依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷對比單用氯吡格雷治療急性腦梗死療效與安全性的Meta分析

黎明麗，宋 薇，劉薇芝，胡漢昆#（.武漢大學醫(yī)院，武漢 43007；.武漢大學中南醫(yī)院，武漢 43007）

依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷對比單用氯吡格雷治療急性腦梗死療效與安全性的Meta分析

黎明麗1＊，宋 薇1，劉薇芝2，胡漢昆2#（1.武漢大學醫(yī)院，武漢 430072；2.武漢大學中南醫(yī)院，武漢 430071）

目的：系統(tǒng)評價依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷對比單用氯吡格雷治療急性腦梗死的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Medline（Ovid）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，收集依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷（試驗組）對比單用氯吡格雷（對照組）治療急性腦梗死的隨機對照試驗（RCT），對納入研究進行質(zhì)量評價和資料提取后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入18項RCT，合計1 611例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率[OR＝4.07，95%CI（3.01，5.49），P＜0.001]、基本痊愈率[OR＝2.09，95%CI（1.68，2.59），P＜0.001]、日常生活能力評分[MD＝13.42，95%CI（11.62，15.23），P＜0.001]均顯著高于對照組，神經(jīng)功能缺損評分顯著低于對照組[MD＝－6.20，95%CI（－8.14，－4.26），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者治療后期復發(fā)率[OR＝0.52，95%CI（0.24，1.13），P＝0.10]和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的療效顯著優(yōu)于單用氯吡格雷，可改善患者的神經(jīng)功能缺損狀態(tài)，提高日常生活能力，在安全性方面兩者相當。

依達拉奉；氯吡格雷；急性腦梗死；Meta分析；療效；安全性

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是臨床上常見的腦血管疾病，急性腦梗死具有較高的致殘率、致死率及復發(fā)率，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。依達拉奉是一種新型自由基清除藥，氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑[2]，兩者是近年腦梗死治療中療效比較好的一類藥物。大量臨床研究已證實了依達拉奉和氯吡格雷單獨使用治療急性腦梗死的效果，亦有很多研究報道了二者聯(lián)合使用的治療效果[3-5]，但目前尚無二者聯(lián)用的系統(tǒng)評價。因此，本研究采用Meta分析的方法對依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷對比單用氯吡格雷治療急性腦梗死的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 根據(jù)病史、臨床癥狀，結(jié)合頭顱CT或MRI掃描確診的急性腦梗死患者。所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中的診斷標準[6]?；颊吣挲g、性別不限。

1.1.3 干預措施 兩組患者均給予降低顱內(nèi)壓、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂血糖、活血化瘀、抗凝等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，試驗組患者給予氯吡格雷75～150 mg，口服，每日1次+依達拉奉注射液30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100～250 ml中，靜脈滴注，每日2次；對照組患者僅給予氯吡格雷75～150 mg，口服，每日1次。兩組療程均為14～60 d。

1.1.4 結(jié)局指標 療效指標：①總有效率；②基本痊愈率；③神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分；④日常生活能力（ADL）評分。安全性指標為所有的不良事件，包括⑤胃部不適；⑥皮疹、紅腫；⑦丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高；⑧治療后期復發(fā)率。

1.2 排除標準

（1）對照組患者單獨給予依達拉奉或其他的治療方法；（2）非RCT；（3）短篇、綜述和摘要；（4）非首次發(fā)病且發(fā)病超過72 h的急性腦梗死患者；（5）腦出血、意識障礙、嚴重器質(zhì)性疾病及凝血功能異?；颊?；（6）入院進組前進行抗凝及溶栓治療患者。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline（Ovid）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年1月。英文檢索詞：“Edaravone Injection”“Clopidogrel”“Acute cerebral infarction”；中文檢索詞：“依達拉奉”“氯吡格雷”“急性腦梗死”。所有檢索均采用主題詞與關(guān)鍵詞聯(lián)合檢索。

1.4 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，獲得以下信息：試驗的基本情況、納入人群/例數(shù)、隨機方法、分配隱藏方法、盲法等。對同一試驗發(fā)表的不同報道，根據(jù)研究內(nèi)容納入所需的相關(guān)文獻，如為重復報道，只納入最新或最全面的研究。

1.5 質(zhì)量評價

由兩位研究者獨立地通過同一表格進行質(zhì)量評價。文獻質(zhì)量評價參考Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0關(guān)于RCT的質(zhì)量評價標準進行。評價指標包括：隨機方法正確與否、分配隱藏實施與否、盲法實施與否、數(shù)據(jù)丟失與否及其他。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。統(tǒng)計學異質(zhì)性采用q檢驗，檢驗水準為α＝0.10。對無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%）的研究采用固定效應(yīng)模型分析；對有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.10，50%＜I2＜70%）的研究采用隨機效應(yīng)模型分析；若I2≥70%，僅采用一般性描述分析。分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)變量采用標準差（MD）及其95%CI表示。必要時進行穩(wěn)定性分析和發(fā)表偏倚分析。若臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則只對其進行描述性分析。

1.7 發(fā)表偏倚分析

以單項研究估算的治療效果與其樣本大小繪制倒漏斗圖，分析收集的臨床研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻107篇，閱讀文題及摘要后剔除綜述、非RCT、非對照試驗、結(jié)局指標不符合納入標準的文獻及其他與研究目的不相關(guān)的文獻，然后再進一步閱讀全文復篩，排除結(jié)局指標表述不完整而無法合并者，最終納入18篇（項）RCT[7-24]，均為中文文獻。

2.2 納入研究基本信息

18項RCT共納入1 611例患者。納入研究樣本量為40～159例，年齡32.6～71.1歲，療程14～60 d。18項研究報道了總有效率、基本痊愈率[7-24]；13項研究報道了NIHSS評分[7-9，12-21]；7項研究報道了ADL評分[8-11，22-24]；7項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[9，13，16，20-22，24]；4項研究報道了治療后期復發(fā)率[9，13，19，22]。所有納入研究均報道基線情況一致，兩組患者具有可比性。

2.3 方法學質(zhì)量評價結(jié)果

納入的研究中只有7項研究報道了隨機方法[7-9，13，16，20-21]，其中2項研究按不同治療方案分組[7，13]，4項研究采用隨機數(shù)字表法分組[8-9，16，21]，1項研究按就診時間順序分組[20]。所有研究均未說明是否采用分配隱藏和盲法，所有研究均描述了無選擇性報道，但結(jié)果不清楚[7-24]。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 18項研究報道了總有效率[7-24]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝4.07，95%CI（3.01，5.49），P＜0.001]。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.4.2 基本痊愈率 18項研究報道了基本痊愈率[7-24]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者基本痊愈率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.09，95%CI（1.68，2.59），P＜0.001]。

圖2 兩組患者基本痊愈率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of basic recovery rate in 2 groups

2.4.3 NIHSS評分 13項研究報道了NIHSS評分[7-9，12-21]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝98%），采用隨機效應(yīng)模型合并分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－6.20，95%CI（－8.14，－4.26），P＜0.001]。

圖3 兩組患者NIHSS評分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of NIHSS score in 2 groups

2.4.4 ADL評分 7項研究報道了ADL評分[8-11，22-24]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝63%），采用隨機效應(yīng)模型合并分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者ADL評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝13.42，95%CI（11.62，15.23），P＜0.001]。

圖4 兩組患者ADL評分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis ofADLscore in 2 groups

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 7項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[9，13，16，20-22，24]，Meta分析結(jié)果見表1。由表1可知，兩組患者胃部不適、皮疹、紅腫、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 主要不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis results of major adverse reactions

2.4.6 治療后期復發(fā)率 4項研究報道了治療后期復發(fā)率[9，13，19，22]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.78，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療后期復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.52，95%CI（0.24，1.13），P＝0.10]。

圖5 兩組患者治療后期復發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the late recurrence rate in 2 groups

2.5 發(fā)表偏倚

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件，以總有效率的OR值為橫坐標、SE（log[OR]）為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可見，圖形左右基本對稱，提示無明顯發(fā)表性偏倚。

3 討論

圖6 總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of the total effective rate

依達拉奉屬毗哇酮類雜環(huán)化合物，具有較強的自由基清除和抗脂質(zhì)過氧化作用[25-26]，可以抑制缺血后血管內(nèi)皮細胞的損害，提高神經(jīng)細胞對缺氧的耐受能力；抑制缺血性腦水腫，縮小半暗帶范圍，減少梗死面積；抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，保護神經(jīng)功能。國內(nèi)外多個隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，依達拉奉能改善急性腦梗死患者的大腦功能且安全性較好[27-28]。氯吡格雷通過不可逆地結(jié)合血小板二磷酸腺苷（ADP）受體，抑制血小板聚集而預防血栓形成、活化擴增與聚集[29]。依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死不僅具有很好的臨床效果，而且用藥過程中發(fā)生的不良反應(yīng)亦比較輕微，大部分癥狀在停藥后可自行消失[3-5]。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率、基本痊愈率和ADL評分均顯著高于對照組，NIHSS評分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這說明，依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效較好，可以改善患者的神經(jīng)功能缺損狀態(tài)，提高日常生活能力。還有2項研究觀察了兩組患者的血液流變學狀態(tài)[11，21]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者血液黏度的改善程度顯著優(yōu)于對照組。安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率和治療后期復發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學意義。這說明，依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于多數(shù)納入研究的療程較短（14 d），對于干預措施的長期療效和安全性尚不足以定論。

本次系統(tǒng)評價納入的文獻質(zhì)量普遍不高，大多存在報道結(jié)果不詳細、隨機方法描述不清楚、病例選擇不規(guī)范、未使用分配隱藏等問題。只有1項研究描述了治療后隨訪12個月失訪人數(shù)，其他均未提及[9]。這在一定程度上影響了本系統(tǒng)評價的Meta分析強度和研究結(jié)論的外推性。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的療效顯著優(yōu)于單用氯吡格雷，可改善患者的神經(jīng)功能缺損狀態(tài)，提高日常生活能力，在安全性方面兩者相當。

[1] 韓霞.依達拉奉治療急性腦梗死療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（8）：66.

[2] 吳艷，張曉蕾.4種給藥方案治療急性腦梗死的成本-效果對比分析[J].中國生化藥物雜志，2010，31（1）：57.

[3] 顧學蘭，丁新生，狄晴，等.依達拉奉注射液治療急性腦梗死的臨床療效評價[J].中國新藥與臨床雜志，2005，24（2）：113.

[4] 嚴梓樂.氯吡格雷輔助治療急性腦梗死的療效分析[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2011，8（8）：36.

[5] 李云霞.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效觀察[J].基層醫(yī)學論壇，2012，16（26）：3 449.

[6] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：1.

[7] 萬慧賢.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死臨床療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（6A）：50.

[8] 劉仕翔.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效觀察[J].當代醫(yī)學，2015，21（26）：137.

[9] 張建華，陳文斌.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死近期臨床療效觀察[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2015，9（1）：38.

[10] 彭鵬忠.依達拉奉、氯吡格雷治療急性腦梗死患者的療效[J].中國醫(yī)藥科學，2013，3（23）：98.

[11] 戴德孟.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的效果觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2015，22（27）：115.

[12] 杜茜琳.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死40例療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9（22）：122.

[13] 游海洋.氯毗格雷與依達拉奉聯(lián)合治療例腦梗死患者的臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（36）：74.

[14] 王占峰.氯吡格雷與依達拉奉聯(lián)合治療腦梗死臨床分析[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（12）：186.

[15] 王喜梅，單艷華，王東，等.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果評價[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10（24）：144.

[16] 王欣.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的療效觀察[J].當代醫(yī)學，2011，17（20）：140.

[17] 艾爾肯.依達拉奉與氯吡格雷聯(lián)合治療40例急性腦梗死療效觀察[J].求醫(yī)問藥，2013，11（2）：713.

[18] 浦巖柏，陳欣宇，于洪.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果觀察[J].中國衛(wèi)生標準管理，2015，6（5）：251.

[19] 趙曉偉.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死80例臨床分析[J].中國藥物與臨床，2014，14（11）：1 578.

[20] 鄭坤華.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的療效觀察[J].海峽藥學，2012，24（10）：165.

[21] 金小坡，舒小桓.依達拉奉聯(lián)合氯毗格雷治療急性腦梗死療效觀察[J].河北醫(yī)科大學學報，2011，32（4）：383.

[22] 馬明娟.依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（7）：31.

[23] 黃志志.依達拉奉和氯吡格雷聯(lián)合治療急性腦梗死43例臨床觀察[J].吉林醫(yī)學，2012，33（10）：2 103.

[24] 黃文，陳永成.依達拉奉和氯吡格雷治療急性腦梗死臨床觀察：附70例分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2011，33（4）：128.

[25] Satoh K，Ikeda Y，Shioda S，et al.Edaravone scavenges ni2tric oxide[J].Redox Rep，2002，7（4）：219.

[26] Zhang N，Komine-Kobayashi M，Tanaka R，et al.Edar2avone reduees early aeeumulation of oxidative produets andsequential Inflammatory responses after transient foeal ise2hemia in mice brain[J].Stroke，2005，36（10）：2 220.

[27] Edaravone Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free radi-cal scavenger，edaravone（MCI-186），on acute brain infarction.Randomized，placebo-controlled，double-blind study at multicenters[J].Cerebrovasc Dis，2003，15（3）：222.

[28] 張明，徐麗君，鄧麗影，等.依達拉奉注射液治療急性腦梗死療效及安全性隨機雙盲多中心研究[J].中國新藥與臨床雜志，2007，26（2）：105.

[29] 邢志偉，史云東.氧毗格雷聯(lián)合低分子肝素治療進展性缺血性腦卒中的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2006，6（1）：44.

（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Edaravone Combined with Clopidogrel versus Clopidogrel Alone in the Treatment ofAcute Cerebral Infarction

LI Mingli1，SONG Wei1，LIU Weizhi2，HU Hankun2（1.Hospital of Wuhan University，Wuhan 430072，China；2. Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of edaravone combined with clopidogrel versus clopidogrel alone in the treatment of acute cerebral infarction，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline（Ovid），CJFD，VIP Database and Wanfang Database，according to inclusion and exclusion criteria，retrieval strategy was developed，and randomized controlled trials（RCT）about edaravone combined with clopidogrel versus clopidogrel alone in the treatment of acute cerebral infarction were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after quality evaluation and data extraction.RESULTS：Totally 18 RCTs were enrolled，involving 1 611 patients.Results of Meta-analysis showed，the total effective rate[OR＝4.07，95%CI（3.01，5.49），P＜0.001]，basic recovery rate[OR＝2.09，95%CI（1.68，2.59），P＜0.001]，and ADL score of daily living ability[MD＝13.42，95%CI（11.62，15.23），P＜0.001]were higher than control group，while neurological deficit NIHSS score was lower than control group[MD＝－6.20，95%CI（－8.14，－4.26），P＜0.001] with statistic significances；there were no significant differences in late recurrence rate[OR＝0.52，95%CI（0.24，1.13），P＝0.10] and the incidence of adverse reactions in 2 groups.CONCLUSIONS：Edaravone combined with clopidogrel shows better efficacy than clopidogrel alone in the treatment of acute cerebral infarction，can correct neuroloyic impairment and improve the activity of daily living.The safety of them are similar to each other.

Edaravone；Clopidogrel；Acute cerebral infarction；Meta-analysis；Efficacy；Safety

R743.3

A

1001-0408（2016）33-4675-04

2016-03-18

2016-09-29）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：糖尿病及內(nèi)分泌疾病。電話：027-68772154。E-mail：1902307606@qq.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：新藥研發(fā)與臨床藥學轉(zhuǎn)化醫(yī)學。電話：027-67812902。E-mail：139660335@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.23