比較芬太尼與布托啡諾對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

姜衛(wèi)榮，蔣士新，宋春梅（.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，濟(jì)南 5003；.濟(jì)南市槐蔭人民醫(yī)院，濟(jì)南5003）

比較芬太尼與布托啡諾對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

姜衛(wèi)榮1＊，蔣士新2，宋春梅1（1.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，濟(jì)南 250031；2.濟(jì)南市槐蔭人民醫(yī)院，濟(jì)南250031）

目的：比較芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：64例口服嗎啡鎮(zhèn)痛后存在對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者隨機(jī)分為芬太尼組（32例）和布托啡諾組（32例）。所有患者按口服嗎啡劑量為參考換算芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑的使用劑量：口服嗎啡100 mg/d＝芬太尼透皮貼劑1 mg/d＝布托啡諾鼻噴劑1 mg/d。芬太尼組患者給予芬太尼透皮貼劑1貼，每72 h更換1次。布托啡諾組患者給予酒石酸布托啡諾鼻噴劑1噴，每24 h1噴。鎮(zhèn)痛效果控制不佳者加用芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛，至患者疼痛控制且不良反應(yīng)緩解，若出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)則在自控鎮(zhèn)痛時(shí)減少劑量。兩組均連續(xù)用藥10 d。觀(guān)察兩組患者的鎮(zhèn)痛效果、治療前后疼痛評(píng)分、5-羥色胺（5-HT）水平、去甲腎上腺素（NE）水平、生存質(zhì)量（一般狀態(tài)、日?；顒?dòng)、情緒、行走、社交、睡眠、娛樂(lè)）評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：芬太尼組患者鎮(zhèn)痛總有效率顯著高于布托啡諾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者疼痛評(píng)分、5-NT水平、NE水平、生存質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者疼痛評(píng)分、5-NT水平、NE水平、生存質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者疼痛評(píng)分、5-NT水平、NE水平、一般狀態(tài)評(píng)分、日常活動(dòng)評(píng)分、情緒評(píng)分、娛樂(lè)評(píng)分、頭暈嗜睡發(fā)生率均低于布托啡諾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：芬太尼透皮貼劑用于對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者在鎮(zhèn)痛療效、降低疼痛介質(zhì)水平、改善生存質(zhì)量及減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面均顯著優(yōu)于布托啡諾鼻噴劑。

芬太尼透皮貼劑；布托啡諾鼻噴劑；嗎啡；癌痛；鎮(zhèn)痛

癌痛是影響患者生存質(zhì)量的主要因素，因此緩解和消除 癌痛就顯得十分重要[1]。目前，臨床緩解和消除癌痛的主要手段為使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥。嗎啡因療效好、方便、安全、價(jià)廉、易取得而被作為治療中晚期癌痛的首選藥物，但臨床實(shí)際應(yīng)用中仍有部分患者服用嗎啡后存在不耐受的情況，對(duì)于此類(lèi)患者可通過(guò)改用其他阿片類(lèi)藥物來(lái)提高鎮(zhèn)痛效果[2]。芬太尼透皮貼劑為唯一的經(jīng)皮給藥的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，尤其是對(duì)于合并胃腸道疾病、吞咽困難的患者具有一定優(yōu)勢(shì)[3]。布托啡諾是嗎啡喃的衍生物，為混合阿片受體激動(dòng)藥，主要激動(dòng)κ受體，對(duì)μ受體具有激動(dòng)和拮抗的雙重作用。布托啡諾鼻噴劑通過(guò)鼻腔黏膜無(wú)創(chuàng)傷給藥，無(wú)胃腸道降解作用，可用于緩解術(shù)后急性疼痛和癌癥患者的慢性疼痛[4]。鑒此，在本研究中筆者比較了芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年6月－2015年6月山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院收治的64例口服嗎啡鎮(zhèn)痛后存在對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者，其中男性35例、女性29例，年齡40～75歲；肺癌10例，食管癌11例，乳腺癌12例，胃癌8例，結(jié)腸癌7例，肝癌4例，胰腺癌9例，前列腺癌2例，咽癌1例。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為芬太尼組（32例）和布托啡諾組（32例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者家屬均簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

組別芬太尼組布托啡諾組n 32 32男性/女性，例17/15 18/14年齡，歲62.78±6.95 63.25±6.73體質(zhì)量，kg 61.85±8.34 60.05±8.15軀體痛/內(nèi)臟痛/神經(jīng)痛，例17/13/2 16/15/1

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）觀(guān)察期間未接受放化療；（2）符合嗎啡不耐受標(biāo)準(zhǔn)[5][①持續(xù)性疼痛，連續(xù)口服嗎啡＞7 d；②短時(shí)間內(nèi)嗎啡劑量迅速增加（24 h增加25%～50%，連續(xù)增加3 d）或不良反應(yīng)增加；③不良反應(yīng)不可耐受，減量后再次出現(xiàn)中重度疼痛；④疼痛緩解不足，調(diào)整劑量或聯(lián)用輔助鎮(zhèn)痛藥物后效果仍不理想；⑤增加嗎啡劑量后曾發(fā)生過(guò)不可耐受的不良反應(yīng)；⑥對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理后，不良反應(yīng)持續(xù)存在或增加]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）以急性爆發(fā)痛為主；（2）意識(shí)障礙、認(rèn)知功能障礙或合并其他精神系統(tǒng)疾病；（3）高熱；（4）吞咽困難；（5）未經(jīng)過(guò)規(guī)范化三階梯鎮(zhèn)痛治療；（6）觀(guān)察期間需接受抗腫瘤治療；（7）過(guò)敏體質(zhì)或存在布托啡諾或芬太尼使用禁忌；（8）主要器官功能衰竭，如失代償?shù)男摹⒎?、肝、腎功能衰竭；（9）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

所有患者按口服嗎啡劑量為參考換算芬太尼透皮貼劑與布托啡諾鼻噴劑的使用劑量：口服嗎啡100 mg/d＝芬太尼透皮貼劑1 mg/d＝布托啡諾鼻噴劑1 mg/d。芬太尼組患者給予芬太尼透皮貼劑（常州四制藥有限公司，規(guī)格：5 mg/貼，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20057054）1貼，每72 h更換1次。布托啡諾組患者給予酒石酸布托啡諾鼻噴劑（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：1 mg/噴，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20046359）1噴，每24 h1噴。鎮(zhèn)痛效果控制不佳者加用芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛，至患者疼痛控制且不良反應(yīng)緩解，若出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)則在自控鎮(zhèn)痛時(shí)減少劑量。兩組均連續(xù)用藥10 d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察兩組患者治療前后疼痛評(píng)分、5-羥色胺（5-HT）水平、去甲腎上腺素（NE）水平、生存質(zhì)量評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。疼痛評(píng)分：0分為無(wú)疼痛；1～3分為輕度；4～6分為中度；7～10分為重度。生存質(zhì)量評(píng)分包括一般狀態(tài)、日?；顒?dòng)、情緒、行走、社交、睡眠、娛樂(lè)等7個(gè)方面，0分為無(wú)干擾，10分為嚴(yán)重干擾。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

完全緩解：疼痛消失；明顯緩解：疼痛減輕75%；中度緩解：疼痛減輕50%；輕度緩解：疼痛減輕25%；未緩解：疼痛無(wú)減輕。總有效率＝（完全緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+中度緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分比較

治療前，兩組患者疼痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者疼痛評(píng)分均顯著低于同組治療前，且芬太尼組低于布托啡諾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分比較（，分）Tab 2 Comparison of pain scores between 2 groups before and after treatmen（t，score）

表2 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分比較（，分）Tab 2 Comparison of pain scores between 2 groups before and after treatmen（t，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與布托啡諾組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs butorphanol group：#P＜0.05

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2.2 兩組患者治療前后5-NT水平、NE水平比較

治療前，兩組患者5-NT、NE水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者5-NT、NE水平均顯著低于同組治療前，且芬太尼組低于布托啡諾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后5-NT、NE水平比較（）Tab 3 Comparison of 5-HT，NE level between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后5-NT、NE水平比較（）Tab 3 Comparison of 5-HT，NE level between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與布托啡諾組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.butorphanol group，#P＜0.05

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2.3 兩組患者鎮(zhèn)痛療效比較

芬太尼組患者鎮(zhèn)痛總有效率顯著高于布托啡諾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者一般狀態(tài)評(píng)分、日?；顒?dòng)評(píng)分、情緒評(píng)分、娛樂(lè)評(píng)分均低于布托啡諾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表4 兩組患者鎮(zhèn)痛療效比較[例（%）]Tab 4 Comparison of analgesic efficacy between 2 groups [case（%）]

表5 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較（，分）Tab 5 comparison of life quality between 2 groups before and after treatmen（t，score）

表5 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較（，分）Tab 5 comparison of life quality between 2 groups before and after treatmen（t，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與布托啡諾組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.butorphanol group，#P＜0.05

項(xiàng)目一般狀態(tài)日常活動(dòng)情緒行走社交睡眠娛樂(lè)芬太尼組（n＝32） 布托啡諾組（n＝32）治療后6.50±1.50＊3.50±0.30＊3.40±0.80＊2.90±0.90＊1.40±0.50＊1.30±0.90＊3.20±0.80＊治療前9.20±0.70 4.90±0.50 4.20±0.70 4.60±0.40 2.40±0.10 4.60±0.50 5.60±0.50治療后4.50±1.10＊#2.80±0.40＊#1.80±0.30＊#2.70±0.40＊1.30±0.30＊1.10±0.50＊2.10±0.50＊#治療前9.10±0.60 4.80±0.40 4.30±0.90 4.50±0.60 2.40±0.20 4.80±0.40 5.50±0.70

2.5 兩組患者治療前后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療前，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者頭暈嗜睡發(fā)生率低于布托啡諾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between 2 groups before and after treatment[case（%）]

3 討論

癌痛是晚期癌癥患者最主要的癥狀，70%以上的晚期癌癥患者伴有疼痛，加上止痛藥物所致的并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者的身心狀況[7]。因此，有效地控制癌痛并減輕止痛藥物所致的并發(fā)癥是提高晚期癌癥患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

有效緩解晚期癌癥患者的疼痛，往往需要使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，嗎啡可與μ受體結(jié)合，起到中樞性鎮(zhèn)痛作用，療效可靠，是目前世界衛(wèi)生組織推薦的治療中重度癌痛的首選藥物[8]，但有部分患者存在對(duì)嗎啡不耐受的情況。

芬太尼為阿片μ受體激動(dòng)藥，具有止痛和鎮(zhèn)靜的作用[9]。芬太尼透皮貼劑使用方便，無(wú)創(chuàng)性，可通過(guò)皮膚緩慢吸收，無(wú)首關(guān)效應(yīng)，依從性高，適合于不能口服及不能耐受口服藥物（如嗎啡）不良反應(yīng)或?qū)ζ溥^(guò)敏的患者[10]。

布托啡諾鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的3.5～7倍，其經(jīng)鼻給藥具有起效快、無(wú)胃腸道降解的優(yōu)點(diǎn)，可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)，維持時(shí)間長(zhǎng)，療效肯定，對(duì)術(shù)后的急性疼痛和癌癥患者的慢性疼痛同樣具有顯著的鎮(zhèn)痛效果[11]。

本研究結(jié)果顯示，芬太尼組患者鎮(zhèn)痛總有效率顯著高于布托啡諾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組患者疼痛評(píng)分、5-NT水平、NE水平、生存質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于同組治療前，且芬太尼組患者疼痛評(píng)分、5-NT水平、NE水平、一般狀態(tài)評(píng)分、日常活動(dòng)評(píng)分、情緒評(píng)分、娛樂(lè)評(píng)分、頭暈嗜睡發(fā)生率均低于布托啡諾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，芬太尼透皮貼劑用于對(duì)嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者在鎮(zhèn)痛療效、降低疼痛介質(zhì)水平、改善生存質(zhì)量及減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面均顯著優(yōu)于布托啡諾鼻噴劑。由于本研究納入的樣本量較小，觀(guān)察時(shí)間較短，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳 宏）

Comparison of Fentanyl Transdermal Patch and Butorphanol Nasal Spray for Morphine Intolerant Patients withAdvanced Cancer and Effects on Related Indicators

JIANG Weirong1，JIANG Shixin2，SONG Chunmei1（1.Dept.of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences，Ji'nan 250031，China；2.Huaiyin People's Hospital of Ji'nan，Ji'nan 250031，China）

OBJECTIVE：To observe the analgesic efficacy of Fentanyl transdermal patch versus Butorphanol nasal spray for morphine intolerant patients with advanced cancer and its effect on related indicators.METHODS：64 morphine intolerant patients with advanced cancer were randomly divided into fentanyl group（32 cases）and butorphanol group（32 cases）.Based on the dose of oral morphine，all patients changed the dose of Fentanyl transdermal patch and Butorphanol nasal spray.Morphine dose 100 mg/d＝Fentanyl transdermal patch 1 mg/d＝Butorphanol nasal spray 1 mg/d.Fentanyl group was given 1 Fentanyl transdermal patch，replaced once every 72 h；butorphanol group was given 1 Butorphanol tartrate nasal spray，sprayed every 24 h.If the analgesic effect was poor，then self-controlled with fentanyl intravenously for analgesia，until it was controlled and adverse reaction relieved，and dose was decreased in self-controlled analgesia if there were intolerable adverse reactions.Both groups were given continuous medication for 10 d.Analgesic effects，pain scores，5-hydroxytryptamine（5-HT），norepinephrine（NE），and scores of life quality（general status，daily activities，emotions，walk，social eontact，sleep）before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in fentanyl group was significantly higher than butorphanol group，with statistic significance（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in pain scores，5-HT，NE level，scores of life quality and the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，pain scores，5-HT，NE level，scores of life quality and the incidence of adverse reactions in 2 groups were significantly lower than before，pain scores，5-NT，NE level，general status scores，daily activities scores，emotions scores and entertainment scores and the incidence of dizziness and sleepiness in fentanyl group were significantly lower than butorphanol group，with statistic significances（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Fentanyl transdermal patch is superior to Butorphanol nasal spray in the treatment of morphine intolerant patients with advanced cancer in terms of analgesic efficacy，reducing pain level，improving life quality and reducing the incidence of adverse reactions.

Fentanyl transdermal patch；Butorphanol nasal spray；Morphine；Cancer pain；Analgesic

R614

A

1001-0408（2016）33-4662-03

2015-12-09

2016-09-18）

＊主治醫(yī)師。研究方向：麻醉學(xué)。電話(huà)：0531-58688877

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.19