8種治療胃癌常用抗腫瘤藥物致不良反應病例報告分析Δ

郭佳棟，張雪梅，劉 影，楊麗娜，閆江宇，石浩皓，馮變玲#（.西安交通大學藥學院，西安 7006；.西安交通大學醫(yī)學院，西安 7006）

8種治療胃癌常用抗腫瘤藥物致不良反應病例報告分析Δ

郭佳棟1＊，張雪梅1，劉 影1，楊麗娜2，閆江宇2，石浩皓2，馮變玲1#（1.西安交通大學藥學院，西安 710061；2.西安交通大學醫(yī)學院，西安 710061）

目的：探討氟尿嘧啶、卡培他濱、表柔比星、順鉑、伊立替康、紫杉醇、奧沙利鉑和多西他賽致不良反應（ADR）的規(guī)律及特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性研究方法，檢索國內外發(fā)表的關于氟尿嘧啶、卡培他濱、表柔比星、順鉑、伊立替康、紫杉醇、奧沙利鉑和多西他賽治療胃癌致ADR病例報告，并就收集的ADR信息進行統(tǒng)計和分析。結果：最終納入306篇文獻，合計511例患者、663例次ADR。男女性別比例為1.30∶1，41～60歲有227例（占比48.19%）。ADR的臨床表現(xiàn)主要以胃腸系統(tǒng)損害（273例次，占比41.18%）、心血管系統(tǒng)損害（156例次，占比23.53%）、呼吸系統(tǒng)損害（76例次，占比11.46%）較為多見，臨床癥狀列前5位的分別是惡心（82例次）、嘔吐（78例次）、骨髓抑制（69例次）、腹瀉（52例次）和消化系統(tǒng)反應（41例次）。49.90%的患者在用藥30 min內出現(xiàn)ADR，多數(shù)患者經(jīng)對癥治療后均可好轉或痊愈。結論：臨床治療胃癌時應針對易發(fā)生ADR的性別、年齡和累及器官系統(tǒng)等角度進行充分評估后給予患者用藥，以減少ADR的發(fā)生。

胃癌；抗腫瘤藥物；不良反應；病例報告

胃癌是一種發(fā)生在胃上皮組織的惡性腫瘤，是目前最常見的惡性腫瘤之一。在我國，男性和女性的胃癌發(fā)病率分別高居各種惡性腫瘤發(fā)病率的第二位和第三位。我國的胃癌具有發(fā)病率和病死率高、早期胃癌比例低（僅10%左右）、進展期患者為主要診治對象等特點[1]。根據(jù)2013年《胃癌臨床實踐指南》，氟尿嘧啶、卡培他濱、表柔比星、順鉑、伊立替康、紫杉醇、奧沙利鉑和多西他賽為治療胃癌的常用藥物[2]。然而，長期暴露于化療藥物時，患者常因化療藥物蓄積反應而出現(xiàn)嚴重不良反應（ADR），如神經(jīng)毒性、腎毒性、耳毒性、心肌毒性、血液學毒性等，嚴重影響患者的生存質量[3]。為此，在本研究中筆者對上述8種抗腫瘤藥物致ADR的性別與年齡分布、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時間、轉歸等信息進行統(tǒng)計分析，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、EMBase、PubMed、Ovid、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫，收集氟尿嘧啶、卡培他濱、表柔比星、順鉑、伊立替康、紫杉醇、奧沙利鉑和多西他賽治療胃癌的病例報告，檢索時限為1980年1月－2015年9月。檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的要求。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以擴大檢索范圍。中英文檢索均按照邏輯“與”“或”結合關鍵詞進行檢索，限制語種為英文和中文。中文檢索關鍵詞包括“胃癌”“案例報告”“毒副作用”“藥品不良事件”“藥品不良反應”“氟尿嘧啶”“卡培他濱”“表柔比星”“順鉑”“伊立替康”“紫杉醇”“奧沙利鉑”“多西他賽”等；英文檢索關鍵詞包括“Gastric carcinoma”“Gastric Cancer”“Stomach cancer”“Toxicity”“Side effect”“Case report”“Adverse drug reaction（ADR）”“Adverse drug event（ADE）”等。以卡培他濱在Cochrane圖書館的檢索為例，具體檢索策略如下：“（Gastric Carcinoma or Gastric Cancer or Stomach Cancer）and（Capecitabine or Xeloda）and（Case Report or Clinical Trials）”。

1.2 納入與排除標準

納入確診為胃癌的患者；年齡≥18歲，性別不限。排除標準：嚴重心功能不全者、嚴重肝腎功能損傷者。病例報告需詳盡記錄單個或多個病例使用氟尿嘧啶、卡培他濱、表柔比星、順鉑、伊立替康、紫杉醇、奧沙利鉑和多西他賽發(fā)生ADR患者的基本情況和ADR具體表現(xiàn)等相關內容。排除重要數(shù)據(jù)記錄不完整和重復報道的研究。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據(jù)納入與排除標準篩選文獻，首先閱讀所獲文獻的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定最終是否納入。對符合納入標準的文獻進行資料提取，填寫資料提取表。所有步驟由兩位評價員獨立進行，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方判斷。

1.4 統(tǒng)計學方法

將文獻整理和評價內容的相關信息輸入Excel工作表，采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)整理、核對、合并，確認無誤后進行分析，描述ADR的發(fā)生類型及其構成。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻1 653篇，按照納入與排除標準剔除不符合要求的文獻，最終納入306篇文獻，合計511例患者。其中，中文文獻30篇，英文文獻276篇。文獻納入及病例分布見表1。

表1 文獻納入及病例分布Tab 1 Distribution of included literatures and cases

2.2 患者性別與年齡分布

511例病例中，男性266例，女性205例，比例為1.30∶1，性別缺失數(shù)據(jù)2例，年齡缺失數(shù)據(jù)38例?；颊咝詣e與年齡分布見表2。由表2可知，41～60歲的患者發(fā)生ADR的比例較高（48.19%），＞60歲的患者次之（39.92%）。根據(jù)假設檢驗得出，不同年齡段的男性患者ADR發(fā)生率均顯著高于女性，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝35.5，P＜0.05）。

表2 患者性別與年齡分布（例）Tab 2 Distribution of patients'gender and age（case）

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

511例病例中，8種抗腫瘤藥物致ADR的臨床表現(xiàn)主要以胃腸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害較為多見，臨床癥狀列前5位的分別是惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制和消化系統(tǒng)反應，詳見表3。

2.3.1 ADR在不同性別間的分布 ADR臨床表現(xiàn)（前5位）在不同性別間的分布見表4。由表4可知，男性患者在治療胃癌期間ADR發(fā)生率顯著高于女性，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝20.518，P＜0.05），其腹瀉、骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應發(fā)生率更高。

2.3.2 ADR在不同年齡段間的分布 ADR臨床表現(xiàn)（前5位）在不同年齡段間的分布見表5。由表5可知，排名前5位的ADR在各年齡段的分布差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝14.46，P＝0.07）。但是，根據(jù)年齡分布顯示（表1），40歲以上的患者發(fā)生ADR的可能性較大。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

表4 ADR在不同性別間的分布（例）Tab 4 Distribution of the adverse drug reactions in different genders（case）

表5 ADR在不同年齡段間的分布（例）Tab 5 Distribution of the adverse drug reactions in different ages（case）

2.3.3 8種抗腫瘤藥物主要ADR分布 對8種抗腫瘤藥物的ADR進行統(tǒng)計分析，分別列出排名前5位的ADR臨床表現(xiàn)，結果見表6。由表6可知，不同藥品的ADR臨床表現(xiàn)略有差別，但大部分的ADR主要分布在胃腸道損害、心血管系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害方面，其中骨髓抑制、惡心、嘔吐發(fā)生率較大。

2.4 ADR發(fā)生時間

8種抗腫瘤藥物致ADR發(fā)生時間最快為用藥后1 min；用藥30 min內出現(xiàn)ADR的有255例，占49.90%；用藥30 min后出現(xiàn)ADR的有27例，其余ADR發(fā)生的具體時間不詳。

2.5 ADR治療與轉歸

患者發(fā)生ADR后，多采用立即停藥，給予地塞米松、腎上腺素、葡萄糖酸鈣、多巴胺，較嚴重者給予吸氧擴容等對癥治療，多數(shù)患者均可好轉或痊愈。452例患者經(jīng)停藥、減藥后ADR減輕或者消失。對7例死亡（奧沙利鉑3例、多西他賽2例和氟尿嘧啶2例）病例報告進行分析，發(fā)現(xiàn)死亡患者患有其他并發(fā)癥，治愈的難度較大，死亡原因與ADR關聯(lián)性不大。

表68 種抗腫瘤藥物主要ADR分布Tab 6 Distribution of the adverse drug reactions of the 8 kinds of antitumor drugs

3 討論

3.1 患者性別與年齡

抗腫瘤藥物的給藥方案經(jīng)常涉及多藥聯(lián)合，毒副作用較大，常出現(xiàn)對多個系統(tǒng)/器官功能損害的現(xiàn)象，需要同時服用其他藥物進行調節(jié)。本研究結果顯示，8種抗腫瘤藥物致ADR有顯著的性別差異，女性對抗腫瘤藥物的耐受性優(yōu)于男性。臨床診治女性患者時，應根據(jù)患者病情綜合考慮藥物敏感性、耐受性等因素制定化療方案。對于男性患者更易發(fā)生ADR的特點，建議給藥前對可能出現(xiàn)的ADR和嚴重程度進行評估，盡量避免多個系統(tǒng)/器官功能損害現(xiàn)象的發(fā)生。

在年齡構成上，發(fā)生ADR的患者主要為中老年人，40歲以上的患者高達88.11%。老年患者因各系統(tǒng)生理功能衰退，尤其是肝臟和腎臟功能下降，加上惡性腫瘤及化療藥物對機體的消耗，直接影響到抗腫瘤藥物在體內的代謝，更易導致ADR的產(chǎn)生。單藥化療對于老年患者不失為一種良好的替代方案。老年患者通常伴有合并癥和器官損害等生理機能的減退，選擇合適的化療方案比較困難。因此，臨床對老年晚期胃癌患者化療時要充分考慮到療效、毒副作用及耐受性之間的平衡。

3.2 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

藥物相互作用是引起腫瘤患者發(fā)生ADR的主要原因。腫瘤患者的免疫功能、胃腸功能、肝腎功能因化療等受到抑制，容易發(fā)生各種ADR。因此，給藥時須按最大療效及最小ADR的原則來調整給藥劑量，以充分發(fā)揮抗腫瘤藥物最佳效用和保證患者的用藥安全。

本研究結果顯示，8種抗腫瘤藥物致ADR臨床主要表現(xiàn)為胃腸道損害，其他系統(tǒng)表現(xiàn)多為伴隨癥狀。胃腸道損害、心血管系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害的構成比依次排在前3位；排名前5位的ADR臨床表現(xiàn)分別為惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制和消化系統(tǒng)反應?？傮w來講，抗腫瘤藥物致ADR的臨床表現(xiàn)具有多樣性，嚴重程度不一，包括呼吸系統(tǒng)癥狀，如突發(fā)劇烈咳嗽、胸悶、呼吸困難、呼吸道痙攣等；皮膚癥狀，如皮膚潮紅、面色發(fā)紺、皮疹、瘙癢等；全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、過敏性休克等；心血管癥狀，如血壓降低、血壓升高、高血壓危象、心跳加快、心跳驟停等；胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛等。

另一方面，這8種抗腫瘤藥物致ADR也有各自的特點。其中，奧沙利鉑致ADR的皮膚癥狀和呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生率較高[4]。表柔比星容易外滲于皮下組織，輕則引起局部紅腫熱痛，重則可引起蜂窩組織炎和組織壞死或腐爛，甚至可造成器官性功能障礙[5]。多西他賽可發(fā)生較嚴重的過敏反應，特征為低血壓與支氣管痙攣[6]。氟尿嘧啶的常見ADR為骨髓抑制和胃腸道反應，偶可見口腔黏膜炎、小腦共濟失調、色素沉著、甲床變黑等，長期應用可致神經(jīng)系統(tǒng)毒性[7]?？ㄅ嗨麨I最常見的ADR為消化道癥狀，主要為納差，其次為惡心、嘔吐，最嚴重的ADR為手足綜合征，臨床表現(xiàn)為疼痛、手掌和足底皮膚皸裂、斑樣脫皮[8]。順鉑的ADR主要有骨髓抑制、腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道毒性反應等[9]。伊立替康主要的ADR是胃腸道反應和骨髓抑制，其中包括不可預測的嚴重腹瀉[10]。紫杉醇常見的ADR有胃腸道反應、神經(jīng)毒性、骨髓抑制、過敏反應等[11]。

在對治療胃癌常用藥物的隨機對照試驗涉及的ADR進行Meta分析的基礎上[12-13]，為進一步探討不同報告類型下ADR的特點，本研究選擇病例報告作為研究對象，最大的優(yōu)點是資料容易收集，在較短的時間內可以獲得研究成果。但是作為試驗設計類型，病例報告有如下缺陷：（1）資料缺乏標準化，記錄不完整。由于采用日常積累的臨床資料，缺乏統(tǒng)一的標準化格式，研究結果難以重復。此外，病例記錄及其他相關臨床資料還常常出現(xiàn)殘缺不全或記錄失實等現(xiàn)象。當病例分析出現(xiàn)病例數(shù)較多、持續(xù)時間較長時，可產(chǎn)生許多不可控制的偏倚或混雜因素，嚴重影響資料的真實性和可靠性，進而影響研究結論的正確性和證據(jù)力度。（2）研究對象代表性差，重癥患者較為集中。病例分析是以醫(yī)療衛(wèi)生機構為基礎的臨床研究，而醫(yī)療衛(wèi)生機構是重癥患者較為集中的地方，因此病例分析極易將疾病譜描寫得過分嚴重或典型化。（3）未設對照組。沒有對照組，只能揭示一些疾病現(xiàn)象。由于病例分析存在方法學上的局限，在近年的醫(yī)學期刊上，此類臨床研究文章已逐漸減少，而被設計嚴謹、論證性較強的其他試驗設計方案取代。在文獻查閱過程中，存在文獻全文難以獲得，文獻完整度較差的特點。但病例分析作為臨床診療工作經(jīng)驗的總結及提高醫(yī)療服務質量的證據(jù)材料，對其進行統(tǒng)計分析仍具有重大意義。

綜上所述，氟尿嘧啶、卡培他濱、表柔比星、順鉑、伊立替康、紫杉醇、奧沙利鉑和多西他賽治療胃癌致ADR主要累及胃腸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)主要為惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制和消化系統(tǒng)反應，41～60歲的男性患者為ADR的高發(fā)人群。臨床治療時應針對易發(fā)生ADR的性別、年齡和累及器官/系統(tǒng)等角度進行充分評估后給予患者用藥，以減少ADR的發(fā)生。

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Adverse Drug ReactionAnalysis for Eight Kinds ofAntitumor Drugs in the Treatment of Gastric Cancer

GUO Jiadong1，ZHANG Xuemei1，LIU Ying1，YANG Li'na2，YAN Jiangyu2，SHI Haohao2，F(xiàn)ENG Bianling1（1. School of Pharmacy，Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China；2.School of Medicine，Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China）

OBJECTIVE：To explore the reules and characleristics of ADR reduced by fluorouracil，capecitabine，epirubicin，cisplatin，irinotecan，paclitaxel，oxaliplatin and docetaxel for patients with gastric cancer.METHODS：The Chinese and English literatures about the reports of fluorouracil，capecitabine，epirubicin，cisplatin，irinotecan，paclitaxel，oxaliplatin and docetaxel in the treatment of gastric cancer were extracted，and statistical analysis was carried out for the included studies.RESULTS：Totally 306 were chosen，including 511 patients involving 663 cases.The ration of male to female was 1.30∶1，227 cases aged 41-60 years old（accounting for 48.19%），ADR mainly included gastrointestinal damage（273 cases，accounting for 41.18%），cardiovascular system damage（156 cases，accounting for 23.5%），respiratory system（76 cases，accounting for 11.46%），mainly fifth were nausea（82 cases），vomiting（78 cases），bone marrow suppression（69 cases），diarrhea（52 cases）and digestive system reaotions（41 cases）.49.90%patients showed drug adverse reactions within 30 minutes，most patients were improved to heal.CONCLUSIONS：Prompt medical workers pay attention to patients age，sex，and the accumulative system in treatment with stomach cancer，reduce the occurrence of adverse drug reactions.

Gastric cancer；Antitumor drug；Adverse reaction；Case report

R573；R735.2

A

1001-0408（2016）33-4627-04

2015-12-28

2016-09-26）

（編輯：申琳琳）

國家社會科學基金資助項目（No.13BGL132）；陜西省社會發(fā)展科技攻關項目（No.2016SF-159）

＊碩士研究生。研究方向：藥事管理。E-mail：gjdxjtu@163.com

#通信作者：副教授。研究方向：藥事管理。E-mail：fengbl@mail. xjtu.edu.cn

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.07