艾曲波帕治療實(shí)體瘤化療后繼發(fā)再生障礙性貧血的臨床研究

聞夢(mèng)靜，余夢(mèng)瑩，吳正東，朱劍鋒

（泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

化療是治療中晚期惡性腫瘤的主要手段。由于大多數(shù)化療藥物的殺傷作用無(wú)選擇性，因此會(huì)造成骨髓造血干細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境受損，從而導(dǎo)致骨髓抑制，其主要表現(xiàn)為外周血中白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少[1]。其發(fā)生率與腫瘤類型、治療方案和化療周期等有關(guān)[2]。再生障礙性貧血（再障）是一種骨髓造血衰竭綜合征。其年發(fā)病率在我國(guó)為0.74∕10萬(wàn)人，可發(fā)生于各年齡組，老年人發(fā)病率較高，男、女發(fā)病率無(wú)明顯差異[3]。再障分為先天性及獲得性。獲得性再障可以是原發(fā)性，也可繼發(fā)于其他疾病或藥物。原發(fā)獲得性再障較少，病因不明；繼發(fā)獲得性再障病因諸多，可能與胸腺瘤、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、自身免疫性疾病、病毒感染、妊娠、藥物等相關(guān)[4]。

對(duì)于腫瘤化療后繼發(fā)獲得性再障國(guó)內(nèi)鮮有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，目前對(duì)該類疾病的治療方案還未形成專家共識(shí)。一般認(rèn)為，腫瘤化療繼發(fā)獲得性再障屬于腫瘤化療后骨髓抑制發(fā)展而來(lái)的自身免疫系統(tǒng)疾病，單純通過ATG∕ALG及環(huán)孢素A等免疫抑制治療有致癌或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此免疫抑制劑在實(shí)體瘤化療后繼發(fā)的再生障礙性貧血的治療中受到限制，在臨床實(shí)踐中，治療仍以造血生長(zhǎng)因子促進(jìn)造血及輸注血小板、紅細(xì)胞等支持治療為主。艾曲波帕（Elthrombopa）是一種口服非肽類血小板生成素受體（c-Mpl）激動(dòng)劑，已經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人特發(fā)性血小板減少性紫癜、丙型病毒性肝炎相關(guān)血小板減少和難治性再障的治療[7]。在再障中的應(yīng)用，適應(yīng)征為患有重型再障而經(jīng)免疫抑制治療未完全痊愈的患者。但其在實(shí)體瘤化療導(dǎo)致的血小板減少癥中的應(yīng)用較少。

1 病例資料

例1，患者，女，68歲，2014年10月因無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血，查B超示左側(cè)卵巢腫瘤，在我院行腹腔鏡下子宮、雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜切除術(shù)。術(shù)后病理：左側(cè)卵巢漿液性交界性腫瘤癌變-低級(jí)別漿液性癌。于2014-11-22開始予紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑化療四周期，末次化療時(shí)間2015-01-30?；熎陂g出現(xiàn)骨髓抑制，予粒細(xì)胞集落刺激因子及血小板生成素治療，血細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)。2015年5月患者出現(xiàn)下肢出血點(diǎn)在我科查骨髓涂片提示標(biāo)本血稀，后至武漢協(xié)和醫(yī)院行骨髓活檢示增生減低，未見病態(tài)造血，MDSFISH陰性，考慮化療后骨髓抑制，予輸注血小板及特比澳等治療后癥狀緩解出院，但血小板計(jì)數(shù)一直未見明顯上升。后患者多次因皮膚出血點(diǎn)或牙齦出血住我院輸注血小板，期間予以IL-11、特比澳升血小板治療效果不佳。更換部位復(fù)查骨髓涂片提示骨髓增生重度減低，全片未見巨核細(xì)胞，血小板散在少見，紅系、粒系細(xì)胞均明顯減少；骨髓活檢提示造血組織減少，脂肪組織增多?？紤]患者為化療藥物引起的繼發(fā)性再障，而非單純的骨髓抑制。于2016-01-20開始服十一酸睪酮，2016-02-05開始服艾曲波帕（25mg qd）。服用艾曲波帕約2周后，患者血小板計(jì)數(shù)有所上升，維持在15×109∕L，牙齦、皮膚出血狀況好轉(zhuǎn)，輸注血小板減少。口服艾曲波帕4周后，建議患者予以加量，患者因經(jīng)濟(jì)原因，繼續(xù)小劑量維持治療。再約4周后，患者血小板計(jì)數(shù)一度恢復(fù)到30×109∕L，繼續(xù)以25mg qd的劑量口服艾曲波帕。2016年6月初患者因經(jīng)濟(jì)原因停用艾曲波帕，繼續(xù)口服十一酸睪酮，定期門診隨診。7月、8月患者復(fù)查血小板計(jì)數(shù)仍未見明顯下降。2016年9月中旬患者再次出現(xiàn)皮膚黏膜出血，血小板計(jì)數(shù)下降至5×109∕L以下，繼續(xù)依賴入院止血治療及輸血小板支持。后患者自服中藥治療（具體不詳），未見療效。2018年11月患者因顱內(nèi)出血死亡。

例2，患者，男，70歲，2018年7月因反復(fù)低熱、胸悶查胸部CT提示左上肺占位。2018-07-12于江蘇省人民醫(yī)院就診，行左上肺穿刺，病理示低分化腺癌?；驒z測(cè)示EGFR、ALK為野生型，KRAS、TP53為突變型，MSS，TMB 3muts。2018-08-03起予培美曲塞+卡鉑方案化療2周期，2018-10-06起在原方案基礎(chǔ)上加用安羅替尼繼續(xù)化療3療程。期間患者出現(xiàn)血小板減少，予以特比澳及輸血小板治療后可恢復(fù)。2019-03-05患者因出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑在門診查血常規(guī)提示血小板計(jì)數(shù)：6×109∕L，予以IL-11及特比澳治療，血小板計(jì)數(shù)未見明顯恢復(fù)。遂住入我科，予以止血及輸血小板支持治療，查骨髓涂片：增生低下髓象，網(wǎng)狀細(xì)胞占3%，非造血細(xì)胞易見，全片未見巨核細(xì)胞，血小板少見；骨髓活檢：骨髓增生極度低下，粒紅巨三系細(xì)胞均減少；免疫分型、染色體核型分析未見異常。考慮化療后繼發(fā)再生障礙性貧血。2019-04-02起予以艾曲波帕治療（25mg qd），服用2周后患者血小板計(jì)數(shù)未見明顯上升，予以加量繼續(xù)口服（50mg qd），2周后加量至75mg qd。5月中旬，患者血小板計(jì)數(shù)見上升趨勢(shì)，數(shù)次復(fù)查血小板25-35×109∕L。后患者至腫瘤科繼續(xù)治療，以50mg qd量繼續(xù)服用艾曲波帕。追蹤病歷，2019年7月患者血小板計(jì)數(shù)仍維持在30×109∕L。2019-10-11患者因并發(fā)嚴(yán)重肺部感染死亡。

例3，患者，女，56歲，2016年因腹脹查CA125異常升高，腹部MRI提示雙側(cè)卵巢癌可能。于2016-08-12行腹腔鏡下手術(shù)治療，術(shù)后病理：1.左側(cè)附件符合漿液性腺癌，2.部分大網(wǎng)膜符合癌組織廣泛種植性轉(zhuǎn)移。2016-08-23予紫杉醇210mg化療，后予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療。2017-02-06行“全子宮+右側(cè)附件切除術(shù)+闌尾切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)”。2017-03-06起予紫杉醇+順鉑方案化療10療程，化療期間查CA125仍持續(xù)升高，查PET-CT提示子宮雙側(cè)附件切除后盆腔左側(cè)囊實(shí)性腫塊伴代謝增高，考慮腫瘤活性灶。于2019-01-12、03-30予異環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷方案化療。期間多次出現(xiàn)化療后全血細(xì)胞減少，予以造血生長(zhǎng)因子及輸血支持治療可恢復(fù)。2019年5月患者開始出現(xiàn)持續(xù)性的血小板減少，先后予以白介素-11、特比澳治療效果不佳，血小板計(jì)數(shù)仍在10×109∕L以下。遂住入我科，查骨髓涂片+活檢均提示增生低下，巨核細(xì)胞缺如，非造血細(xì)胞比例增高；免疫分型、染色體核型分析、MDS-FISH檢測(cè)未見異常。診斷為再生障礙性貧血。2019年6月起予以特比澳聯(lián)合艾曲波帕（25mg qd）治療，2周后予以艾曲波帕加量，期間復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶上升趨勢(shì)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶達(dá)195 U∕L），予以保肝治療，艾曲波帕減量繼續(xù)最小劑量維持，復(fù)查肝功能逐漸恢復(fù)正常。再約3周后患者血小板計(jì)數(shù)見上升趨勢(shì)。2019年7月數(shù)次復(fù)查血小板計(jì)數(shù)維持在20-30×109∕L。小劑量艾曲波帕使用共約8周后，患者因經(jīng)濟(jì)原因暫停使用艾曲波帕。追蹤患者，停藥后3周復(fù)查血小板計(jì)數(shù)23×109∕L。后患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院支持治療，未再至我院治療隨診。

本文3例患者均為惡性腫瘤化療后繼發(fā)再生障礙性貧血，以4級(jí)血小板減少為主，因顧忌腫瘤進(jìn)展而無(wú)法使用環(huán)孢素等免疫抑制劑，在前期單用特比澳療效不佳的情況下，聯(lián)合或單用艾曲波帕治療，因經(jīng)濟(jì)原因或艾曲波帕非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，未能按期增加到最大劑量，但在持續(xù)口服小劑量艾曲波帕8～10周后，仍明確觀察到外周血血小板計(jì)數(shù)升高，明顯減少了對(duì)血小板輸注治療的需求，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。例1患者后期暫停使用艾曲波帕后2個(gè)月內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)在仍未明顯下降。這些病例提示小劑量艾曲波帕的療效反應(yīng)出現(xiàn)可能較慢，需3～4個(gè)月，且停藥后血小板計(jì)數(shù)的改善并未隨之喪失，而能繼續(xù)保持血液學(xué)反應(yīng)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與討論

特比澳（Thrombopoietin，TPO）為糖基化基因重組人血小板生成素（rHuTPO），其氨基酸構(gòu)成與內(nèi)源性血小板生成素完全相同，屬于第一代血小板受體激動(dòng)劑[8]。特比澳可用于治療實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥及血小板低于50×109∕L且有必要升高血小板治療的患者[9]，特比澳及白細(xì)胞介素11（IL11）可與免疫抑制治療聯(lián)合也可有效治療再障[3]。由于特比澳是直接與c-Mpl結(jié)合激活廣泛的下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，對(duì)巨核細(xì)胞增殖、發(fā)育和成熟等階段均有刺激作用[10]，因此，使用特比澳升高血小板數(shù)目的起效時(shí)間短，約7-10天。但是，由于其與內(nèi)源性血小板生成素的同源性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體并作用于內(nèi)源性血小板生成素從而導(dǎo)致繼發(fā)性血小板減少的安全性隱患，此外，由于造血干細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)需高水平c-MPL表達(dá)，低水平c-MPL表達(dá)的造血干細(xì)胞會(huì)對(duì)高劑量特比澳反應(yīng)不足，因此療效不能長(zhǎng)期維持[11]。

艾曲波帕屬于第二代促血小板生成藥物[12]，可結(jié)合于巨核細(xì)胞c-MPL跨膜區(qū)域，該區(qū)域遠(yuǎn)離內(nèi)源性血小板生成素結(jié)合位點(diǎn)，可引起細(xì)胞質(zhì)Janus激酶（JAK）2和酪氨酸激酶活化，隨后引起STAT5、MAPK、AKT、ERK1∕2的信號(hào)通路相關(guān)因子的磷酸化，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞增殖和分化，刺激血小板生成[13]。艾曲波帕同時(shí)兼具免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)免疫耐受及鰲合祛鐵作用[14]。目前，艾曲波帕已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于難治性重型再障的治療[3]，此外，還被廣泛應(yīng)用于多種血小板減少性疾病的治療，如免疫性血小板減少癥、丙型肝炎病毒相關(guān)性血小板減少癥、急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、造血干細(xì)胞移植后血小板減少、復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤及系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)血小板減少等[15]。由于艾曲波帕無(wú)內(nèi)源性血小板生成素分子同源序列，起效時(shí)間較慢，但不會(huì)產(chǎn)生特比澳中和性抗體和交叉反應(yīng)，因此無(wú)發(fā)生持久性血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。此外，艾曲波帕對(duì)有效患者的療效維持時(shí)間較長(zhǎng)，部分患者停藥后還能保持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定。

內(nèi)源性血小板生成素主要產(chǎn)生于肝臟，其體內(nèi)清除依賴于c-MPL的表達(dá)以及能與之結(jié)合的血小板和巨核細(xì)胞數(shù)量[16]。由于生成正常而清除減少，再障患者內(nèi)源性血小板生成素水平明顯增高，緣何在內(nèi)源性血小板生成素水平明顯增高基礎(chǔ)上加用外源性c-Mpl激動(dòng)劑可提高血液學(xué)反應(yīng)率一直未能明確闡明。目前認(rèn)為，除藥理劑量的外源性c-Mpl激動(dòng)劑促進(jìn)造血干細(xì)胞生存、自我更新和體內(nèi)擴(kuò)增可能是其能夠治療再障獲得更高療效反應(yīng)的最主要因素外，其他作用機(jī)制或因素也參與其中：（1）艾曲波帕與內(nèi)源性血小板生成素作用靶點(diǎn)不同，分別與c-MPL的跨膜區(qū)和胞外區(qū)結(jié)合，二者未有競(jìng)爭(zhēng)而有協(xié)同作用[17]。（2）艾曲波帕為小分子化合物，可進(jìn)入骨髓造血細(xì)胞龕，增加造血干細(xì)胞局部微環(huán)境c-Mpl激動(dòng)劑濃度[18]。（3）艾曲波帕治療過程中，伴隨血液學(xué)緩解，發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生變化，患者Th1和Th17細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與輔助T細(xì)胞比例升高。提示艾曲波帕可能通過免疫調(diào)節(jié)作用改善再障患者骨髓造血[19]。（4）c-Mpl激動(dòng)劑還可減少造血干／祖細(xì)胞凋亡，改善DNA損傷修復(fù)，保護(hù)和維持其造血功能[20]。

綜上所述，本研究探索性使用小劑量艾曲波帕長(zhǎng)程治療3例以血小板減少為主的惡性腫瘤繼發(fā)重癥再生障礙性貧血，獲得了良好效果，同時(shí)減少了不良反應(yīng)，降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為艾曲波帕在再障中的臨床應(yīng)用提供了新思路。由于小劑量艾曲波帕起效較慢，病初可考慮聯(lián)用特比澳，對(duì)于有效的患者可發(fā)揮其起效較快的協(xié)調(diào)作用。隨著研究的深入和更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的披露，c-Mpl激動(dòng)劑刺激再障殘存造血干細(xì)胞策略的實(shí)施將會(huì)更趨合理，以期不僅提高再障療效，也使較少殘存造血細(xì)胞者得以救治。