青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)病機制的研究進展

黃春玲

（廣西宜州市中醫(yī)院眼耳鼻喉科，廣西 宜州 546300 E－mail：huangchunyizhou＠126.com）

青光眼是嚴重的不可逆的致盲性眼?。?］，是導致人類失明的三大致盲性眼病之一，也是我國主要的致盲性眼病之一，總?cè)巳喊l(fā)病率為1%，45歲以后為2%。有關研究資料顯示，全球約有原發(fā)性青光眼患者6 700多萬人，我國目前至少有500萬名青光眼患者，其中有79萬患者雙目失明。到2020年全球青光眼人數(shù)將增加到8 000萬，因青光眼而失明的人數(shù)將增至1 120萬［2］。青光眼致盲問題日益突出，對青光眼的臨床治療提出更高的要求，而要想攻克下青光眼這一頑疾，首先就要對其發(fā)病機制進行研究，明確其發(fā)病機制再用以指導臨床實踐治療。

過去，我們將青光眼定義為：眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高的一種眼病，持續(xù)的高眼壓超過視神經(jīng)所能承受的限度，而引起的視神經(jīng)萎縮和視野缺損［3］。眼壓超過正常范圍，一般即認為已患青光眼。因此，傳統(tǒng)的青光眼臨床治療方法，大多數(shù)是降低眼壓。在臨床上，臨床醫(yī)師普遍認可的正常眼壓值范圍為1.33～2.78kPa，兩眼壓差＜0.53～0.67kPa，晝夜波動差＜0.67 kPa。臨床治療青光眼的目的是將眼壓控制在正常范圍內(nèi)，以降低疾病加重的發(fā)展趨勢。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，部分患青光眼疾病的患者雖有視神經(jīng)損傷和視野丟失，但他們的眼壓卻是在正常眼壓值范圍內(nèi)，我們稱該部分患者為正常眼壓性青光眼患者或低眼壓性青光眼患者。而且越來越多的事例表明：青光眼的發(fā)病機制除了高眼壓外還有其他發(fā)病因素。早在20世紀90年代，Levin［4］已提出過青光眼性視神經(jīng)病變（glaucomatous optic neuropathy，GON）的概念。近年來的實際研究表明，青光眼是由多原因?qū)е碌囊暽窠?jīng)永久性損傷和視野丟失的一類疾?。?］，是一組具有病理性高眼壓或正常眼壓合并視乳頭、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層損害及青光眼性視野改變的常見眼?。?］，本質(zhì)上是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cells，RGCs）的進行性死亡［7］。但其發(fā)生的具體機制尚不明確。筆者對近年來青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)病機制的研究進行了整理，綜述如下：

1 視神經(jīng)損傷的機械壓力學說

眼球的前房和后房充滿一種透明液體，即房水。房水在后房產(chǎn)生，通過瞳孔進入前房，然后經(jīng)過外引流通道出眼。在正常情況下，房水的產(chǎn)生與排出處于動態(tài)平衡狀態(tài)以維持眼內(nèi)壓。但青光眼病人的房水雖仍在正常產(chǎn)生，但排出卻受阻，導致眼內(nèi)積存房水過多，引起眼內(nèi)壓升高。時間一長，增高的壓力就會壓迫視神經(jīng)。視神經(jīng)損傷的機械壓力學說就是在強調(diào)視神經(jīng)纖維直接被高眼壓所壓迫，阻斷了軸漿流運轉(zhuǎn)，損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突。眼壓升高時導致篩板變形，將視神經(jīng)細胞軸漿流阻擋在篩板區(qū)，視神經(jīng)細胞軸漿流的運輸受阻。軸漿的流動具有物質(zhì)運輸?shù)淖饔?，視神?jīng)細胞軸漿流運輸受阻，導致軸突膜不能很好地利用線粒體產(chǎn)生的ATP 酶生成軸突蛋白，軸突蛋白的流動性減弱，無法維持神經(jīng)細胞生理活動的正常進行。且因高眼壓引起的視神經(jīng)細胞軸漿流運轉(zhuǎn)受阻，一些神經(jīng)營養(yǎng)因子（Neurotrophin，NT）不能及時被運輸?shù)桨屑毎?，靶細胞營養(yǎng)成分的供給將會減少，致使RCGs因營養(yǎng)成分供給不足，進而發(fā)生凋亡。實驗證明，雖然眼壓的失調(diào)不是引起青光眼的唯一因素，但高眼壓仍在青光眼視神經(jīng)損傷及發(fā)病機制中扮演著重要的角色。

2 視神經(jīng)損傷的血流學說

青光眼視神經(jīng)損傷的部分發(fā)病機制是由于視神經(jīng)和視乳頭的血流異常所致［8］。血管自身調(diào)節(jié)異常，對低灌注壓的耐受力減低，容易缺血，而機體缺血缺氧4min即可造成神經(jīng)細胞的死亡。研究發(fā)現(xiàn)，患者容易因為動脈硬化引起中央靜脈阻塞等相關疾病，導致新生血管青光眼［9－11］。許多事實表明，視網(wǎng)膜缺血缺氧能引起視神經(jīng)細胞的凋亡。視網(wǎng)膜缺血缺氧時，ATP的產(chǎn)生減少，細胞膜去極化，Na＋／K＋交換減少，Ca2＋超載反應，脂質(zhì)過氧化物生成，引起對神經(jīng)元的毒性作用；視網(wǎng)膜缺血缺氧的同時，谷氨酸會大量釋放，也會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。這些復雜的生化反應經(jīng)過一系列的變化，最終導致視神經(jīng)細胞的凋亡。

3 谷氨酸對神經(jīng)節(jié)細胞的毒性作用

谷氨酸是一種酸性氨基酸，大量存在于哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。谷氨酸具有生理和病理雙重作用。生理情況下，谷氨酸在生物機體的代謝上具有重要意義。谷氨酸是生物機體內(nèi)氮代謝的基本氨基酸之一；L－谷氨酸是蛋白質(zhì)的主要構成成分，在生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)代謝過程中占重要地位；腦組織只能氧化谷氨酸，而不能氧化其它氨基酸，故谷氨酸可作為腦組織的能量物質(zhì)，改進維持大腦機能。病理情況下，谷氨酸的過度釋放，會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。組織缺血缺氧的能量耗竭，過量的谷氨酸聚集在細胞外時，會對鄰近的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用［12］，神經(jīng)元受損后又會釋放大量的谷氨酸，大量的谷氨酸與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞表面的NMDA 等受體結(jié)合，通過多種途徑致使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡。

4 NT 的剝奪

NT 是一類由神經(jīng)所支配的組織和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的且為神經(jīng)元生長與存活所必需的蛋白質(zhì)分子。目前已被確定的NT 有神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、NT3和NT4／5。除以上經(jīng)典的NT 外，能影響神經(jīng)元生長的還有睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長因子等。神經(jīng)元的生長與存活需要其支配組織或其他組織的營養(yǎng)性支持，引起視網(wǎng)膜節(jié)細胞死亡的重要原因中就包括了神經(jīng)營養(yǎng)的供給不足，故靶組織營養(yǎng)成分的供給充足對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的生長與存活至關重要。NT 的剝奪已是誘發(fā)青光眼RGCs凋亡的重要因素。

4.1 BDNF Ghaffariyeh等［13］的研究證實，早期青光眼患者的血清BDNF濃度明顯減低，正常眼壓性青光眼患者淚液中BDNF含量也明顯減低［14］。表明BDNF 對RGCs的存活具有促進作用，BDNF濃度在正常范圍內(nèi)，可以延緩RGCs凋亡的發(fā)展；若BDNF的運輸受阻，可導致RGCs缺乏營養(yǎng)支持，繼而發(fā)生RGCs的凋亡。

4.2 NGF 在NGF發(fā)育過程中，任何神經(jīng)元的生長活動都離不開NGF的營養(yǎng)性支持。NGF可持續(xù)地調(diào)整神經(jīng)元的內(nèi)在代謝活動，影響其持久性的結(jié)構、生化和生理的變化，促進神經(jīng)細胞的生長與存活。NGF 的缺乏必然影響到RGCs的正常生理活動，誘發(fā)RGCs的凋亡。

5 一氧化氮（nitric oxide，NO）

NO 是一種可擴散、多功能、可自由進出細胞的新型細胞信使分子，在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用下由L一精氨酸產(chǎn)生，L一精氨酸是血管內(nèi)皮細胞合成NO 的前體，高濃度的NO 對神經(jīng)元具有的毒性作用。正常情況下，NO 能在神經(jīng)系統(tǒng)的細胞中發(fā)揮作用。NO 通過擴散，作用于相鄰的周圍神經(jīng)元如突出前神經(jīng)末梢和星狀膠質(zhì)細胞，再激活GC 從而提高cGMP水平而產(chǎn)生生理效應，導致血管舒張、缺血缺氧等條件下，細胞凋亡的發(fā)生可以是由NO 激活p53 誘導而成。病理條件下，高濃度的谷氨酸聚集在細胞外時，可激活NMDA受體，引起細胞內(nèi)Ca2＋的超載反應，與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活NOS。在NOS作用下L一精氨酸產(chǎn)生大量的NO，誘導線粒體釋放多余的超氧陰離子，二者相結(jié)合形成具有強烈毒性的過氧亞硝酸根離子，致使RGCs凋亡。研究發(fā)現(xiàn)［15］青光眼患者的眼視神經(jīng)中有NOS存在，NOS可以作用于L 一精氨酸產(chǎn)生NO，而在正常人中的眼視神經(jīng)中則沒有NOS的存在。表明NO 對RGCs有毒性作用，可誘導RGCs的凋亡，是影響青光眼視神經(jīng)損傷及發(fā)病的重要因素。

6 免疫系統(tǒng)

早在20世紀60年代，就有Becker等科學家開始研究免疫系統(tǒng)在青光眼中所起的作用。近年來，越來越多的實驗研究表明，免疫系統(tǒng)在青光眼視神經(jīng)損傷和發(fā)病機制中起著重要作用。免疫系統(tǒng)在青光眼視神經(jīng)損傷中的作用應該是雙重的：一方面，免疫系統(tǒng)具有免疫調(diào)節(jié)和免疫監(jiān)視作用，遇到應激情況時，可以立即作出反應，對視神經(jīng)的保護起到一定的作用。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)，青光眼視神經(jīng)病變是一種自身免疫性疾病［16－18］。青光眼視神經(jīng)的損傷可以是由自身免疫系統(tǒng)的自身抗體引起的或者是由自身免疫系統(tǒng)的間接模擬對敏感抗原的自身免疫反應而引起。近年來實驗表明，青光眼患者體內(nèi)存在多種自身抗體。譬如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、糖胺聚糖抗體、磷脂酰絲氨酸抗體等［16－18］。

6.1 HLA 復合體 HLA 復合體受控于稱作人類主要組織相容性復合體（MHC）的基因簇，定位于第6染色體短臂上，HLA復合體有兩個亞型：HLA－1類分子和HLA－2類分子。HLA復合體具備某些有別于其他真核基因系統(tǒng)的特征，主要是通過單倍體或二倍體進行遺傳。研究發(fā)現(xiàn)［19］，HLA－DR3 抗原出現(xiàn)頻率在原發(fā)性開角型青光眼患者組中的比例較高，表明HLA－DR3抗原出現(xiàn)頻率的增高可能在青光眼遺傳控制中起到重要的作用，產(chǎn)生重要的影響。

6.2 熱休克蛋白（HSP） HSP是在哺乳動物中廣泛存在的一類熱應急蛋白質(zhì)，當機體受到組織損傷的有害刺激時，機體會產(chǎn)生大量的HSP對有害刺激作出反應，以保護機體免受有害刺激的損傷。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分青光眼患者的眼壓已控制在正常范圍內(nèi)，但該部分患者的視野損傷仍在進一步加深。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在正常眼壓性青光眼患者血清中抗HSP 抗體水平升高［20］。這表明，HSP的活性被機體自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的HSP抗體所抑制，進而引起視神經(jīng)細胞的凋亡。

7 遺傳因素

青光眼是具有高度遺傳異質(zhì)性的復雜性眼部疾?。?1］。它在近親家庭中的發(fā)病率約5%～9%，而有家族史的患者的發(fā)病率則高達50%，說明青光眼的發(fā)病具有家族聚集性。對青光眼的家族遺傳進行研究，可以從遺傳學的角度闡明青光眼視神經(jīng)損傷及發(fā)病機制，用以指導臨床防治青光眼。

綜上所述，青光眼是由多原因?qū)е碌囊暽窠?jīng)永久性損傷和視野丟失的一類疾病，本質(zhì)上是RGCs的進行性死亡。過去單純地認為青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)生機制只是由眼壓不平衡或血流異常而引起的觀點，已不能完全適用于當今的臨床研究與實踐，大量事實研究表明，青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)病機制是受多種因素影響的。譬如，神經(jīng)營養(yǎng)因子因素、NO 因素、免疫機制、遺傳因素都有可能導致青光眼視神經(jīng)的損傷，但它們發(fā)生的具體機制尚不明確，還有待探究。進一步對青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)病機制進行研究，對青光眼的發(fā)病機制、早期診斷、臨床治療方法的選擇具有重要參考意義。

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