止痢斂瘡法直腸內(nèi)給藥對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及作用機(jī)理的研究

楊振斌 方曉華 邱偉 夏文娟 徐致君 曹揚(yáng)

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·臨床報(bào)道·

止痢斂瘡法直腸內(nèi)給藥對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及作用機(jī)理的研究

楊振斌 方曉華 邱偉 夏文娟 徐致君 曹揚(yáng)

目的 觀察止痢斂瘡法直腸內(nèi)給藥治療潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的臨床療效并探討其作用機(jī)理。方法 符合UC納入標(biāo)準(zhǔn)的患者60例，將其隨機(jī)分為止痢斂瘡治療組(30例)和對(duì)照組(30例)，對(duì)治療前后的主要癥狀積分、腸鏡下腸黏膜表現(xiàn)及病理學(xué)進(jìn)行比較，檢測(cè)分析白介素(interleukin，IL)-6、10的變化，并觀察兩組的臨床療效。結(jié)果 治療后，治療組對(duì)中醫(yī)證候的改善、證候積分明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，兩組患者經(jīng)治療后均能顯著改善腹痛、黏液便及腹瀉等癥狀(P>0.05)。治療后兩組患者Sutherland DAI評(píng)分、結(jié)腸鏡表現(xiàn)評(píng)分、腸組織病理改變?cè)u(píng)分均有下降(P<0.05)。治療組Sutherland DAI評(píng)分、腸鏡表現(xiàn)及結(jié)腸組織病理改變?cè)u(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療期間治療組無不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 止痢斂瘡法直腸內(nèi)給藥是治療輕中度左半結(jié)腸UC的有效方法，其療效機(jī)理可能是通過下調(diào)UC患者血清IL-6、上調(diào)IL-10起到對(duì)結(jié)腸黏膜較好的保護(hù)和修復(fù)作用，從而達(dá)到治療UC的目的。

止痢斂瘡法； 直腸內(nèi)給藥； 潰瘍性結(jié)腸炎； 白介素-6； 白介素-10

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病程較長(zhǎng)、纏綿難愈的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等為主要臨床表現(xiàn)，左半結(jié)腸為其主要的病變部位,病因尚未完全闡明。目前UC在中國(guó)的發(fā)病率較前有增高，臨床上可采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療，筆者采用隨機(jī)對(duì)照的方法觀察止痢斂瘡法直腸內(nèi)給藥對(duì)UC的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本觀察所有病例來自2012年1月～2014年12月期間南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬揚(yáng)州市中醫(yī)院脾胃病科門診及住院患者60例，隨機(jī)入組，治療組和對(duì)照組各30例。對(duì)照組男性20例，女性10例，平均年齡(39.8±8.7)歲，初治15例，病程(5.6±1.72)年；治療組男性21例，女性9例，平均年齡(38.6±9.6)歲，初治13例，病程(5.8±1.55)年，兩組的基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《2010年世界胃腸病學(xué)組織關(guān)于炎癥性腸病診斷和治療的實(shí)踐指南》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[2]制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合以上中西醫(yī)潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)性別不限，年齡在18～65歲之間；(3)臨床嚴(yán)重程度選為輕度、中度；(4)初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型為納入臨床類型；(5)左半結(jié)腸為病變部位；(6)中醫(yī)辨證屬大腸濕熱證、寒熱錯(cuò)雜證、肝郁脾虛證、脾虛濕蘊(yùn)證；(7)病情分期選擇活動(dòng)期；(8)知情同意，志愿受試。

1.4 治療方法

治療組予止痢斂瘡法之榆莧方直腸內(nèi)保留灌腸給藥，處方為生地榆30 g、馬齒莧30 g、白頭翁30 g、黃柏30 g、生薏苡仁30 g、秦皮30 g、仙鶴草30 g，加水500 mL，濃煎至100 mL，加白及粉5 g，錫類散1 g。治療組患者采用左側(cè)臥位，臀部墊高，溫度適宜，保留灌腸，保留1小時(shí)以上。每天直腸內(nèi)給藥保留灌腸一次，四周一個(gè)療程，1個(gè)療程后，直腸內(nèi)給藥，去掉錫類散，隔日保留灌腸一次，共八周。對(duì)照組以美沙拉嗪(5-amino salicylic acid，5-SAS)(安徽東盛制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020211)1 g，每天一次，口服，四周后劑量改為1 g，每天三次，口服，共八周，后評(píng)價(jià)療效。

觀察指標(biāo)：(1)治療前后的癥狀改善情況、中醫(yī)證候臨床療效；(2)結(jié)腸鏡黏膜像及結(jié)腸組織病理學(xué)觀察；(3)血清白介素(interleukin，IL)-6、10含量的測(cè)定。

1.5 療效評(píng)價(jià)

1.5.1 中醫(yī)證候療效 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]。制定如下標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥95%；(2)顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，95%>癥候積分減少≥70%；(3)有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，70%>癥候積分減少≥30%；(4)無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%。中醫(yī)癥候療效=(臨床痊愈+顯效+有效)/n×100%。

1.5.2 中醫(yī)證候積分 治療前后分別對(duì)黏液膿血便、腹痛、腹瀉等主癥進(jìn)行計(jì)分，每一主癥按照無、輕、中、重的程度，分別記0、2、4、6分，里急后重、納呆、乏力等次癥據(jù)其有、無，記為1、0分，以上各癥狀積分和為中醫(yī)證候總積分。

1.5.3 主要癥狀的療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)定療效。(1)臨床控制：治療結(jié)束后，癥狀消失；(2)顯效：治療結(jié)束后，癥狀積分減少2級(jí)；(3)有效：治療結(jié)束后，癥狀積分減少1級(jí)；(4)無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5.4 結(jié)腸鏡黏膜像及組織病理學(xué)觀察

(1)Sutherland DAI積分：計(jì)算治療前后積分之差，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

(2)腸鏡黏膜表現(xiàn)積分：正常黏膜圖像計(jì)0分；輕度病變(血管紋理模糊黏膜充血但無出血)計(jì)3分；中度病變(黏膜呈顆粒樣變化)計(jì)6分；重度病變(黏膜潰瘍并自發(fā)性出血)計(jì)9分[4]。

(3)結(jié)腸組織病理積分:黏膜固有層無中性白細(xì)胞浸潤(rùn)，0分：固有層有少量中性白細(xì)胞(<10個(gè)/HP)浸潤(rùn)，累及少量隱窩；3分：固有層有明顯中性白細(xì)胞(10～50個(gè)/HP)浸潤(rùn)，累及50%以上隱窩；6分：固有層有大量中性白細(xì)胞(>50個(gè)/HP)浸潤(rùn)，伴隱窩膿腫；12分：固有層有明顯急性炎癥伴潰瘍形成[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組治療后證候療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示對(duì)中醫(yī)證候的改善，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組治療后證候積分較治療前均有顯著改善(P<0.05)，治療組與對(duì)照組比較,積分改善更顯著(P<0.05)。

表2 兩組積分改善比較±s)

2.3 兩組患者結(jié)腸鏡黏膜像及結(jié)腸組織病理學(xué)觀察

兩組患者經(jīng)治療后均能顯著改善腹痛、黏液便及腹瀉等癥狀(P>0.05)。治療后較治療前，兩組患者Sutherland DAI評(píng)分、結(jié)腸鏡表現(xiàn)評(píng)分、腸組織病理改變?cè)u(píng)分均有下降(P<0.05)。治療后，治療組Sutherland DAI、腸鏡表現(xiàn)及結(jié)腸組織病理改變?cè)u(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后Sutherland DAI、腸鏡表現(xiàn)及結(jié)腸組織病理改變?cè)u(píng)分比較±s)

注: 與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05。

2.4 兩組患者治療前后IL-10、IL-6變化比較

兩組血清IL-6水平治療后均較治療前下降，治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組血清IL-10水平治療后均較治療前上升，治療后治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清IL-10、IL-6水平

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05。

2.5 不良反應(yīng)

治療組在治療期間未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，對(duì)照組有4例出現(xiàn)食欲減退、惡心、乏力等不良反應(yīng),均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

UC病變可見于任何年齡，以20～40歲發(fā)病最為常見，潰瘍性病變多見于直腸、遠(yuǎn)端結(jié)腸的黏膜層，部分可累及整個(gè)結(jié)腸黏膜。該病易反復(fù)發(fā)作，結(jié)腸、直腸癌的并發(fā)率為3%～5%，有的高達(dá)10%，被世界衛(wèi)生組織列為難治疾病之一[6]。

目前研究認(rèn)為UC是由免疫、感染、黏膜屏障、遺傳等多因素的影響下發(fā)生和發(fā)展。免疫異常被認(rèn)為是UC的重要病因[7-8]，IL-6、IL-8、干擾素-γ(interferon，IFN-γ)等促炎細(xì)胞因子及IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等抗炎細(xì)胞因子共同介導(dǎo)UC發(fā)病。IL-10及IL-8水平與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[9]?？寡缀痛傺准?xì)胞因子的平衡紊亂在UC發(fā)病過程中作用顯著[10]，而炎癥因子平衡在腸道正常功能維持方面起重要作用。對(duì)于如IL-1、IL-6等促炎因子及IL-4、IL-10等抑炎因子在UC的發(fā)病機(jī)制中研究頗多。IL-10是一種抑制合成的細(xì)胞因子，可下調(diào)IL-6、IL-8[11]，可抑制炎癥發(fā)生，起到免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用，對(duì)于腸道免疫有關(guān)鍵性作用。有研究表明活動(dòng)期UC患者結(jié)腸黏膜組織與血清IL-6含量均明顯高于緩解期及正常對(duì)照組[12]，以及IL-10含量較對(duì)照組明顯下降，并與UC病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[13]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌IL-10和TGF-β等[14]；IL-17、IL-6等由T輔助細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)細(xì)胞所分泌，其兩者細(xì)胞比例的平衡對(duì)于炎癥及自身免疫疾病等有著重要作用[15]。研究提示由Th17分泌的IL-17被證實(shí)與UC有關(guān)，且與IL-6共同參與UC發(fā)病[16]。綜上所述，IL-6和IL-10的平衡對(duì)于UC的發(fā)病、發(fā)展有重要作用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬中醫(yī)學(xué)“痢疾”“腹痛”“泄瀉”等范疇，脾胃虛弱為其本，濕熱毒邪內(nèi)蘊(yùn)為其標(biāo)。脾胃虛弱日久，濕滯內(nèi)生，蘊(yùn)而化熱，壅滯腸間，與氣血相搏結(jié)，氣滯血凝，傳導(dǎo)失司，脂絡(luò)受傷，腐敗成瘍，化為膿血，而可見赤白痢下等癥。濕熱蘊(yùn)滯為其基本病理因素，肉腐膜瘍?yōu)槠浠静±肀憩F(xiàn)，所以止痢涼血、斂瘡生肌為基本治法，自擬白頭翁加減而成榆莧方，方中生地榆涼血止血、清熱解毒、消腫斂瘡的功效；馬齒莧及白頭翁具有涼血止痢、解毒止血的功效；黃柏有燥濕解毒之功效；秦皮有清熱止痢、燥濕、收澀之功效；仙鶴草有收斂止血、止痢、殺蟲之功效；生薏苡仁健脾滲濕、清熱排膿；白及收斂止血、消腫生肌，共奏止痢涼血、斂瘡生肌之功。經(jīng)過現(xiàn)代藥理研究，諸藥合用具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抑菌、調(diào)節(jié)免疫、抗?jié)儭⒋龠M(jìn)愈合等作用，可改變機(jī)體免疫反應(yīng)等效應(yīng)，能夠多靶點(diǎn)地修復(fù)與消除潰瘍。

本研究證實(shí)中藥榆莧方直腸內(nèi)給藥治療UC療效優(yōu)于對(duì)照組，能明顯改善臨床癥狀，可下調(diào)UC患者血清IL-6，以及上調(diào)血清IL-10，可能對(duì)Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞相互抑制關(guān)系有一定的調(diào)節(jié)作用，對(duì)結(jié)腸黏膜具有較好的保護(hù)作用，同時(shí)具有良好的黏膜修復(fù)作用。而采用直腸內(nèi)給藥，減少給藥次數(shù)，這樣可以既保證療效，又提高患者依從性。對(duì)于需要長(zhǎng)期堅(jiān)持治療的UC患者來說，具有良好的依從性，對(duì)于療效的鞏固至關(guān)重要。對(duì)于左半結(jié)腸及直腸的UC患者直腸內(nèi)給藥保留灌腸，減少肝臟首過效應(yīng)，溫?zé)岽碳?，一方面可使腸道病變部位能被藥物直接作用，另外也可通過吸收入血，達(dá)到全身治療的作用，又避免寒涼傷胃，進(jìn)一步加重?fù)p傷脾胃功能，且該方法容易操作，易被患者掌握，是活動(dòng)期UC十分重要的治療手段，值得臨床推廣應(yīng)用，今后仍需研究該法對(duì)于各種不同中醫(yī)證型UC的療效的相關(guān)性，以及其對(duì)于本病的其他療效機(jī)制。

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(本文編輯： 禹佳)

225009 江蘇省揚(yáng)州市中醫(yī)院脾胃病科

楊振斌(1978- ),碩士,副主任中醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎、慢性胃炎、功能性消化不良等。E-mail:ywqs_999@163.com

方曉華(1959- )，女，本科，主任中醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療慢性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。E-mail:yzfangxiaohua@163.com

R574.62

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.12.034

2016-07-12)