抗生素未來應(yīng)用前景的調(diào)研分析

馮東陽

（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)院，山東泰安271000）

抗生素未來應(yīng)用前景的調(diào)研分析

馮東陽

（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)院，山東泰安271000）

抗生素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用為人類戰(zhàn)勝多種感染性疾病提供了期盼已久的良藥，并使人類的平均壽命延長了十年。但抗生素的濫用使“善變”的單細(xì)胞病原菌逐漸適應(yīng)抗生素的存在，這就產(chǎn)生了日益嚴(yán)重的耐藥性問題。另外，新的病原菌(如SARS、新肝炎病毒亞型等)的涌現(xiàn)以及抗生素用途的拓展似乎已將傳統(tǒng)意義上治療感染的抗生素升格為較廣義的疾病治療藥物。這就迫使人們改變傳統(tǒng)抗生素的研發(fā)和使用模式，在用好現(xiàn)有抗生素的同時集成多學(xué)科先進(jìn)技術(shù)與方法，不斷發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新、作用機(jī)制獨(dú)特的抗生素，使抗生素的發(fā)現(xiàn)更睿智、使用更理智，更好地推動我國抗生素事業(yè)的發(fā)展并提升國際競爭力，從而更好地造福全人類。

抗生素；展望；用途；耐藥性；使用情況

1942年人類首次實(shí)現(xiàn)青霉素的工業(yè)化生產(chǎn),其顯著的療效,讓許多患者遠(yuǎn)離了病痛的折磨與死亡,從而奠定了抗生素在人類心目中的突出位置，激起了40年左右的發(fā)現(xiàn)和使用抗生素的高潮，諸如四環(huán)素、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和多肽、多烯類抗生素等的發(fā)現(xiàn),把它們應(yīng)用于治療各種致病微生物的感染并取得了成功。抗生素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，也延長了人類平均10年的壽命。自從這個高峰值的出現(xiàn)，近半個世紀(jì)以來,人類已經(jīng)增加了對新藥物的需求,全球投資總額逐年增加,核磁共振(NMR)、質(zhì)譜等大型結(jié)構(gòu)分析儀器等先進(jìn)的設(shè)備發(fā)展突飛猛進(jìn)，遺憾的是鮮有新型抗生素為臨床藥物研發(fā)。

上世紀(jì)80年代以來，抗生素的過度濫用，使病原菌的耐藥性，成為藥物治療中普遍存在的棘手問題?？股氐挠绊懺谌蚍秶鷥?nèi)的急速下降,迫使科學(xué)家們重新思考與定位從而付諸于行動—改造傳統(tǒng)的和研發(fā)新的抗生素，縱觀近一個世紀(jì)抗生素發(fā)展的趨勢，筆者認(rèn)為未來抗生素的發(fā)展應(yīng)該從如下幾點(diǎn)著手。

1　抗生素產(chǎn)生菌的菌源

抗生素的獨(dú)特結(jié)構(gòu)多是由微生物借助其特有的基因簇及其控制的酶系統(tǒng)以人類迄今尚未完全知曉的方式構(gòu)建出來的。目前使用抗生素的產(chǎn)生菌大多來自較易采集的土壤、水體等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，過去幾十年從土壤微生物培養(yǎng)物中已分離出1萬多種活性化合物，且臨床使用抗生素的70%是由不同土壤微生物產(chǎn)生的天然抗生素。然而，由于被篩菌種(株)的趨同，自從上世紀(jì)80年代以來，從土壤微生物中發(fā)現(xiàn)新抗生素的幾率快速降低。為了扭轉(zhuǎn)這一態(tài)勢，人類似乎需要更多地關(guān)注研究化學(xué)和生物學(xué)研究都比較薄弱的特殊環(huán)境下生存的微生物，如人類先前無法采集的海洋微生物、長期被忽略但有最多機(jī)會與宿主發(fā)生基因重組的共生微生物(植物內(nèi)生菌、昆蟲共生菌等)。

1.1關(guān)于海洋微生物

海洋占整個地表面積的70%以上，其生物種類也較陸地生物要豐富的多，海洋植物和無脊椎動物活性成分的研究已經(jīng)和正在收到很好的關(guān)注，但是作為對地球上最豐富的微生物資源的寶庫——海洋的關(guān)注已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。眾所周知，海洋環(huán)境具有高鹽、高壓、低溫、貧瘠的特點(diǎn)，在長期的進(jìn)化過程中，這些特殊的海洋環(huán)境因素(有些還被認(rèn)為是“生命極限因子”)使得海洋微生物獲得了區(qū)別于陸地微生物的代謝途徑，由此為人類發(fā)現(xiàn)新菌種、新活性化合物提供了各類新的機(jī)遇。當(dāng)今，科學(xué)家對海洋微生物的研究，得出的結(jié)論也充分證明了此觀點(diǎn)。放線菌一直是抗生素的主要產(chǎn)生菌，海洋放線菌種類和陸生放線菌有著顯著的差異。陸生放線菌，主要以鏈霉菌為主。而海洋放線菌，它隨著樣品采集深度的逐步增加，而含有分枝菌酸的放線菌(mycolata)逐漸增多，鏈霉菌逐漸減少。近幾年被發(fā)現(xiàn)的新種屬也主要是這一類。如加州大學(xué)(San Diego分校)Fenical課題組發(fā)現(xiàn)的專屬海洋性的新放線菌屬Salinispom和Marinispom-81，它們必須在含有海水的培養(yǎng)基中才能生長，從這兩個放線菌屬中已分離出了許多骨架新奇、活性強(qiáng)勁、機(jī)制獨(dú)特的化合物。此外，從一些海洋真菌、海洋細(xì)菌中也分離得到了許多具有新穎結(jié)構(gòu)和新活性特點(diǎn)的次生代謝產(chǎn)物。

另需要說明的是海洋微生物與陸生微生物產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)、活性方面都存在很大的差異。海洋微生物的次生代謝產(chǎn)物分子中常帶有鹵素、硫元素內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、特殊螺環(huán)等已確認(rèn)(或潛在)藥效團(tuán)。也許正是由于這些藥效團(tuán)的存在,從而對致病菌的耐藥性與腫瘤細(xì)胞某個特定生物學(xué)環(huán)節(jié)，才表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抑制作用。

1.2關(guān)于植物內(nèi)生菌

植物內(nèi)生菌，通常是特指全部或部分生活在健康植物組織或細(xì)胞內(nèi)的真菌或細(xì)菌(包括放線菌)，和植物病原菌不一樣的是，宿主的感染，并不會因它們的存在而引發(fā)明顯癥狀，分離出來，只需從嚴(yán)格表面消毒的植物組織中就可取得。其內(nèi)生性可通過組織學(xué)方法或從植物組織內(nèi)部擴(kuò)增出微生物DNA等策略予以證明。植物內(nèi)生菌可籍其存在或通過其代謝產(chǎn)物，影響宿主植物的生長。比如，宿主植物定植的促進(jìn)，對環(huán)境脅迫的抗性，對抗食草動物及病原菌的侵襲等等。世界著名植物內(nèi)生菌研究先驅(qū)之一，哈佛醫(yī)學(xué)院Clardy教授認(rèn)為，有一個非常大卻很少有人涉足的微生物的寶庫就是棲息在植物內(nèi)部的一大類微生物，并且由于生活在植物內(nèi)部，它們的生存方式和代謝途徑均有別于普通微生物，因此其產(chǎn)生的化合物的結(jié)構(gòu)也非常特殊，如nodulisporic acid、guanacastepen等。作為新型抗生素(或新活性化合物)的產(chǎn)生菌—植物內(nèi)生菌，之所以受到空前的關(guān)注，正是鑒于此。

1.3其它特境微生物

其它特境微生物如昆蟲共生菌、海綿共附生菌、極地微生物等由于其生存環(huán)境的特殊，造就了其有別于普通的環(huán)境或陸生微生物的代謝途徑，勢必產(chǎn)生新的結(jié)構(gòu)類型的藥物分子，如新型免疫抑制劑dalesconol。

2　抗生素作用的靶標(biāo)

細(xì)菌耐藥性特別是多重耐藥性，以及新疾病等問題的涌現(xiàn)向抗生素藥物的發(fā)展提出了新的挑戰(zhàn)，要求人們采用全新的思路去尋找新的抗生素。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)及相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，特別是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)、生物大分子結(jié)晶技術(shù)等的興起，有些影響細(xì)菌的生長跟致病基因的發(fā)現(xiàn)與靶標(biāo)的篩選模型的構(gòu)建，是發(fā)現(xiàn)新的抗生素耐藥細(xì)菌的關(guān)鍵。

2.1運(yùn)用基因組學(xué)尋找新的突破—靶點(diǎn)

隨著基因組測序項(xiàng)目的發(fā)展,科學(xué)家們已經(jīng)完成了人類各種致病性和致病微生物全基因組序列測定工作。在致病微生物中，它的所有基因，都有可能作為潛在的靶標(biāo)。我們所要的理想的抗生素靶標(biāo)：第一，必須是微生物細(xì)胞存活所必需的。第二，它在病原體中必須高度保守。第三，人體中不存在，或與人類基因組有著本質(zhì)的差異。因而，運(yùn)用基因組學(xué)，研發(fā)抗生素新靶點(diǎn)，基因產(chǎn)物的功能等方法，由基因組學(xué)入手，會是一條可以事半功倍的捷徑。

2.2傳統(tǒng)抗生素靶點(diǎn)的重新發(fā)掘

傳統(tǒng)的抗生素作用的靶點(diǎn)不外乎抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成的靶點(diǎn)，抑制蛋白質(zhì)的合成的靶點(diǎn)以及抑制DNA的復(fù)制與修復(fù)的靶點(diǎn)等?；仡櫸覀儗蚪M學(xué)的研究、對微生物細(xì)胞結(jié)構(gòu)與分子機(jī)制的認(rèn)識，還有對已往傳統(tǒng)靶點(diǎn)的重新認(rèn)識和發(fā)掘，這都必將為抗生素的研發(fā)提供新的途徑。

2.3非傳統(tǒng)的抗生素作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)

微生物致病，必須達(dá)到一定的密度。細(xì)菌之間有著信息交流，已被科學(xué)研究所證實(shí)，其中有能合成并釋放一種被稱為自誘導(dǎo)物質(zhì)(autoinducer，AI)的信號分子，隨細(xì)菌密度的增加而增加的胞外的AI濃度，當(dāng)達(dá)到一個臨界點(diǎn)時，Al便自動啟動菌體中相關(guān)基因的信息傳導(dǎo)，也就是說能夠調(diào)控細(xì)菌的生物行為，以適應(yīng)環(huán)境的變化，這被稱之為群體感應(yīng)(quorum sensing.QS)。因此，阻斷微生物的群體感應(yīng)的信號傳導(dǎo)也是發(fā)展新型抗生素的源頭之一。如在患者的各種導(dǎo)管內(nèi)，群體感應(yīng)系統(tǒng)就會成為細(xì)菌形態(tài)和信號傳導(dǎo)的決定因素。而細(xì)菌多糖被膜的滲透性極差，直接使用抗生素難以控制細(xì)菌，所以更直接有效的抑制作用就是阻斷群體感應(yīng)器的生物合成，抑制可激發(fā)生物膜的信號分子的形成。多重耐藥菌株的出現(xiàn)，在很大程度上是由于微生物存在藥物外排系統(tǒng)所造成的，因此，外排泵阻遏劑町有效降低抗生素固有耐藥性，逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥性，并減少對抗生素高度敏感耐藥株的出現(xiàn)率。

3　抗生素研究的新策略

3.1激活沉睡基因，以衍生并發(fā)現(xiàn)新抗生素

對抗生素的研究，以往主要是通過微生物培養(yǎng)，經(jīng)常規(guī)的提取、分離、純化技術(shù)等尋找抗生素。周而復(fù)始的研究策略與方法使得相同或相近的抗生素被不斷重復(fù)分離出來。隨著生物科技的不斷發(fā)展，利用基因工程的方法，激活處于“沉睡”狀態(tài)的基因系統(tǒng)，從而引發(fā)這種藏匿的隱性基因表達(dá)，對發(fā)現(xiàn)新抗生素是一條新的捷徑。其中涉及的沉睡基因(silent gene)是指微生物固有的、在自然條件下處于休眠狀態(tài)，但是在給予一定的條件下可被激活，誘發(fā)活性產(chǎn)物的DNA序列。

著名科學(xué)家Hopwood于上世紀(jì)80年代初提出，通過基因克隆、誘變處理、菌株或種間的自然接合、原生質(zhì)體融合等方法可以激活沉睡基因，從而為我們獲取新抗生素和新活性產(chǎn)物指明了一條新的途徑。對此領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步深入地研究，一定會有更多新抗生素和新活性物質(zhì)從這些休眠基因簇中被挖掘出來。

3.2不可培養(yǎng)微生物遺傳物質(zhì)的異源表達(dá)

事實(shí)上，目前我們所培養(yǎng)的微生物僅僅占所有微生物總量的一少部分，比可培養(yǎng)微生物種類更多的是活著但不可培養(yǎng)的微生物。而僅占冰山一角的這一少部分的可培養(yǎng)微生物卻已經(jīng)為人類貢獻(xiàn)了數(shù)百種的抗生素。因此，研究不可培養(yǎng)微生物的次生代謝產(chǎn)物將為抗生素研究帶來新的發(fā)現(xiàn)。目前比較成功的做法是直接從環(huán)境樣品中提取所有可培養(yǎng)和不可培養(yǎng)微生物的總DNA，選擇其中具有較大片段的eDNA(environmentalDNA)并通過合適的載體將其導(dǎo)入易培養(yǎng)的宿主菌(如E coli)中，然后再通過常規(guī)的培養(yǎng)手段進(jìn)行培養(yǎng)。由于宿主菌中“新加”了不可培養(yǎng)微生物的遺傳物質(zhì)，故可產(chǎn)生不可培養(yǎng)微生物的活性次生代謝產(chǎn)物。宏基因組文庫技術(shù)在這方面已為我們指出了一條有效途徑。

3.3治療非感染性疾病的抗生素發(fā)現(xiàn)

許多微生物次生代謝物具有跨界(interkingdom)調(diào)節(jié)作用，這就為治療非感染性疾病抗生素的發(fā)現(xiàn)帶來了希望，如人們發(fā)現(xiàn)多種微生物次生代謝物對癌細(xì)胞(已變異的哺乳動物細(xì)胞)有顯著的抑制和殺傷作用，從而導(dǎo)致了許多“抗腫瘤抗生素”的問世。若換以免疫細(xì)胞或其調(diào)節(jié)通路為靶點(diǎn)，也許“免疫調(diào)節(jié)抗生素”的發(fā)現(xiàn)就在眼前。

4　人們對抗生素使用情況的調(diào)查

抗生素自問世以來為人類作出了卓越的貢獻(xiàn)，然而隨著時間的演變，當(dāng)今社會濫用抗生素已成為人們的安全隱患。希望通過本次調(diào)查,讓人們對抗生素有一個正確的了解和認(rèn)識，以便更好地使用抗生素，避免一些不必要的傷害。

根據(jù)我們小組成員共同制定出的調(diào)查方案和問卷，并于2015年11月3日實(shí)施調(diào)查，事后進(jìn)行了數(shù)據(jù)處理和調(diào)查分析。調(diào)查內(nèi)容圍繞人們對抗生素的了解程度、使用情況和濫用抗生素對人體危害三個方面進(jìn)行設(shè)計(jì)，共有12個調(diào)查問題、40個選項(xiàng)。調(diào)查方式分別為網(wǎng)絡(luò)問卷、現(xiàn)場問卷兩種。調(diào)查樣本為濟(jì)南市歷城區(qū)18歲以上成年人，要求均勻遍布18-40、40-60、60以上三個年齡段，每個年齡段人數(shù)的比例相當(dāng)，以確保調(diào)查結(jié)果的準(zhǔn)確性。調(diào)查回收有效問卷100份，然后經(jīng)組員進(jìn)行處理分析得出以下結(jié)果（僅挑出較具代表性問題進(jìn)行作圖分析，其他簡略）。

4.1人們對抗生素的了解程度

抗生素是有些微生物的“代謝產(chǎn)物或合成類似物，在小劑量下能抑制病原體的生長，而對宿主細(xì)胞不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用?！鳖愃萍t霉素、青霉素等等這些藥品都是抗生素，但人們使用時知道他們是抗生素嗎？了解這些抗生素的作用嗎？

圖一

由圖中數(shù)據(jù)可知，大多數(shù)人只是稍微了解抗生素是一種可以治療很多疾病的藥物，至于抗生素的具體事項(xiàng)了解度并不高。人們經(jīng)常使用的抗生素有青霉素、紅霉素、氟哌酸等，其中青霉素和紅霉素所占比例較高。不少人認(rèn)為“抗生素很有用，吃了病就好了”，所以不排斥使用抗生素，這些問題都在一定程度上縱容了抗生素的濫用，長期使用從而危害人們的健康。

圖二

4.2人們對抗生素的使用情況

時下，抗生素在臨床應(yīng)用中，被廣泛應(yīng)用。抗生素對預(yù)防、控制和治療各種感染性疾病具有重要的作用，但是，人們對使用抗生素藥物的情況卻不容樂觀。

圖三

由圖可知，人們在回答“您是否在沒有醫(yī)生開處方時使用抗生素？”問題時，有88.23%的人選擇“不是”，僅有11.74%的人選擇“是”。人們在使用醫(yī)生開的抗生素時，只有64.7%的人會嚴(yán)格按照醫(yī)生的指導(dǎo)，仍有35.30%的人卻會自行地增減藥或感覺良好而停藥。

另外，此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)認(rèn)為普通感冒沒必要去看醫(yī)生，吃一些抗生素就會好的人數(shù)占61.11%，其中的原因是他們認(rèn)為去醫(yī)院看病程序復(fù)雜，醫(yī)藥費(fèi)太貴或者抗生素能治療多種疾病等等。

4.3抗生素濫用的危害

調(diào)查和訪談中，人們回答“濫用抗生素的危害，您是否了解？”這一問題時，有58.82%的人回答是“了解一些”，而再進(jìn)一步詢問時，大部分人對其危害，只是看到了具體的表相，深層的原因卻并不清楚，只知道服用某種抗生素較多次以后會使細(xì)菌的耐藥性增強(qiáng)，降低藥效。

圖四

其實(shí)，抗生素的濫用危害主要有這幾個方面：1.傷害身體，尤其是兒童。2.產(chǎn)生耐藥性。3.殺滅體內(nèi)正常細(xì)菌。

4.4結(jié)論和建議

抗生素的治療作用與毒副作用普通人群并不怎么深入地了解，反而只重視了其治療作用。醫(yī)者父母心，患者相信醫(yī)生，盡管知道抗生素對人體危害很大，但是仍對抗生素有很大的依賴性?？股厝匀皇呛芏嗳说某渌?，如土霉素，紅霉素，阿莫西林、青霉素、利君沙、先鋒霉素等。由此可知，對于抗生素的濫用，形勢依然嚴(yán)峻。如何規(guī)范，如何使用，是當(dāng)今亟待解決的大問題。

通過這次調(diào)查，總結(jié)出下列這幾條建議，希望能對抗生素的規(guī)范使用有所幫助。

第一，加強(qiáng)宣傳，對廣大群眾而言，只有讓人們正確認(rèn)識和使用抗生素，才能從根本上控制抗生素的使用。

第二，嚴(yán)格限制抗生素的處方量，針對醫(yī)務(wù)人員，據(jù)官方統(tǒng)計(jì)，我國醫(yī)院抗生素的銷售額占所有藥品銷售額的一半以上（這個數(shù)字令人吃驚）。這一數(shù)字足以說明對處方的控制，是有效防止抗生素濫用的重要途徑。

第三，加強(qiáng)監(jiān)督，對零售藥店，杜絕藥店在沒有處方情況下出售抗生素的現(xiàn)象。在監(jiān)督部門與政府的有力管控下，確?？股叵奘哿盥涞綄?shí)處。

第四，新藥研發(fā)，希望社會各界給予支持與配合，利于科研工作者發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造并生產(chǎn)出更多非抗生素類的替代藥品。

4　總結(jié)

抗生素的治療與毒副作用，尤其是發(fā)展到現(xiàn)在，當(dāng)濫用讓毒副作用越來越成為棘手的大問題時，抗生素的發(fā)展，難逃有史以來的第一個瓶頸，國際制藥巨頭或削減或停止對新型抗生素的研發(fā)。這既是困難，更是機(jī)遇。筆者認(rèn)為，傳統(tǒng)模式已經(jīng)行不通，只有改變模式，加大對海洋微生物、植物內(nèi)生菌的研究，加大對共生微生物的研究，還有相對薄弱的微生物次生代謝產(chǎn)物的研究，運(yùn)用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和生物信息學(xué)等科學(xué)尋找抗生素作用的新靶點(diǎn)，運(yùn)用生物化學(xué)和分子生物學(xué)的方法激活休眠基因，也許能夠找到新的出路?；A(chǔ)生物學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，讓人類可以從微生物次生代謝產(chǎn)物中篩選發(fā)現(xiàn)治療當(dāng)今高發(fā)且難治的非感染性疾病(如腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病、過敏、老年癡呆癥等)的新藥或其先導(dǎo)化合物。由此可見，新時期已經(jīng)賦予了抗生素新的內(nèi)涵和新的用武之地。

當(dāng)今，抗生素的發(fā)展走到了一個新的十字路，是迷茫徘徊，還是走向光明正途？既需要有政治家的卓識膽識作為后盾，又需要相關(guān)的化學(xué)家、微生物學(xué)家、生物化學(xué)家、藥物藥理學(xué)家等科研工作者的長期合作。

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編輯：董剛

The research and analysis of future potential applications of the antibiotic

FENG Dongyang
（Shandong Agriculture University College of Life Sciences，taian Shandong 271000）

The discovery and use of antibiotics provides humans a long-awaited medicine to overcome a variety of infectious diseases,and to extend the average human life expectancy for a decade.But the repeated antibiotics use(excessive)to make"fickle"single-celled pathogen gradually adapt to the presence of antibiotics,which resulted in the growing problem of drug resistance.In addition,the emergence of antibiotic(such as SARS,New hepatitis virus subtype,etc.)and the use and develop of new pathogens seems to have an traditional infections-treated antibiotic upgraded to a more generalized disease treatments.This has forced people to change the traditional mode of development and use of antibiotics,take good use of existing antibiotics while incorporating advanced technology and multi-disciplinary approach,and constantly find new structure,unique mechanism of action of antibiotics,make the discovery of antibiotics smarter, more sensible,to better benefit all humanity.

Antibiotics;Prospect;use;drug resistance;usage

R453.2

A

2095-7327（2016）-07-0035-06

馮東陽（1994-），男，山東濟(jì)南人，山東農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物科學(xué)專業(yè)，研究方向?yàn)樯锟茖W(xué)。