拉米夫定耐藥e抗原陽性乙型肝炎應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的療效評價

臧瑋 田立峰 邱芳 蘭彥 李萍 田旭杰 唐承

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拉米夫定耐藥e抗原陽性乙型肝炎應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的療效評價

臧瑋 田立峰 邱芳 蘭彥 李萍 田旭杰 唐承

目的 評價拉米夫定耐藥e抗原陽性乙型肝炎分別應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的療效。方法 隨機選取2013年3月至2016年3月我院收治拉米夫定耐藥HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者80例，依據(jù)治療方法將患者分為兩組，即恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a為A組(n=40例)，阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a為B組(n=40例)，然后A組根據(jù)4周時HBV DNA下降再分為2組，下降>2 log10為A1組, 下降<2 log10為A2組，A2組加用阿德福韋酯繼續(xù)治療，24周、48周時對4組患者的HBsAg、HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)，HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換，ALT復(fù)常情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 A組和B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.5%(3/40)，8.0%(4/40)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組患者24周、48周時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于B組(P<0.05)；A1組患者24周、48周時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于A2組(P<0.05)結(jié)論 恩替卡韋降低HBV DNA載量后再聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療拉米夫定耐藥e抗原陽性乙型肝炎的療效較阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a好，其療效受到HBV DNA載量下降水平、繼續(xù)治療方法的影響。

拉米夫定耐藥e抗原陽性乙型肝炎；恩替卡韋；阿德福韋酯；聚乙二醇干擾素α-2a；療效

近年，抗病毒治療在慢性乙型肝炎的治療中得到了極大的發(fā)展，大部分慢性乙型肝炎患者在長期抗病毒治療后病情得到有效緩解，但是仍然沒有達到令人滿意的治療效果[1]。中華醫(yī)學(xué)會在2010年發(fā)布《慢性乙型肝炎防治指南》，明確指出HBsAg消失或有血清學(xué)轉(zhuǎn)化發(fā)生是抗病毒治療慢性乙型肝炎的理想目標，從而使有限療程的目標得到切實有效的實現(xiàn)[2]?，F(xiàn)階段，臨床采用的兩大類抗病毒藥物治療均很難達到理想目標，特別是如果慢性乙型肝炎患者的病毒載量較高。隨著核苷(酸)類似物用藥時間的延長，耐藥問題日益突出。目前拉米夫定耐藥的應(yīng)對策略，國內(nèi)外大部分集中在核苷(酸)類似物之間的聯(lián)合，缺少核苷(酸)類似物與干擾素聯(lián)合治療的方法，更缺少對這種方案中對HBV DNA早期快速下降作為預(yù)測因素的研究。在此背景下，聯(lián)合治療方案受到了臨床的廣泛重視[3]。近年，在慢性乙型肝炎治療中，很多相關(guān)醫(yī)學(xué)研究報告了恩替卡韋或阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的效果，一些為初始聯(lián)合，一些為挽救治療，用來挽救治療不應(yīng)答的情況，所取得的療效均較顯著[4]。本研究統(tǒng)計分析了2013年3月至2016年3月我院收治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者80例的臨床資料，對拉米夫定耐藥e抗原陽性乙型肝炎分別應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的療效進行了評價，現(xiàn)報道如下。

資料和方法

一、病例選擇

隨機選取2013年3月至2016年3月我院收治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者80例，所有患者均為拉米夫定耐藥，耐藥位點均為rtL180M+rtL204V/I，病毒載量均較高，HBV DNA均在1.0×105IU/mL及以上，HBeAg和HBsAg陽性均在半年以上，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的診斷標準[5]，均知情同意；將合并感染其他類型肝炎病毒、巨細胞病毒、藥物性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、嚴重血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、有精神病史等患者排除。

二、分組標準

依據(jù)治療方法將患者分為3組，恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a組(n=40例)為A組，阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a組為B組(n=40例)，根據(jù)4周時HBV DNA載量下降水平再將A組分為A1組(下降>2 log10繼續(xù)治療，n=24例)、A2組(下降<2 log10，n=16例)兩組。

三、研究方法

A組患者開始應(yīng)用恩替卡韋(博路定)1.0 mg，每日1次，同時給予皮下注射180 μg聚乙二醇干擾素α-2a(瑞士羅氏公司)，每周1次；B組給予阿德福韋酯(賀維力)10 mg,每日1次，同時給予皮下注射180 μg聚乙二醇干擾素α-2a(瑞士羅氏公司)，每周1次，A1組繼續(xù)按照A組起始方案進行，A2組在A組起始方案的基礎(chǔ)上再加用阿德福韋酯(賀維力)10 mg,每日1次。

四、觀察指標

分別于24周 48周時觀察3組患者ALT水平、ALT復(fù)常率、HBsAg水平、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

計數(shù)資料和計量資料組間比較分別用卡方和t檢驗，數(shù)據(jù)分析用軟件SPSS 20.0，檢驗水準α=0.05。

結(jié) 果

一、A、B兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組和B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.5%(3/40)、8.0%(4/40)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體見表1。

表1 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例/%)

注：兩組比較，#P>0.05

二、患者治療24周時療效分析

A組患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于B組(P<0.05)，但兩組患者的HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率、HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)率、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率之間的差異均不顯著(均P>0.05)；A1組患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于A2組(P<0.05)，但兩組患者的HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率、HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)率、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率之間的差異均不顯著(均P>0.05)，具體見表2。

表2 4組患者治療24周時HBsAg、HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)，HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換，ALT復(fù)常情況比較(例/%)

注：與B組比較，*P<0.05；與A1組比較，#P<0.05

三、治療48周時療效分析

A組患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于B組(P<0.05)，但兩組患者的HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率、HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)率、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率之間的差異均不顯著(均P>0.05)；A1組患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于A2組(P<0.05)，但兩組患者的HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率、HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)率、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率之間的差異均不顯著(均P>0.05)，具體見表3。

表3 4組患者治療48周時HBsAg、HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)，HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換，ALT復(fù)常情況比較(例/%)

注：與B組比較，*P<0.05；與A1組比較，#P<0.05

討 論

我國有大量慢性乙型肝炎患者應(yīng)用拉米夫定，但長期服用導(dǎo)致拉米夫定耐藥已成為慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者應(yīng)用核苷(酸)類似物長期抗病毒治療的主要障礙，而且導(dǎo)致治療的直接費用迅速增加[6-8]。目前慢乙肝患者對拉米夫定耐藥之后建議換用聚乙二醇干擾素α-2a或換用2倍劑量的恩替卡韋，但對于多藥耐藥之后使用恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療的療效、何時停用及能否安全停用核苷(酸)類似物的資料極為有限。目前研究顯示核苷(酸)類似物或聚乙二醇干擾素α-2a的單藥治療效果都不能令人滿意[9-12]。鑒于二者的作用靶點不同，不存在競爭抑制，且作用機制不同，核苷(酸)類似物持續(xù)抑制病毒復(fù)制有利于干擾素免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)揮，干擾素可減少或避免核苷(酸)類似物耐藥。因此，聯(lián)合治療能獲得優(yōu)勢互補、療效相加的作用[13-14]，但如何處理拉米夫定耐藥后的后期處理需要深層次研究比較優(yōu)劣。本研究結(jié)果表明，A組和B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.5%(3/40)、8.0%(4/40)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組患者24周、48周時HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于B組(P<0.05)；A1組患者24周、48周時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于A2組(P<0.05)，說明恩替卡韋降低HBV DNA載量后再聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療拉米夫定耐藥e抗原陽性乙型肝炎的療效較阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a好，其療效受到HBV DNA載量下降水平、繼續(xù)治療方法的影響，值得臨床充分重視。

[ 1 ] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).中華流行病學(xué)雜志，2011，32: 405-415.

[ 2 ] 王兵，賈紅宇，梁柱石，等.普通干擾素-α2b 聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者多中心隨機開放對照臨床觀察.實用肝臟病雜志，2014，17:372-375.

[ 3 ] 李文兵，丁繼光，孫慶豐，等. Peg-干擾素α-2a 與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者的研究. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23: 1250-1252.

[ 4 ] 陳海鷗，劉洪娟，胡小宣.阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療高病毒載量慢性乙型肝炎的療效觀察.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22:456-458.

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[ 7 ] 何艷，唐曉鵬，鄭宣鶴，等.干擾素聯(lián)合核苷(酸) 類似物治療慢性乙型肝炎的療效觀察.臨床肝膽病雜志，2013，29: 114-116，119.

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(本文編輯：易玲)

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李萍

2016-05-07)