吲哚菁綠試驗對HBV相關肝臟疾病的肝臟儲備功能及預后評估價值

賴瑞敏 吳銀蓮 董菁 朱月永

?

·論 著·

吲哚菁綠試驗對HBV相關肝臟疾病的肝臟儲備功能及預后評估價值

賴瑞敏 吳銀蓮 董菁 朱月永

目的 通過吲哚菁綠清除試驗評估HBV相關肝病患者肝臟儲備功能，比較吲哚菁綠試驗15分鐘滯留率(indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICG R15)與Child-Turcotte-Pugh score(CTP)分級和終末期肝病模型評分(the model for end-stage liver disease，MELD)對乙型肝炎肝硬化患者預后的評估能力。方法 選取56例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)和144例乙型肝炎肝硬化患者進行ICG R15檢測，采用t檢驗比較CHB與乙型肝炎肝硬化兩者ICG R15的差別，用Spearman相關性分析乙型肝炎肝硬化患者ICG R15與MELD評分及CTP分級的關系；通過受試者工作特征(ROC)曲線法分析ICG R15與MELD評分對肝硬化預后的評估能力。結果 56例CHB患者ICG R15為1.40～9.50，平均值為4.43±2.19；144例乙型肝炎肝硬化患者ICG R15為2.40～60.00，平均值為22.80±16.00，顯著高于CHB組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。CTP分級：A級患者70例，MELD評分4.99±2.76；B級患者54例，MELD評分6.24±4.69；C級患者20例，MELD評分11.71±3.77。在評價肝功能方面ICG R15與MELD評分及CTP分級呈正相關(r=0.414、r=0.67，P<0.01)。ICG R15評估乙型肝炎肝硬化患者預后的曲線下面積(AUC)為0.903，最佳截點為9.55%，敏感度為71.5%，特異度為100%。MELD評分AUC為0.634，最佳截點為7.00，敏感度為36.8%，特異度89.3%。結論 吲哚菁綠試驗能動態(tài)反映肝臟儲備功能，與MELD評分結合能更好地反映肝臟功能及評估患者預后。

慢性乙型肝炎；肝硬化；吲哚菁綠清除試驗

HBV感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染流行強度差異很大，我國慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者約2000萬人，隨著慢性肝病進展，肝臟體積縮減，導致肝功能障礙、肝臟儲備功能減退，其中近25%～30%可發(fā)展為肝硬化，肝臟功能極其復雜，目前臨床上常用CTP分級(Child-Turcotte-Pugh score)和終末期肝病模型評分(the model for end-stage liver disease，MELD)評估肝臟疾病預后，但不能精確反映肝臟損傷程度及肝臟儲備功能。吲哚菁綠清除試驗作為一種實時動態(tài)、無創(chuàng)肝臟儲備功能檢測，是目前臨床認可快速檢測肝臟功能方法，反映肝臟儲備功能[1, 2]。

資料和方法

一、研究資料

回顧性收集2010年1月至2013年6月在福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝病中心住院的患者。共200例患者納入研究，其中男性127例，女性73例，年齡在19～81歲，平均年齡(43.0±8.1)歲。其中CHB 56例，乙型肝炎肝硬化144例。CHB和乙型肝炎肝硬化的診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]。排除合并HAV、HCV、HEV、HIV感染，原發(fā)性肝癌、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性、藥物性肝病、妊娠患者。

二、吲哚菁綠清除試驗

注射用吲哚菁綠試劑由遼寧丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為25 mg/瓶。肝臟儲備功能分析儀器為日本光電工業(yè)株式會社研發(fā)的DDG-3300K分析儀。

采用脈動色素濃度測定法檢測，取患者空腹外周靜脈血測定血紅蛋白(g/L)值，測量身高、體質(zhì)量，將上述指標輸入肝臟儲備功能分析儀，給藥標準為0.5 mg/kg，以5 mL滅菌注射用水稀釋吲哚菁綠試劑濃度為5 mg/mL備用?；颊咴诎察o空腹狀態(tài)下平臥于床上，將DDG檢查儀的鼻感光探頭正確連接于患者鼻翼處，將配合的ICG溶液在5～10 s內(nèi)全部從一側肘正中靜脈勻速注入，系統(tǒng)在6 min后計算ICG R15值。乙型肝炎肝硬化患者CTP評分并分級(5～6分A級，7～9分B級，10～15分C級)

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般資料

乙型肝炎肝硬化組ICG R15水平為22.80±16.00，顯著高于CHB組(4.43±2.19，t=13.46，P<0.01)。

二、乙型肝炎肝硬化組ICG R15與CTP分級、MELD評分的關系

144例乙型肝炎肝硬化患者均順利完成吲哚菁綠試驗，檢測ICG R15為2.40～60.00，平均值為22.80±16.00。CTP分級高者的ICG R15高于CTP分級低者(P<0.01)：MELD評分高者的ICG R15高于MELD評分低者(P<0.01)。見表1。ICG R15與MELD評分呈正相關(r=0.414，P<0.01)，見圖1。

表1 乙型肝炎肝硬化組不同CTP分級ICG R15及MELD評分比較

圖1 MELD評分與ICG R15呈線性關系

三、ICG R15、MELD評分評估乙型肝炎肝硬化患者預后比較

在乙型肝炎肝硬化組，以3個月內(nèi)死亡為預后判斷終點，ICG R15評估預后的曲線下面積(AUC)為0.903，MELD評分的AUC為0.634，見圖2。ICG R15評估預后的最佳截點為9.55，敏感度為71.5%，特異度為100%。MELD評估預后的最佳截點為7.00，敏感度為36.8%，特異度89.3%。在乙型肝炎肝硬化患者中，ICG R15能更好地反映肝臟儲備功能及評估患者預后。

圖2 ICG R15和MELD評分ROC曲線下面積比較

討 論

ICG是合成三羧花青素，作為一種無毒紅外感光的水溶性染料，高選擇性被肝細胞攝取，且直接以游離形式由膽汁排出，無腸肝循環(huán)，溶血幾乎對本試驗無影響，其排泄快慢取決于肝細胞功能，可動態(tài)評估肝臟功能，被認為是測定肝臟儲備功能一個比較理想的方法。

本研究結果顯示，肝硬化組與慢性乙型肝炎組ICG清除率存在顯著差異。在肝硬化組隨著肝功能損害加重，ICG滯留率依次升高，且ICG滯留率與CTP分級及MELD評分呈明顯正相關。多項研究發(fā)現(xiàn)，吲哚菁綠清除試驗與CTP分級及MELD評分具有很好的相關性，與本研究結果相符，提示ICG R15能預測肝硬化患者預后[4-5]。CTP分級因具有簡單、實用等優(yōu)點，被廣泛用于肝硬化患者預后評估，但CTP分級相同的患者，ICG滯留率相差較大，病情嚴重程度不同；且腹水、肝性腦病嚴重程度分級受主觀因素影響，而白蛋白水平也受外源性補充干擾。MELD評分克服了CTP分級受主觀因素的影響，能夠較好地反映肝臟功能客觀指標，尤其是對終末期肝硬化患者有較好預測價值。而ICG R15與MELD評分呈正相關，兩者結合可能更好地評估肝臟儲備功能。Zipprich等[5]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合吲哚菁綠試驗和MELD評分，即MELD-ICG評分對中晚期肝硬化患者預后判斷有較高敏感度及特異度。吲哚菁綠清除試驗為早期預測急性肝功能衰竭預后指標，但ICG R15和MELD評分兩者聯(lián)合對急性肝衰竭預后評估更好[1，6]。ROC曲線分析ICG R15曲線下面積比MELD評分大，能更好地評估肝臟儲備功能，預測乙型肝炎肝硬化患者預后。Gupta等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ICG

R15與MELD評分在評估肝臟功能時有很強相關性，但ICG R15能更好評估肝硬化患者預后。

在分析ICG試驗結果時，應注意血漿蛋白含量、肝臟血流異常情況、肝細胞向毛細膽管轉(zhuǎn)運和排泄能力及毛細膽管以下膽管通暢情況等對ICG滯留率的影響[8]，這些影響因素應在臨床上進行合理分析和評估。Imamura等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血清膽紅素>3 mg/dL時，ICG R15對肝臟儲備功能評估變得不準確，血清膽紅素明顯升高時，如何修正ICG R15需進一步研究。而血漿蛋白是否對ICG R15產(chǎn)生影響，仍需進一步確認。

本研究ROC曲線分析診斷乙型肝炎肝硬化理想界值ICG R15為9.55，其診斷敏感度為0.715%，特異度為100%。在CHB患者中，對于ICG R15值較高患者，是否需進行肝穿刺活檢排除肝硬化，需進一步研究。Lisotti等[10]對代償期肝硬化患者研究發(fā)現(xiàn)，ICG R15能對門靜脈高壓和食管靜脈曲張進行有效評估，而ICG R15<10%排除食管靜脈曲張敏感度97.8%。ICG排泄試驗因能較好反映肝臟儲備功能，在外科領域廣泛應用，檢測ICG R15可用于指導肝癌治療方案選擇，評估預后，以減少肝癌術后肝功能衰竭風險[11-12]。

綜上所述，吲哚菁綠試驗操作方便，ICG R15能夠無創(chuàng)實時反映肝臟儲備功能，對乙型肝炎患者病情及預后進行評估，在臨床上得到廣泛應用，若聯(lián)合MELD評分系統(tǒng)將更好評估肝臟儲備功能。因該試驗在臨床操作中受一些因素影響，在分析結果時應盡量排除這些影響因素。

[ 1 ] Feng HL, Li Q, Wang L, et al. Indocyanine green clearance test combined with MELD score in predicting the short-term prognosis of patients with acute liver failure. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014,13:271-275.

[ 2 ] 康瑋瑋, 周莉, 劉旭華, 等. 肝硬化患者吲哚菁綠清除試驗的臨床評價.中華消化外科雜志,2009,8:300-301.

[ 3 ] 中華醫(yī)學會肝病學分會, 中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟，2011，16:2-16.

[ 4 ] Cheng XP, Zhao J, Chen Y, et al. Comparison of the ability of the PDD-ICG clearance test, CTP, MELD, and MELD-Na to predict short-term and medium-term mortality in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol,2016,28:444-448.[ 5 ] Zipprich A, Kuss O, Rogowski S, et al. Incorporating indocyanin green clearance into the Model for End Stage Liver Disease (MELD-ICG) improves prognostic accuracy in intermediate to advanced cirrhosis. Gut, 2010,59:963-968.

[ 6 ] Merle U, Sieg O, Stremmel W, et al. Sensitivity and specificity of plasma disappearance rate of indocyanine green as a prognostic indicator in acute liver failure. BMC Gastroenterol, 2009,9:91.

[ 7 ] Gupta S, Chawla Y, Kaur J, et al. Indocyanine green clearance test (using spectrophotometry) and its correlation with model for end stage liver disease (MELD) score in Indian patients with cirrhosis of liver. Trop Gastroenterol, 2012,33:129-134.

[ 8 ] 董家鴻, 鄭樹森, 陳孝平, 等. 肝切除術前肝臟儲備功能評估的專家共識(2011版).中華消化外科雜志,2011,10:20-25.

[ 9 ] Imamura H, Sano K, Sugawara Y, et al. Assessment of hepatic reserve for indication of hepatic resection: decision tree incorporating indocyanine green test. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2005,12:16-22.

[10] Lisotti A, Azzaroli F, Buonfiglioli F, et al. Indocyanine green retention test as a noninvasive marker of portal hypertension and esophageal varices in compensated liver cirrhosis. Hepatology, 2014,59:643-650.

[11] 莢衛(wèi)東, 許戈良, 李建生, 等. 吲哚菁綠排泄試驗預測肝切除術后肝功能衰竭的價值.中華消化外科雜志,2011,10:60-63.

[12] Seyama Y, Kokudo N. Assessment of liver function for safe hepatic resection. Hepatol Res, 2009,39:107-116.

(本文編輯：錢燕)

Indocyanine green test in evaluating liver reserve function and its prognostic value in patients with HBV-related liver diseases

LAIRui-min,WUYin-lian,DONGJing,ZHUYue-yong.

LiverDiseasesCenter,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China

Correspondingauthor:ZHUYue-yong,Email:ezhu066@sina.cn

Objective To investigate the accessing value of indocyanine green clearance test for liver functional reserve in patients with hepatitis B virus (HBV)-related liver diseases and its clinical significance. Methods Assessment of indocyanine green retention rate at 15 minutes (ICG R15) was carried out in 56 patients with chronic hepatitis B (CHB) and 144 patients with HBV-related cirrhosis, which were compared by t-test. In addition, the spearman correlation test was used to analyze the relationship among ICGR15, model for end-stage liver disease score (MELD) and Child-Turcotte-Pugh (CTP) class in cirrhosis patients. Finally, the area under the receiver operating characteristic (ROC) curve of ICG R15 and MELD score were calculated to compare their performance in assessing liver functional reserve. Results A total of 200 patients were enrolled, including 127 males and 73 females with mean age of 43±8.1 years. ICG R15 of 144 cirrhosis patients was 2.40%～60.00% with average value of 22.80±16.00, which was significantly higher than 1.40%～9.50% with average value of 4.43±2.19 in CHB patients. Among these patients, there were 70 in class A with MELD score of 4.99±2.76, 56 in class B with MELD score of 6.24±4.69 and 20 in class C with MELD score of 11.71±3.77. In terms of liver reserve function, ICG R15 showed positive correlation with MELD score and CTP class (r=0.414,r=0.67,P<0.01). AUC for ICG R15 and MELD were 0.903 and 0.634 in assessing prognosis of cirrhosis patients, respectively. Conclusion Indocyanine green clearance test could dynamically assess liver functional reserve, and its combination with MELD score could better reflect liver function and assess prognosis.

Chronic hepatitis B; Liver cirrhosis; Indocyanine green clearance test

350005 福州 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝病中心

朱月永，Email:ezhu066@sina.cn

2016-06-08)