甲狀腺髓樣癌18例臨床病理分析

廖謙和，安慧敏

(1.沭陽人民醫(yī)院 病理科，江蘇 沭陽223600；2.溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 病理科，浙江 溫州325200)

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*通訊作者

甲狀腺髓樣癌18例臨床病理分析

廖謙和1*，安慧敏2

(1.沭陽人民醫(yī)院 病理科，江蘇 沭陽223600；2.溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 病理科，浙江 溫州325200)

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是來自于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)的一種惡性腫瘤，又稱C細胞癌，屬APUD系統(tǒng)腫瘤。MTC是甲狀腺較為少見的一種癌型，其發(fā)病、診斷和治療都獨具特點[1]。本文現(xiàn)報道18例MTC，結(jié)合文獻復習并探討其臨床病理特征、診斷、鑒別診斷與治療，以提高對該腫瘤的認識，避免誤診。

1 資料與方法

1.1 材料 收集溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院和沭陽人民醫(yī)院2010年1月至2015年6月共收治甲狀腺癌580例，經(jīng)手術(shù)切除后病理診斷確診的MTC18例，并收集相應(yīng)的臨床病理資料。本組18例MTC約占同期甲狀腺癌580例的3.1%，其中男性5例，女性13例(男∶女:1∶2.6)，發(fā)病年齡31-69歲，平均和中位年齡分別為40.5歲和52歲。臨床表現(xiàn)均因頸前甲狀腺腫塊就診，有腫塊逐漸增大史88.9%(16/18)，2例有吞咽疼痛和不適，1例伴有聲嘶；4例在頸部兩側(cè)可觸及腫大的淋巴結(jié)。病程2個月-3年，平均4.5個月，所有病例均無甲狀腺功能異常表現(xiàn)。8例作甲狀腺同位素碘掃描，均報告為甲狀腺冷結(jié)節(jié)。3例術(shù)前測定血清降鈣素水平均增高。術(shù)前臨床均診斷甲狀腺腫塊，未能確定良、惡性?；颊呔邮芡饪剖中g(shù)切除治療，患側(cè)甲狀腺腺葉+峽部全切除+頸淋巴結(jié)及同側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)10例，占55.6%；患側(cè)甲狀腺腺葉全切除+頸淋巴結(jié)及同側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)4例，22.2%；患側(cè)甲狀腺腺葉部分切除4例，占22.2%(這4例患者術(shù)后不愿接受再手術(shù)治療，屬于不規(guī)范治療)。18例中15例獲得隨訪資料，隨訪時間3-36個月，平均15個月，死亡1例，于術(shù)后30個月發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，術(shù)后頸部復發(fā)3例(均為單側(cè)腺葉切除者)，經(jīng)再手術(shù)治療，余均生存。

1.2 方法 18例中12例經(jīng)快速冷凍病理檢查，6例經(jīng)常規(guī)病理檢查。12例手術(shù)中送快速冷凍病理切片，取材2塊，采用德國Leica 1950型恒冷切片機，-20℃以下切片，厚4-5微米，進行HE染色。冷凍切片剩余標本經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察。全部病例進行免疫組化標記，采用EnVision二步法，所用一抗有降鈣素(CT)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、嗜鉻素A(CgA)、突觸素(Syn)、癌胚抗原(CEA)、甲狀腺球蛋白(TG)、上皮膜抗原(EMA)、細胞角蛋白(CK)，試劑購自上海長島生物技術(shù)有限公司。

1.3 病理檢查 本組18例中，常規(guī)病理檢查6例，術(shù)中快速病理檢查12例。眼觀：腫瘤呈單個結(jié)節(jié)狀，界限清楚，無包膜或有部分包膜。腫瘤最大徑1.0-6.5 cm，以2.0-4.0 cm多見，占55.6%(10/18)。切面實性，灰白、灰紅或灰黃色。組織學形態(tài)：腫瘤細胞排列的形態(tài)多樣，可呈實性片塊狀、實性細胞巢、束狀，或繞血管呈竇隙狀、漩渦狀(圖1)。腫瘤細胞亦形態(tài)多樣，呈圓形、多角形或梭形，腫瘤可由單一種細胞組成，也可由上述多種細胞混合而成(圖2)。間質(zhì)中可見多少不等的淀粉樣物質(zhì)沉著，淀粉樣物質(zhì)的形成認為是與降鈣素的分泌有關(guān)，其是MTC的一大特征。少數(shù)病例中可見鈣化灶和砂粒體(圖3)。同側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例(50.0%)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例(22.2%)。

1.4 免疫表型 腫瘤細胞：18例CT均呈彌漫強陽性(100%，18/18)(圖4),18例NSE陽性(100%，18/18),18例CgA陽性(100%，18/18),16例Syn陽性(88.9%，16/18),12例CEA陽性(66.7%，12/18)，11例EMA陽性(61.1%，11/18)，12例CK陽性(66.7%，12/18)，2例TG陽性(11.1%，2/18)。

1.5 病理診斷 18例MTC中常規(guī)診斷6例，12例送術(shù)中快速病理切片，術(shù)中病理診斷MTC 6例，考慮為MTC、待石蠟診斷 2例，診斷為非典型腺瘤1例，診斷為甲狀腺癌、但不能肯定類型3例，12例術(shù)后最后病理診斷均為MTC。

圖1 MTC呈實性片狀或巢狀，間質(zhì)內(nèi)有淀粉樣物質(zhì)沉著 HE×100 圖2 MTC的癌細胞呈梭形或多角形，比較一致HE×200

圖3 MTC的間質(zhì)內(nèi)可見砂粒體 HE×100 圖4 癌細胞CT強陽性 EnVision法×200

2 討論

MTC約占甲狀腺癌的5-9%[2]，但各家檢出率的報道不一，本組為3.1%。臨床上將MTC分為散發(fā)型和遺傳型型，散發(fā)型多見，約占80-90%，國內(nèi)主要以散發(fā)型為主，患者以中、老年女性居多，病變以單發(fā)結(jié)節(jié)多見。遺傳型較少，約占10-20%，發(fā)病年齡常提早10-20歲，病變以雙側(cè)結(jié)節(jié)多見，易復發(fā)。遺傳型具有家族史，患者發(fā)病主要集中在母系第一代子女中，部分病人表現(xiàn)為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，如伴腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺腺瘤。研究證明RET基因突變是MTC發(fā)病的主要分子病因?qū)W基礎(chǔ)，RET原癌基因突變后增強RET的轉(zhuǎn)化能力，激發(fā)酪氨酸激酶自動磷酸化，誘導細胞過度增生以至癌變，約95%的遺傳型MTC和70%的散發(fā)型MTC是由RET基因突變引起[1]。我國遺傳型患者比較少見，本組病例均無家族史及其它神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的證據(jù)。

本組病例均以頸部腫塊就診，臨床癥狀缺乏特異性，術(shù)前均未能獲臨床及影像學診斷。MTC患者可因腫瘤細胞分泌ACTH、5-HT、P物質(zhì)和前列腺素等，可合并Cushing綜合癥或類癌綜合癥，臨床可出現(xiàn)內(nèi)分泌功能紊亂的癥狀，較常見的如類癌綜合癥或頑固性腹瀉，報道中1/3的MTC患者可伴發(fā)嚴重慢性腹瀉，血清學檢查血降鈣素水平明顯增高或血鈣低于正常。降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞合成及分泌，是MTC較敏感特異的腫瘤標志物，在未經(jīng)刺激的情況下，血清降鈣素>100 pg/ml，則提示可能存在MTC[3]。對明確為甲狀腺腫塊的患者應(yīng)提倡進行常規(guī)檢查血清降鈣素水平和CEA，如有升高基本可以診斷為MTC。本組僅3例患者術(shù)前做血清降鈣素檢查者，血降鈣素水平均增高，但臨床均未能診斷，可能是對本病認識不足有關(guān)。這需要增強對本病的認識，注重詢問患者有無腹瀉和檢查血清降鈣素等與甲狀腺腫塊的關(guān)系，提高診斷水平。MTC確診主要依靠病理學檢查，典型MTC的組織學診斷并不困難，主要依據(jù)MTC細胞形態(tài)比較一致，間質(zhì)有多少不等的淀粉樣物質(zhì)，免疫組化染色顯示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標記物，在MTC中降鈣素幾乎都呈陽性表達。組織化學剛果紅染色可檢測淀粉樣物質(zhì)陽性，因本組均為近年病例，未作剛果紅染色。

MTC因形態(tài)學具有多樣性，對其病變特點不熟悉，易誤診為甲狀腺的其它良、惡性病變。其鑒別診斷主要包括：(1)非典型性腺瘤：腺瘤內(nèi)細胞豐富，部分為梭形，不形成濾泡，可見核分裂及細胞核的異型性，但無包膜或血管浸潤。因本組中12例為冷凍病理檢查，冷凍切片下腫瘤間質(zhì)淀粉樣物質(zhì)的染色不清晰或不顯色，易被誤診為腺瘤，而MTC低倍鏡下呈巢團狀分布，間質(zhì)相對豐富、多無完整包膜等與非典型性腺瘤不同。(2)玻璃樣變小梁腺瘤：是一種特殊類型的濾泡腺瘤，瘤細胞呈明顯的小梁狀排列和玻璃樣變性，易與MTC混淆(特別是在術(shù)中快速病理診斷時)，低倍鏡下前者常境界清楚，有包膜，免疫組化TG陽性，CT陰性，而MTC常無包膜，免疫組化CT陽性，TG陰性可資鑒別。(3)甲狀腺未分化癌：占甲狀腺癌的5%-10%，高度惡性，鏡下癌細胞分化不良，核分裂多見，單核或多核瘤巨細胞多見，間質(zhì)中可出現(xiàn)透明變性的纖維束，易與MTC的間質(zhì)內(nèi)淀粉樣物質(zhì)相混淆，但未分化癌細胞常呈彌漫分布很象分化差的肉瘤，癌中可以找到分化較好的甲狀腺濾泡癌或乳頭狀癌成分，而MTC常呈巢團狀分布，一般不出現(xiàn)甲狀腺癌的成分。(4)甲狀腺乳頭狀癌：MTC極少見情況下可出現(xiàn)乳頭狀為主的變異類型，尤其在冰凍病理診斷下易與甲狀腺乳頭狀癌混淆，甲狀腺乳頭狀癌的細胞核具有毛玻璃樣核、核溝和核重疊排列的特點，同時可有砂粒體樣鈣化，但間質(zhì)無淀粉樣物質(zhì)。

MTC的治療主要以外科手術(shù)切除為主，腫瘤組織完全切除是根治的前提，多數(shù)學者提倡行甲狀腺全切除術(shù)[4]。對單發(fā)的腫瘤、瘤體直徑<10 mm、未浸潤甲狀腺被膜、無頸部淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移者，可考慮行患側(cè)腺葉及峽部切除[5]。因MTC易發(fā)生頸部和前上縱膈淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，以往一旦診斷為MTC，一概行患側(cè)功能性頸清掃術(shù)，隨著臨床對MTC的認識，目前采用對頸淋巴結(jié)陽性患者行患側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)或選擇性上縱膈淋巴清掃術(shù)[6]。本組治療主要采取患側(cè)甲狀腺腺葉全切除+峽部+頸淋巴結(jié)及同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)切除，僅4例患者行甲狀腺腺葉部分切除，術(shù)后患者不愿接受再次手術(shù)，是屬于不規(guī)范治療的病例，其中頸部復發(fā)3例，可能與不規(guī)范治療有關(guān)。

MTC的預(yù)后介于分化型甲狀腺癌與未分化型癌之間，5年生存率約為60%-75%，而早期診斷、規(guī)范處理的MTC的生存率可達90%。影響患者預(yù)后的因素主要與患者年齡、腫瘤分級、浸潤范圍和轉(zhuǎn)移等有關(guān)。術(shù)后定期隨訪復查血清降鈣素和CEA水平，對了解患者有無腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要的意義。

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1007-4287(2016)11-1913-03

2016-02-20)