左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳海燕呼和浩特市第二醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010031

左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳海燕
呼和浩特市第二醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010031

目的 探討左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效與安全性。方法 選擇我院2013年2月～2015年2月收治的耐多藥肺結(jié)核患者256例，按照隨機(jī)數(shù)字法將256例患者分為兩組，對(duì)照組患者接受肺葉切除術(shù)，觀察組給予左氧氟沙星治療，觀察兩組患者的臨床療效和治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時(shí)，觀察兩組患者治療效果，比較患者治療前后肺功能、動(dòng)脈血氧分壓及免疫指標(biāo)改善情況。結(jié)果 觀察組128例患者痰菌轉(zhuǎn)陰率為75.78%，病灶吸收率91.4%，不良反應(yīng)總發(fā)生率5.47%；對(duì)照組128例患者痰菌轉(zhuǎn)陰80例，轉(zhuǎn)陰率62.5%，病灶吸收率79.69%，不良反應(yīng)總發(fā)生率14.06%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后肺功能及動(dòng)脈血氧分壓、免疫指標(biāo)等均有所改善，但觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 針對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者行左氧氟沙星治療，其治療效果較好，相較于外科手術(shù)更能快速改善患者病灶，降低治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣使用。

左氧氟沙星；耐多藥肺結(jié)核；病灶變化；不良反應(yīng)

肺結(jié)核主要是由結(jié)核分支桿菌引起的一種慢性傳染病，病情會(huì)向許多臟器轉(zhuǎn)移，以肺部結(jié)合感染最為常見(jiàn)。如果患者感染的結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種或一種以上的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生了耐藥性，即為耐藥結(jié)核病[1]。因耐多藥肺結(jié)核病的診斷復(fù)雜，且治療困難，療程往往較長(zhǎng)，對(duì)個(gè)人、家庭及社會(huì)均造成巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[2]。耐多藥肺結(jié)核不僅對(duì)患者的身體造成了嚴(yán)重的影響，更對(duì)傳染病的防控帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。加強(qiáng)對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者的治療、護(hù)理及預(yù)后是保證治療效果，提高依從性的關(guān)鍵。有學(xué)者提出，利用左氧氟沙星可有效治療耐多藥肺結(jié)核，緩解患者癥狀，提

高治療效果。本研究就我院收治的256例耐多藥肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，分別行左氧氟沙星和手術(shù)治療，就其療效和安全性展開(kāi)討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2013年2月～2015年2月收治的耐多藥肺結(jié)核患者256例，所有患者入院前均經(jīng)胸部CT檢查、臨床診斷確診為耐多藥肺結(jié)核，符合《肺結(jié)核診斷及治療指南》[3]關(guān)于耐多藥肺結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中浸潤(rùn)型172例、空洞型84例。本次研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將256例患者分為兩組，每組128例。對(duì)照組128例患者中男70例，女58例，年齡55～68歲，平均（61.5±4.5）歲；觀察組128例患者中男68例，女60例，年齡45～60歲，平均（52.5±6.5）歲。排除意識(shí)障礙、藥物禁忌及不簽署同意書(shū)的患者，兩組患者在一般資料上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

按照WHO認(rèn)定，所收治的256例耐多藥肺結(jié)核患者均符合結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實(shí)至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥的條件，患者臨床表現(xiàn)多樣，輕重不均，與患者的年齡、機(jī)體的免疫狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、并存疾病、入侵的結(jié)核分枝桿菌的毒力、菌量及病變部位及嚴(yán)重程度等均有關(guān)系[4-6]。臨床可表現(xiàn)發(fā)熱、不同程度咳嗽、咳痰，部分患者可有咯血，病變廣泛時(shí)可有呼吸困難等。痰抗酸桿菌涂片呈陽(yáng)性，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性[7]。

1.3 方法

觀察組患者均給予左氧氟沙星治療。體重＜50kg的患者給予左氧氟沙星（南陽(yáng)普康集團(tuán)衡淯制藥有限責(zé)任公司，H20041889）0.2g口服，體重＞50kg的患者給予左氧氟沙星0.3g，均按照2次/d的劑量，另體重＞50kg的患者給予利福平（成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，H51020787）膠囊于每日早餐前口服治療，1次/d。同時(shí)，患者在此用藥基礎(chǔ)上給予吡嗪酰胺（安徽東盛制藥有限公司，H34022731）0.5g頓服和異煙肼（青島黃海制藥有限責(zé)任公司，H37022242）0.3g頓服，及乙胺丁醇（安徽先求藥業(yè)有限公司，H34023529）0.75g頓服，均按照1次/d的劑量。最后，在治療過(guò)程中給予維生素B6片（北京市燕京藥業(yè)有限公司，H11020406）治療，按照2粒/次，3次/d，并給予丁胺卡那霉素（福建省泉州海峽制藥有限公司，H35021360）進(jìn)行靜脈滴注。

對(duì)照組患者行肺葉切除術(shù)，術(shù)前進(jìn)行藥物敏感測(cè)試，糖尿病、高血壓等并發(fā)癥的對(duì)癥治療，并根據(jù)胸部X線片及CT檢查結(jié)果確定病變位置和手術(shù)方法。行氣管插管靜脈復(fù)合麻醉，根據(jù)病變位置選擇適宜的手術(shù)方法。其中60例為前外側(cè)切口，42例為后外側(cè)切口，26例為胸腔鏡手術(shù)。術(shù)后以靜脈途徑給予抗結(jié)核治療1周，待患者狀況好轉(zhuǎn)后，給予耐多藥抗結(jié)核方案治療6～18個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

治療過(guò)程中，觀察患者出現(xiàn)惡心、頭暈、嘔吐等不良反應(yīng)的情況，并就患者連續(xù)3個(gè)月的痰菌培養(yǎng)情況進(jìn)行對(duì)比。同時(shí)，觀察兩組患者治療效果，比較患者治療前后肺功能、動(dòng)脈血氧分壓及免疫指標(biāo)改善情況。首先，氣管穿刺吸取痰液標(biāo)本，留痰時(shí)患者先用清水漱口數(shù)次，然后用力咯出氣管深處痰，留于玻璃、塑料小杯內(nèi)或涂蠟的紙盒中。對(duì)于無(wú)痰或少痰患者可用經(jīng)45℃加溫100g/L氯化鈉水溶液霧化吸入，促使痰液易于咯出。痰標(biāo)本必須立即送檢，以免細(xì)胞與細(xì)菌自溶破壞。采用PCR法查痰[9]，就患者痰菌轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行對(duì)比。同時(shí)行X線胸片檢查，按照肺結(jié)核化學(xué)療法進(jìn)行分析。明顯吸收：患者空洞閉合，病灶較治療前吸收＞2/3；吸收：患者空洞縮小，病灶較治療前吸收＜2/3；無(wú)變化：患者空洞無(wú)明顯變化，病灶較治療前無(wú)縮小。惡化：患者空洞無(wú)變化或擴(kuò)大，病灶較治療前增大。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收和不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組128例患者痰菌轉(zhuǎn)陰率為75.78%，病灶吸收率91.4%，不良反應(yīng)總發(fā)生率5.47%。對(duì)照組128例患者轉(zhuǎn)陰率62.5%，病灶吸收率79.69%，不良反應(yīng)總發(fā)生率14.06%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 治療后兩組肺功能及動(dòng)脈血氧分壓、免疫指標(biāo)改善情況

兩組患者治療后肺功能及動(dòng)脈血氧分壓、免疫指標(biāo)等均有所改善，但觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

表2 兩組患者身體各項(xiàng)指標(biāo)改善情況

3 討論

作為一種傳染性極高的慢性傳染病，肺結(jié)核對(duì)人的身體健康危害是非常大的，是全世界人民都非常關(guān)注的傳染性疾病，合理的診斷和化療方案是提高患者治愈率，幫助預(yù)后的關(guān)鍵。針對(duì)肺結(jié)核疾病而言，排菌者是主要的傳染源，患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為低熱、盜汗、乏力，甚至伴有咯血等情況，患者肺部體征依照病情的輕重、范圍的不同而表現(xiàn)為陽(yáng)性和不易察覺(jué)的陽(yáng)性體征[8]。目前，大多數(shù)的肺結(jié)核患者都是接受常規(guī)抗結(jié)核治療后，而存在很大一部分同時(shí)耐利福平和異煙肼的結(jié)核患者，這也就是我們所說(shuō)的耐多藥肺結(jié)核。根據(jù)WHO 2008年報(bào)道顯示，全球結(jié)核病總耐藥率為20.0%，耐多藥率為5.3%，估計(jì)全球耐多藥結(jié)核病為50萬(wàn)例，其中，被WHO認(rèn)定的27個(gè)耐藥高負(fù)擔(dān)國(guó)家占了病例總數(shù)的85%[9-11]。

耐多藥肺結(jié)核疾病主要是因?yàn)橹委煼桨覆缓侠?，在初期肺結(jié)核病的治療中藥物聯(lián)用不恰當(dāng)、不合理，用藥劑量不足、服用方式不正確或患者復(fù)發(fā)處理不當(dāng)?shù)仍蛟斐?。事?shí)上，耐藥主要是因?yàn)榻Y(jié)核桿菌基因突變導(dǎo)致，當(dāng)染色體靶基因一個(gè)或幾個(gè)核苷酸突變、消失或替代后，就造成了核苷酸編碼錯(cuò)誤致氨基酸錯(cuò)位排列，從而影響了藥物與靶位酶結(jié)合產(chǎn)生耐藥性[12]。如何判斷肺結(jié)核患者是否耐藥也是及早治療和緩解患者疾病的關(guān)鍵，一般情況下，針對(duì)耐多藥肺結(jié)核主要通過(guò)對(duì)患者的痰液、胸液及腦脊液進(jìn)行結(jié)核菌培養(yǎng)和藥敏測(cè)試，如果藥敏測(cè)試結(jié)果證實(shí)存在對(duì)中抗結(jié)核藥物耐藥則可以確診，此時(shí)，患者痰菌培養(yǎng)結(jié)果成陽(yáng)性[13]。

因耐多藥肺結(jié)核的診斷較為復(fù)雜、治療困難，治療過(guò)程漫長(zhǎng)，醫(yī)藥費(fèi)用開(kāi)支較大，這也給患者及其家庭帶來(lái)了巨大的壓力。目前，手術(shù)治療和藥物治療是主要的治療方式，但兩者療效尚不明確。手術(shù)治療主要采用的是全肺再切除術(shù)術(shù)前進(jìn)行藥物敏感測(cè)試，糖尿病、高血壓等并發(fā)癥的對(duì)癥治療，并根據(jù)胸部X線片及CT檢查結(jié)果確定病變位置和手術(shù)方法。行氣管插管靜脈復(fù)合麻醉，根據(jù)病變位置選擇適宜的手術(shù)方法。包括前外側(cè)肺葉切除、外側(cè)切口、全肺葉切除等[14]。外科手術(shù)治療已經(jīng)有100多年的歷史，大體上分為萎陷療法、肺切除療法等。肺切除療法根據(jù)病灶所在的位置，才缺非接觸方式，盡管其能夠切除絕大部分的病灶，但對(duì)于浸潤(rùn)型肺結(jié)核患者來(lái)說(shuō)，不僅部分正常組織受到了損傷，更可能因病灶清除不佳最終引起疾病復(fù)發(fā)。

鹽酸左氧氟沙星是抗菌譜廣的藥物，適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染，其半衰期較長(zhǎng)、副作用少，組織分布廣，耐藥率較低。其抗菌活性是氧氟沙星的兩倍，但其不良反應(yīng)只是氧氟沙星的1/3，對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷白菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門(mén)菌屬、枸櫞酸桿菌具有較強(qiáng)的抑制作用。針對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)感染，因患者組織滲透性較強(qiáng)，使用鹽酸左氧氟沙星后能夠在炎癥部位達(dá)到有效的治療濃度，因此臨床上還常常將其用于急性前列腺炎、急性附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎等疾病的治療。并對(duì)胃腸道有一定的抗菌作用，能夠顯著抑制幽門(mén)螺桿菌等腸道病菌的活性，對(duì)消化系統(tǒng)感染有較好的治療效果。

有研究表明，左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星高出許多，也因此使得氧氟沙星在臨床上逐漸被左氧氟沙星所取代，而替硝唑與甲硝唑都是硝基咪唑類(lèi)，對(duì)于革蘭陽(yáng)性厭氧菌等的抗菌活性要明顯高于甲硝唑，并且對(duì)患者的不良影響也較少。這與本次研究結(jié)果顯示的觀察組128例患者痰菌轉(zhuǎn)陰率為75.78%，病灶吸收率91.4%，比較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論相符。另外，研究結(jié)果還得出，

兩組患者治療后肺功能及動(dòng)脈血氧分壓、免疫指標(biāo)等均有所改善，但觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，患者用藥后可顯著降低心肌收縮力、降低心動(dòng)頻率，擴(kuò)張肺部末梢血管，降低外周阻力，并且該藥物還具有止痛、消炎、抗肺纖維化的作用，能夠抑制膠原基因轉(zhuǎn)錄，保護(hù)肺泡表面活性物質(zhì)。

根據(jù)基因和分子生物學(xué)分析可見(jiàn)，耐多藥肺結(jié)核是因繼發(fā)結(jié)合分枝桿菌通過(guò)突變從而改變藥物八項(xiàng)而稀釋藥物濃度的。耐多藥肺結(jié)核的產(chǎn)生最初是因耽擱藥物靶向基因的突變累及，使得耐藥率非常高。而左氧氟沙星的抗菌活性較強(qiáng)，且耐藥率較低，患者的耐受性也較好，因此不良反應(yīng)較少。本次研究結(jié)果顯示，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率5.47%顯著低于對(duì)照組不良反應(yīng)14.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與李文婧等[15]的研究結(jié)果相似，其針對(duì)收治的33例耐多藥肺結(jié)核患者給予左氧氟沙星治療，提示，當(dāng)利用大劑量的左氧氟沙星注射液聯(lián)合使用某些有相互作用傾向藥物時(shí)，其不良反應(yīng)的發(fā)生率可能明顯增加，注射給藥的峰濃度值明顯高于口服，但生物利用度和半衰期的差別不大。因此，在實(shí)際的用藥過(guò)程中，建議根據(jù)患者的體重和病情變化情況制定出適當(dāng)?shù)挠盟巹┝?，在治療前?yīng)先詢問(wèn)患者的過(guò)敏史和既往病史，排除對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物過(guò)敏的患者，對(duì)有嚴(yán)重心血管疾病或者心律失常的患者應(yīng)慎用，以降低不良反應(yīng)發(fā)生情況。

另外研究還得出，兩組患者治療后肺功能及動(dòng)脈血氧分壓、免疫指標(biāo)等均有所改善，但觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是因?yàn)榛颊咴谟盟幒?，可有效降低心肌耗氧量，擴(kuò)張肺部末梢血管，降低外周阻力，并且該藥物還具有止痛、消炎、抗肺纖維化的作用，能夠抑制膠原基因轉(zhuǎn)錄，從而使塵肺病中的膠原蛋白合成受到抑制，增殖相關(guān)纖維細(xì)胞，保護(hù)肺泡表面活性物質(zhì)，最終改善患者肺功能，提高動(dòng)脈氧分壓。

綜上所述，針對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者行左氧氟沙星治療，其治療效果較好，相較于外科手術(shù)更能快速改善患者病灶，降低治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率，改善肺功能。

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System evaluation of efficacy and safety of levofloxacin in treatment of multi drug resistant pulmonary tuberculosis

CHEN Haiyan
Department of Pharmacy, Hohhot Second Hospital, Hohhot 010031, China

Objective To explore the efficacy and safety of levofloxacin in treatment of multi drug resistant pulmonary tuberculosis. Methods 256 cases of patients with multi drug resistant pulmonary tuberculosis cured in our hospital from February 2013 to February 2015 were selected and randomly divided into two groups. Patients in control group were treated with lobectomia pulmonalis, and patients in observation group were treated with levofloxacin. Clinical efficacy and adverse reactions situation occurred in the course of the treatment of the two groups were observed. Meanwhile, treatment effects of the two groups were observed, improvement of pulmonary function, arterial oxygen partial pressure and immune index before and after the therapy were compared. Results The sputum negative conversion rate was 75.78% of the 128 cases in observation group, lesion absorption rate was 91.4%, and the incidence of adverse reactions was 5.47%. The 128 patients in control group, there were 80 cases of negative sputum with negative rate of 62.5%, lesion absorption rate was 79.69%, and the incidence of adverse reactions was 14.06%. There were statistically significant differences between the two groups(P＜ 0.05). The pulmonary function and arterial oxygen partial pressure and immune parameters were all improved in the two groups after treatment. But the observation group was significantly better than the control group. The difference was statistically significant (P＜0.05). Conclusion Levofloxacin in treatment of multi drug resistant pulmonary tuberculosis has good clinical efficacy. Compared with surgical procedures, it can improve patient's focus more rapidly, and reduce the incidence of adverse reactions in the treatment process. It is worthy of clinical popularization and application.

Levofloxacin; Multi drug resistant pulmonary tuberculosis; Lesion; Adverse reaction

R521

B

2095-0616（2016）16-46-04

2016-04-13）