增齡性骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病機制與運動療法研究進(jìn)展

汪毅郭嫻嚴(yán)翊謝敏豪張一民蘇浩孔振興

1北京體育大學(xué)（北京 100084）2國家體育總局運動醫(yī)學(xué)研究所（北京 100061）

增齡性骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病機制與運動療法研究進(jìn)展

汪毅1郭嫻1嚴(yán)翊1謝敏豪2張一民1蘇浩1孔振興1

1北京體育大學(xué)（北京 100084）2國家體育總局運動醫(yī)學(xué)研究所（北京 100061）

增齡性骨骼肌衰減綜合癥是與增齡相關(guān)的進(jìn)行性骨骼肌量減少、伴有肌肉力量和（或）肌肉功能減退的綜合癥。該綜合癥狀可使老年人機體活動水平下降，是造成老年人失能、致殘、死亡率增加的重要原因。運動是預(yù)防和治療增齡性骨骼肌衰減綜合癥的有效方法。本文基于近年相關(guān)研究成果，對增齡性骨骼肌衰減綜合癥的致病機制與運動療法進(jìn)行了綜述。

增齡性骨骼肌衰減綜合癥；危險因素；發(fā)病機制；衛(wèi)星細(xì)胞；運動

“Sarcopenia”一詞最早出現(xiàn)于1989年美國Tufts大學(xué)的研究者Rosenberg的研究中，其認(rèn)為老年人中出現(xiàn)骨骼肌衰老的這一現(xiàn)象可稱為“Sarcopenia”，中文將其定義為“肌肉衰減綜合征”。后經(jīng)2009年歐洲老年人骨骼肌衰減工作組（The European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）[1]、2011年國際老年人骨骼肌衰減工作組（The International Working Group on Sarcopenia in Older People，IWGS）[2]以及2014年骨骼肌衰減國際聯(lián)盟（The International Sarcopenia Initiative，ISI）[3]所達(dá)成的一致意見，并結(jié)合了Sarcopenia的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為將“Sarcopenia”譯為“骨骼肌衰減綜合癥”更為嚴(yán)謹(jǐn)。這也得到了國內(nèi)研究者的認(rèn)同[4，5]，認(rèn)為骨骼肌衰減綜合癥是骨骼肌量的減少伴有肌肉力量和（或）肌肉功能減退的病癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性骨骼肌衰減綜合癥與增齡相關(guān)，又稱為增齡性骨骼肌衰減綜合癥。國外流行病學(xué)研究顯示，骨骼肌衰減綜合癥在60~70歲老年人群中患病率為5%~13%，80歲以上的則為11%~50%[6]。增齡性骨骼肌衰減綜合癥在老年人中發(fā)病率高，可導(dǎo)致老年人運動和平衡能力下降，跌倒、骨折風(fēng)險增加是造成老年人失能、致殘、死亡率增加的重要原因。運動療法被認(rèn)為是預(yù)防和治療增齡性骨骼肌衰減綜合癥的有效方法[7-9]。本綜述就近年來增齡性骨骼肌衰減綜合癥對機體的影響、病因、發(fā)病機制和運動療法的研究進(jìn)展作一綜述。

1 增齡性骨骼肌衰減綜合癥對機體的影響

隨著年齡的增加，骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病率逐年上升，骨骼肌力量和功能的降低對機體運動系統(tǒng)有極大影響，導(dǎo)致機體活動水平下降，骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險增加。研究顯示，骨骼肌衰減綜合癥患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險為肌量正常者的3倍，肌量每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低30%[10]。肌肉收縮力的下降和骨質(zhì)疏松進(jìn)一步使骨折風(fēng)險增加。骨骼肌衰減綜合癥除嚴(yán)重影響機體的運動系統(tǒng)外，還增加了肺損傷[11]、糖尿病、血脂異常、心臟病等其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病危險，最終導(dǎo)致老年人病死率的增加。

2 增齡性骨骼肌衰減綜合癥的危險因素

2.1 年齡

年齡是增齡性骨骼肌衰減綜合癥的首位因素。肌肉衰減的發(fā)生率隨著年齡的增加而增加。研究顯示，人體從40歲開始就可發(fā)生肌肉質(zhì)量的減少，50歲后平均每年減少1%～2%，而80歲后肌肉質(zhì)量減少可高達(dá)50%[12]。

2.2 活動量不足

長期久坐的生活方式、臥床、缺乏運動等使肌肉處于零重力、無壓力負(fù)荷的狀態(tài)，可造成肌肉質(zhì)量及力量的減退。

2.3 營養(yǎng)缺乏

許多老年人由于食欲欠佳，蛋白質(zhì)攝入不足，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量明顯下降。研究顯示，在日常膳食和鍛煉的基礎(chǔ)上，每天額外補充2次，每次攝入含有15～20 g蛋白質(zhì)的補充劑，可預(yù)防虛弱老年人的肌肉衰減，改善骨骼

肌衰減綜合癥患者的肌肉量、強度和身體組成[13]。

2.4 維生素D缺乏

老年人由于攝入不足等各種原因，常發(fā)生維生素D缺乏。研究顯示，65歲的老年人血清基線維生素D水平低，與其活動能力降低、握力和腿部力量下降、平衡能力降低等密切相關(guān)；補充維生素D400～800 IU/d可有效改善老年人的四肢肌力、起立步行速度和肌肉力量[14，15]。此外，其他一些微量元素，如ω-3多不飽和脂肪酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）α-亞麻酸（ALA）等的缺乏，均會在一定程度上影響肌肉的功能[16]。

2.5 骨關(guān)節(jié)炎

隨著年齡的增加，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐漸上升。Kemmler等[17]針對1325名≥70歲的德國社區(qū)老年女性的研究顯示，髖或膝骨關(guān)節(jié)炎患者肌肉衰減綜合癥的發(fā)病率是正常老年人的2.6倍，髖或膝骨關(guān)節(jié)炎是肌肉衰減綜合癥的危險因素。

2.6 基因多態(tài)性

基于原發(fā)性老年骨骼肌衰減綜合癥發(fā)病機制中的一些關(guān)鍵靶點，許多研究探討了基因多態(tài)性與原發(fā)性老年骨骼肌衰減綜合癥的關(guān)聯(lián)，包括胰島素樣生長因子1啟動子多態(tài)性、基質(zhì)金屬蛋白酶多態(tài)性、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性、α輔肌動蛋白基因多態(tài)性等[15]。Walsh等[18]的研究顯示，維生素D受體Fok1 and Bsm1 genotypes的基因型與肌肉量相關(guān)，是肌肉肌肉衰減綜合癥的危險因素。

3 增齡性骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病機制

增齡性骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)病涉及蛋白質(zhì)合成抑制、降解增加，衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少和功能改變，線粒體功能障礙，炎癥反應(yīng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化，運動神經(jīng)元功能喪失等多種機制。

3.1 蛋白質(zhì)合成抑制

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是調(diào)節(jié)肌肉蛋白質(zhì)合成的主要信號通路[19]。mTOR可與不同分子組成2種復(fù)合物：mTORC1及mTORC2。氨基酸、生長因子、運動應(yīng)激等可通過IGF-1/PI3K/AKT途徑激活Mtor[20]。mTORC1的效應(yīng)器主要為S6K1（p70 riboso-mal S6 kinase 1）和4E-BP1（eukaryoticinitiation factor 4E binding protein）。研究表明，隨著年齡的增加，骨骼肌蛋白合成代謝通路顯著減弱，導(dǎo)致肌肉蛋白合成減少[21，22]。

3.2 蛋白質(zhì)降解增加

泛素-蛋白酶體途徑是機體蛋白質(zhì)降解的主要途徑。MAFbx/atrogin1和MuRF1是骨骼肌蛋白降解的主要泛素化酶[23，24]。FOXO3a是atrogin-1和MuRF1的轉(zhuǎn)錄因子，可以上調(diào)二者的基因表達(dá)，促進(jìn)泛素-蛋白酶體的作用。此外，TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子水平的升高也可增加MuRF-1的轉(zhuǎn)錄與活化，促進(jìn)蛋白質(zhì)的降解[25]。研究發(fā)現(xiàn)，老齡嚙齒動物骨骼肌MuRF-1和MAFbx/atrogin 1表達(dá)顯著上調(diào)，導(dǎo)致骨骼肌蛋白降解增加[26]。

3.3 肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量減少和功能減退

肌肉衛(wèi)星細(xì)胞是位于肌肉組織細(xì)胞膜與基膜之間的干細(xì)胞，具有自我更新的能力，成年機體中，此類細(xì)胞數(shù)目較少減少，但其在運動或損傷刺激下仍然能夠被激活并增殖，分化成肌細(xì)胞并相互融合修復(fù)受損的肌肉。研究表明[27]，Wnt信號通路活性增強能促進(jìn)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)肌細(xì)胞生長；成年機體中Notch信號通路抑制劑Numb不足，引發(fā)衛(wèi)星細(xì)胞增殖能力減弱，損傷肌肉修復(fù)能力下降。增齡性骨骼肌衰減綜合癥可能與機體老化過程中，衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)目的減少和再生能力的減退有關(guān)[28，29]。同時實驗研究發(fā)現(xiàn)，與年輕機體相比，年老的機體衛(wèi)星細(xì)胞抑制信號通路JAKSTAT的目標(biāo)基因Jak2 or Stat3表達(dá)量明顯增多，采用基因敲除法敲除Jak2和Stat3基因或藥物抑制Jak2和Stat3的活性，能夠促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞體內(nèi)增殖和體外移植后的再生修復(fù)[30]。衛(wèi)星細(xì)胞老化相關(guān)的功能機制研究為增齡性肌肉減少綜合癥的治療提供了基礎(chǔ)。

3.4 線粒體功能障礙（線粒體功能改變）

線粒體是供應(yīng)機體能量的主要部位，對肌肉收縮力量的產(chǎn)生至關(guān)重要。研究表明，衰老過程中骨骼肌線粒體數(shù)量減少，功能減退，線粒體通過介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)ROS參與肌肉減少征的發(fā)生[31-33]。機體老化伴隨相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，通過細(xì)胞信號通路研究發(fā)現(xiàn)，老化的機體中，線粒體中相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，表明機體的老化干擾線粒體的正常功能；研究人員通過進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，機體衰老過程中呼吸電子轉(zhuǎn)移鏈、三羧酸循環(huán)、丙酮酸循環(huán)中相關(guān)復(fù)合物的表達(dá)減少，如線粒體內(nèi)膜呼吸鏈上重要的復(fù)合物、還原型輔酶I脫氫酶（NADH dehydrogenase）、氧化酶（oxidase）和ATP合成酶（ATP synthase）等隨著年齡增長而表達(dá)下調(diào)[34]。此外，與機體老化有關(guān)的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體表達(dá)減少，導(dǎo)致與營養(yǎng)物質(zhì)代謝相關(guān)的磷酸果糖激酶表達(dá)增多，肌肉中，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4是骨骼肌細(xì)胞重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運載體，該轉(zhuǎn)運過程依賴TBC1（TBC家族的主要成員1）[17]，而機體老化導(dǎo)致TBC1表達(dá)下調(diào)，骨骼肌能量供應(yīng)受阻，進(jìn)一步導(dǎo)致骨骼肌功能退化，肌肉減少。研究發(fā)現(xiàn)[35]，細(xì)胞信號抑制因子（SOCS2）、成束和延伸蛋白2等和體重指數(shù)、身體運動能力以及肢體活動能力相關(guān)的分子mRNA的表達(dá)與老化機體參與身體運動情況成正相關(guān)，表明老化的機體堅持進(jìn)行一定量的身體活動能夠抵消由于線粒體功能老化而引起的負(fù)面影響。

3.5 炎癥反應(yīng)

與補體系統(tǒng)相關(guān)的6個信號通路中相關(guān)基因隨著機體老化表達(dá)增加，表明機體老化和炎癥反應(yīng)之間存在一定的關(guān)系[36]。炎性細(xì)胞因子可分為促炎因子和抗炎因子兩大類。隨著年齡的增加，老年人的細(xì)胞因子出現(xiàn)失調(diào)，促炎因子增加，抗炎因子減少，導(dǎo)致機體處于慢性低水平的炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉TGF-β水平增加是肌肉衰減綜合癥發(fā)生的重要原因。TGF-β可通過刺激Atrogin-1、MuRF-1的mRNA轉(zhuǎn)錄，合成更多的Atrogin-1及MuRF-1泛素化酶，從而促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的降解[37]。TGF-β還可抑制衛(wèi)星細(xì)胞增殖，促進(jìn)纖維化，誘發(fā)肌肉質(zhì)量和功能的缺失。Schaap等[38]研究顯示，老年人TNF-α水平升高與肌肉質(zhì)量和力量的下降相關(guān)。Verghese等[39]在一項針對社區(qū)中老年人的觀察中發(fā)現(xiàn)IL-6升高與較慢的步速相關(guān)，IL-6是步速下降的預(yù)測因素。

3.6 內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化

隨著年齡的增長，機體內(nèi)激素水平及其敏感性發(fā)生改變，其參與了肌肉衰減綜合癥的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，2型糖尿病可以增加患肌肉衰減綜合癥的風(fēng)險，主要由胰島素水平降低，對蛋白質(zhì)降解的抑制作用減弱所致[40]。Bijlsma等[41]通過對301例平均年齡65.9歲的非糖尿病肌肉衰減綜合癥的人群分析證明，肌肉衰減綜合癥發(fā)生與胰島素抵抗有關(guān)。胰島素抵抗可以通過降低胰島素或胰島素樣生長因子（IGFs）的生物學(xué)作用，加速骨骼肌質(zhì)量的丟失[42]。

3.7 運動神經(jīng)元喪失

人類骨骼肌中含有Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維；Ⅱ型肌纖維反應(yīng)速度快于Ⅰ型肌纖維，收縮力量大于Ⅰ型肌纖維。隨著年齡增長，Ⅱ型肌纖維及Ⅰ型肌纖維比例發(fā)生變化，Ⅱ型肌纖維數(shù)量減少，而Ⅰ型肌纖維比重相對增加。不同類型的骨骼肌纖維由大小不同的運動神經(jīng)元所支配，大運動神經(jīng)元支配Ⅱ型肌纖維。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌的衰老不僅表現(xiàn)為肌纖維數(shù)的減少、肌纖維變小，而且肌肉中的運動單位數(shù)目也會變少；運動神經(jīng)元的損失在肌肉衰減綜合癥中起重要的作用[43]。

4 運動與骨骼肌衰減綜合癥

4.1 運動對骨骼肌衰減綜合癥的影響

隨著年齡的增長，骨骼肌衰減綜合癥的患病率不斷增加。研究顯示，中-高強度的運動可以預(yù)防中老年人肌肉丟失，顯著降低老年人骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)生率[44，45]。在眾多運動方式中，抗阻運動被認(rèn)為是預(yù)防和治療骨骼肌衰減綜合癥的最有效方式。研究顯示長期堅持抗阻運動，可使肌肉質(zhì)量得到提高，肌肉力量得到改善[46，47]。目前關(guān)于有氧運動是否可改善肌肉質(zhì)量和力量還存在爭議。多數(shù)研究認(rèn)為，有氧運動可以減少機體的脂肪含量，使線粒體數(shù)量增加功能得到改善，增加下肢的肌肉量[48，49]。但也有研究顯示，單獨一般的有氧運動不能很好地促進(jìn)老年人肌肉質(zhì)量和力量的增加[50]。最近的研究顯示，中高強度綜合運動可以增加老年人的肌肉質(zhì)量和力量，綜合運動同時補充必需氨基酸或優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的效果更佳[48，49]。對于因身體條件制約不能運動的老年人，全身振動訓(xùn)練可有效增強其腰背部和下肢肌肉的最大力量、爆發(fā)力及耐力，是一項不錯的選擇[51]。

2015年由中國營養(yǎng)學(xué)會老年營養(yǎng)分會發(fā)表的《骨骼肌衰減綜合癥營養(yǎng)與運動干預(yù)中國專家共識》建議進(jìn)行（1）以抗阻運動為基礎(chǔ)的運動（如坐位抬腿、靜力靠墻蹲、舉啞鈴、拉彈力帶等）能有效改善肌肉力量和身體功能；同時補充必需氨基酸或優(yōu)質(zhì)蛋白效果更好。（2）每天進(jìn)行累計40～60 min中-高強度運動（如快走、慢跑），其中抗阻運動20～30 min，每周≥3d，對于骨骼肌衰減綜合癥患者需要更多的運動量。（3）減少靜坐/臥，增加日常身體活動量。

4.2 運動影響骨骼肌衰減的機制

研究顯示，運動可以通過促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解、激活骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞、促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞增殖、增加骨骼肌線粒體的數(shù)量、增加胰島素敏感性等多種機制延緩骨骼肌衰減綜合癥的發(fā)生。有氧運動能夠增加胰島素敏感性；可增加骨骼肌線粒體的數(shù)量，從而引起骨骼肌中過氧化物酶增殖激活受體γ輔助因子1α（PGC-1α）的短暫性轉(zhuǎn)錄激活（PGC-1α是線粒體生物發(fā)生中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子），有助于維持衰老骨骼肌的質(zhì)量和有氧能力[52]。Leger等[53]的研究發(fā)現(xiàn)，抗阻運動8周后PI3K/Akt/mTOR信號通路被激活，Akt和mTOR磷酸化水平分別增加了1.4倍和44%，停止運動8周后，mTOR磷酸化水平保持在運動后相似的較高水平。最新的一項研究發(fā)現(xiàn)[35]，抗阻運動可以提高SOCS2和炎性因子的表達(dá)，一定程度上能夠?qū)褂捎跈C體老化導(dǎo)致的線粒體數(shù)目減少、氧化能力下降和功能退化等問題，從根本上提出了預(yù)防與老化相關(guān)的肌肉減少綜合癥的方法。Bowen等[54]對運動影響骨骼肌衰減綜合癥的機制進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)，其認(rèn)為運動可以通過激活蛋白合成通路、抑制蛋白分解通路、增加IGF-1水平、潛在的抗炎和抗氧化作用、減輕myostatin信號通路等機制預(yù)防和治療骨骼肌衰減綜合癥（見圖1）。

5 展望

目前，對增齡性骨骼肌衰減綜合癥的危險因素、發(fā)病機制、預(yù)防和治療方法已有一定的認(rèn)識。但是，增齡性骨骼肌衰減綜合癥的危險因素和發(fā)病機制還未完全

明了，許多方面還存在爭議，仍需進(jìn)一步深入研究，以便對本病進(jìn)行更好預(yù)防，為尋找積極有效的治療方法提供理論支持。

圖1 運動預(yù)防和治療骨骼肌衰減綜合癥的機制

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2015.11.18

“十二五”科技支撐計劃“制定有效運動負(fù)荷與評價等級的研究”（2012BAK21B02）；北京體育大學(xué)校自主課題（重大項目）“老年性骨骼肌退變的運動干預(yù)機制及效果評價研究”（2015ZD007）

嚴(yán)翊，Email：yanyi22@sina.com