低強度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療對心房顫動患者冠脈支架術后腦卒中的預防效果

于林君 朱來武 王連友

解放軍第153中心醫(yī)院 鄭州 450042

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低強度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療對心房顫動患者冠脈支架術后腦卒中的預防效果

于林君 朱來武 王連友

解放軍第153中心醫(yī)院 鄭州 450042

目的 觀察心房顫動患者冠脈支架術后低強度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療預防腦卒中的作用。方法 選取164例因穩(wěn)定性冠心病或急性冠脈綜合征接受冠脈支架術的持續(xù)性或永久性房顫患者，分為低強度抗凝治療組(LIA組，n=86，華法林劑量滴定至INR1.5～2.0)和常規(guī)抗凝治療組(CIA組，n=78，華法林劑量滴定至INR 2.0～3.0)，同時接受雙重抗血小板治療(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)，隨訪1 a后比較組間腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或外周栓塞事件、出血事件和主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率。結果 與CIA組相比，LIA組腦卒中/TIA或周圍動脈栓塞事件和主要心臟不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，出血事件發(fā)生率明顯降低(LIA組 9.3% vs.CIA組15.4%，P<0.05)。結論 低抗凝強度華法林聯(lián)合雙重抗血小板治療是房顫患者冠脈支架術后預防腦卒中安全有效的預防措施。

心房顫動；腦卒中；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；華法林

腦卒中是持續(xù)性或永久性心房顫動患者常見的嚴重并發(fā)癥，在非瓣膜性房顫患者中，缺血性腦卒中的年發(fā)生率約5%，是無房顫患者的2～7倍。20%以上的腦卒中歸因于房顫[1-3]。而冠心病尤其是急性冠脈綜合征患者接受經(jīng)皮冠脈支架治療后，需要至少1 a的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療，約5%合并有持續(xù)性或永久性房顫[4]，對于這類患者，尤其是中高危血栓風險的非瓣膜性房顫患者，國內(nèi)外建議給予三聯(lián)抗栓抗血小板治療，目標凝血酶原時間國際標準化比值(INR)控制在2～3，以同時減少卒中和急性冠脈事件。但有報道顯示，三聯(lián)治療可能增加房顫患者出血風險[5]。本研究擬對低強度抗凝治療(INR 1.5～2.0)聯(lián)合雙重抗血小板藥物和常規(guī)強度抗凝治療進行對比，以期為房顫患者冠脈支架術后抗凝治療提供更多臨床證據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2012-09—2015-02在本院心內(nèi)科確診為持續(xù)性或永久性房顫，并因穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征接受冠狀動脈藥物洗脫支架(均為雷帕霉素或其衍生物洗脫支架)置入術患者173例，術前和術后常規(guī)給予雙重抗血小板治療(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)，隨機分為低強度抗凝治療組(華法林劑量滴定至INR1.5～2，90例，LIA組)和常規(guī)抗凝治療組(華法林劑量滴定至INR2.0～3.0，83例，CIA組)。持續(xù)性或永久性房顫根據(jù)歐洲心臟病學會2010房顫治療指南標準進行診斷：(1)持續(xù)性房顫：持續(xù)超過7 d或需要藥物或直流電復律終止的房顫；(2)永久性房顫：不能復律或復律后24 h內(nèi)復發(fā)，不再考慮節(jié)律控制治療的房顫。所有患者均合并冠心病，依據(jù)2012年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南標準在住院期間行經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術。排除標準(任具一項即排除)：(1)活動性出血、凝血功能障礙、血小板功能紊亂或血小板減少癥病史、對阿司匹林、氯吡格雷、華法林任一藥物過敏者；(2)近期內(nèi)有腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作史；(3)急性心肌梗死、心肌炎、瓣膜性房顫、甲狀腺功能亢進、慢性感染性疾病、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能損害(轉(zhuǎn)氨酶≥2倍正常值、改良MDRD公式計算估算腎小球濾過率eGFR≤30 mL/min)；(4)年齡>80歲，臨床預期壽命不足1 a者。隨訪12個月臨床終點事件，隨訪方式采用電話隨訪或門診隨訪。

1．2 研究方法 2組均接受標準雙聯(lián)抗血小板治療，并在支架置入后開始接受不同的抗凝方案，低強度抗凝方案為華法林2.5 mg/d起始，逐漸滴定至INR1.5～2.0；常規(guī)抗凝方案為華法林2.5 mg/d起始，滴定至INR2.0～3.0，若患者院前已接受華法林抗凝治療，則適當增加或減少劑量以達到相應INR目標。三聯(lián)治療12個月后改為華法林聯(lián)合阿司匹林治療。圍手術期根據(jù)患者冠脈情況，酌情給予相應的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑及低分子肝素治療。

記錄患者性別、年齡、吸煙、既往PCI或CABG、糖尿病、高血壓、高血脂、卒中/TIA、消化性潰瘍病史，以及既往是否長期口服抗凝藥物等基線情況。根據(jù)基礎情況計算CHADS2積分。隨訪12個月臨床終點事件，主要終點為缺血性腦卒中或TIA、周圍動脈栓塞事件、致死性及非致死性出血事件以及主要不良心臟事件(MACE：死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、靶血管重建)。

2 結果

2．1 2組一般資料比較 隨訪過程中，共有9例患者因顧慮或其他原因未能完成，完成研究例數(shù)為164例，其中LIA組86例，CIA組78例。2組年齡、性別、心血管病危險因素、口服藥物、支架數(shù)量及長度、圍手術期短時間使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑及低分子肝素治療等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；LIA組CHADS2評分(2.20±0.32)分，CIA組(2.18±0.61)分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2．2 2組臨床不良事件比較 2組腦卒中/TIA或外周動脈栓塞事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組出血事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組主要不良心臟事件(MACE事件)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表2 組臨床事件比較

注：組間比較，*P>0.05，ΔP<0.05

3 討論

資料顯示，對于預防房顫患者缺血性卒中，華法林抗凝顯著優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，而對于支架術后患者，雙聯(lián)抗血小板治療在降低病死率、心肌梗死、靶血管重建、支架內(nèi)血栓方面顯著優(yōu)于華法林聯(lián)合阿司匹林[5]。因此，國內(nèi)外指南推薦對于接受冠脈支架治療的AF患者應接受短時間三聯(lián)藥物治療，以減少血栓及卒中的發(fā)生率。但逐漸增多的證據(jù)顯示，無論是華法林聯(lián)合氯吡格雷治療還是三聯(lián)抗栓治療，即使較短時間應用均會顯著增加患者出血風險(三聯(lián)抗栓藥物聯(lián)合應用30 d內(nèi)的嚴重出血發(fā)生率為2.6%～4.6%，而延長至12個月時則增加至7.4%～10.3%)。研究顯示，心房顫動患者支架置入術后三聯(lián)抗栓治療30 d內(nèi)出血發(fā)生率高達22.6%，12個月時出血發(fā)生率達38.9%[6]。如何兼顧抗凝和抗血小板治療的有效性和安全性，尚無定論。

目前，國內(nèi)外推薦的抗凝治療INR目標值為2.0～3.0，有研究顯示低強度華法林(INR 1.5～2.1) 嚴重出血并發(fā)癥顯著低于高強度華法林(INR2.2～3.0)，缺血性腦卒中發(fā)生率無顯著性差異?；谇笆鲅芯拷Y果，本研究采用了低強度華法林抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療措施，并與常規(guī)劑量三聯(lián)抗栓治療進行對比，對低強度抗凝三聯(lián)抗栓的有效性和安全性做了初步探討。結果顯示，2組一般情況及CHADS2評分組間無統(tǒng)計學差異。與常規(guī)抗凝治療(INR 2.0～3.0)相比，低強度抗凝治療(INR 1.5～2.0)主要心血管不良事件發(fā)生率、腦卒中/TIA或周圍栓塞事件發(fā)生率無明顯差異，提示對于房顫冠脈支架術后患者，低強度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板藥物治療能夠有效降低冠脈不良事件和腦卒中/TIA或外周栓塞事件。同時，低強度抗凝治療組出血事件明顯低于常規(guī)抗凝治療組，無嚴重顱內(nèi)出血事件發(fā)生，為其安全性提供了依據(jù)。

盡管本研究對低強度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療的療效和安全性進行了初步探討，并得到了有利于低強度抗凝的結果，但研究結果仍需要更大規(guī)模的臨床研究進行證實。文獻[6]顯示，將INR目標值降至1.5～2.0，卒中風險增加2倍，歐洲心臟病學會也不建議將老年人抗凝目標調(diào)整為INR<2.0，然而這些研究或建議均在未聯(lián)合雙重抗血小板藥物基礎上提出的，并且國人因缺乏臨床證據(jù)，服用華法林的抗凝強度一直參考歐美國家的建議。由于中國人卒中的類型與歐美國家有差異，出血性卒中的比例較高；且亞裔人群服用華法林顱內(nèi)出血的風險較白種人增加。因此。針對心房顫動冠脈支架術后患者，適當降低抗凝強度具有其合理性。

[1] 中華醫(yī)學會心血管病學分會心律失常聯(lián)盟．心房顫動抗凝治療中國專家共識[J]．心腦血管病防治，2012，12(3)：173-177．

[2] 張澍，楊艷敏，黃從新，等．中國心房顫動患者卒中預防規(guī)范[J]．中華心律失常學雜志，2015，19(3)：162-173．

[3] 馮慧遠，王曉英．伴房顫發(fā)生腦梗死的危險因素及其預后分析[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(22)：50-52．

[4] 中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會，中華心血管病雜志編輯委員會．中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)[J]．中華心血管病雜志，2016，44(5)：382-400

[5] Elewa H，Ahmed D，Barnes GD．Triple Oral Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation and Coronary Artery Stenting：Searching for the Best Combination[J]．Semin Thromb Hemost，2016，42(6)：662-670．

[6] 馬長生．心房顫動抗凝治療的新觀點和新指南[J]．中國循環(huán)雜志，2011，26(5)：325-327．

(收稿2016-07-06)

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1673-5110(2016)22-0069-03