白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑和貝伐單抗作為非小細(xì)胞肺癌一線方案的療效和安全性研究

畢金玲，劉海淵，丁露，姚榮杰，孟曼，王為民，夏云紅

(安徽合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，230011)

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白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑和貝伐單抗作為非小細(xì)胞肺癌一線方案的療效和安全性研究

畢金玲，劉海淵，丁露，姚榮杰，孟曼，王為民，夏云紅

(安徽合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，230011)

目的 探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑和貝伐單抗作為一線方案治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效和安全性。方法 選取NSCLC患者共120例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=60)，研究組(n=60)，分別行紫杉醇+順鉑；白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗治療。主要終結(jié)點(diǎn)為安全性和患者耐受性，次要終結(jié)點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)、總反應(yīng)率(ORR)和臨床獲益率(CBR)。結(jié)果 對照組PFS為5.7個月，CBR為76%，ORR為67%，相比較于對照組，研究組PFS為8.9個月，CBR為92%，ORR為87%。對照組中不良事件為Ⅲ度骨髓抑制(53.4%)，Ⅲ度消化道反應(yīng)(40.1%)，而研究組中不良反應(yīng)為Ⅲ度骨髓抑制(46.9%)和Ⅱ度消化道反應(yīng)(20.1%)。結(jié)論 對比于傳統(tǒng)鉑類化療方案，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑和貝伐單抗作為NSCLC患者一線治療安全有效。

癌,非小細(xì)胞肺；藥物療法,聯(lián)合；紫杉烷類；卡鉑

在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療中，以紫杉類和鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)位置，當(dāng)兩者聯(lián)合用藥時療效更為顯著[1-3]。有研究[4]表明，在NSCLC的一線方案中，相比于多西他賽，白蛋白結(jié)合型紫杉醇周方案治療的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長且Ⅲ～Ⅳ毒性反應(yīng)發(fā)生率降低。鉑類藥物與紫杉類藥物聯(lián)用時，卡鉑與順鉑療效相似，但是其耐受性更強(qiáng)且引發(fā)非血液學(xué)毒性反應(yīng)的風(fēng)險更低[5-6]。貝伐單抗系單克隆抗體作用于血管內(nèi)皮生長因子以抑制血管再生。在最近的一項(xiàng)Ⅱ期研究中，紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗療法相比于紫杉醇單藥療法在緩解率和PFS方面均有所改善[7-9]。本研究探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑周方案輔以貝伐單抗兩周方案作為NSCLC一線治療方案，其療效和安全性均得到肯定。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年5月至2016年5月我院收治的NSCLC患者120例作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組60例，研究組60例。研究開始前所有患者簽署知情同意書且研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 本研究中患者為30～75歲，平均年齡(49.8±4.5)歲，女性患者65例(54.2%)，男性患者55例(45.8%)。既往行手術(shù)治療50例(41.7%)，臟器轉(zhuǎn)移38例(31.7%)，既往行放射性治療或是化療治療46例(38.3%)。NSCLC病灶經(jīng)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)體系評估具有可測定意義?；颊咦苑伟┏霈F(xiàn)轉(zhuǎn)移病情后未接受任何治療?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)如下，血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞水平4×109～12×109L-1，血小板100×109～300×109L-1，血紅蛋白113.0～151.0 g/L，紅細(xì)胞4.68×1012～5.13×1012L-1。生化指標(biāo)：清蛋白≥37.0 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤80 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤80 U/L，總膽紅素≤20 μmol/L，肌酐(CREA)≤110 μmol/L，尿素氮(BUN)≤10 μmol/L，堿性磷酸酶(ALP)≤150 μmol/L。電解質(zhì)水平正常。心功能指標(biāo)：左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥55%，正常心電圖。患者當(dāng)前允許接受雙磷酸鹽治療?；颊咴趨⑴c研究期間必須嚴(yán)格遵守研究要求，如果有必要，其還需要接受后期隨訪。

參與研究的患者之前未接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇，貝伐單抗或卡鉑相似治療。此外，肺癌腦部轉(zhuǎn)移患者也不在研究范圍內(nèi)。治療前合并以下病情者予以排除：感染活動期，Ⅱ度以上周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，凝血功能異常，切口未愈合，半年內(nèi)發(fā)作的不可逆心力衰竭或是不穩(wěn)定性心絞痛，高血壓水平控制欠佳[收縮壓>150 mm Hg和(或)舒張壓>100 mm Hg]，蛋白尿，心臟瓣膜疾病，周圍血管疾病，既往造瘺手術(shù)史。

1.3 治療方案 對照組采用紫杉醇175 mg/m2(第1天)，聯(lián)合順鉑75 mg/m2(第1天)，21 d一周期；研究組采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC=2)周方案，分別于第1，8和15 天用藥，貝伐單抗兩周方案(10 mg/kg)，分別于第1和15天用藥，28 d一周期?；颊呙恐苄醒Ｒ?guī)及生化指標(biāo)的全面檢測評估藥物不良反應(yīng)(AE)。每兩周期(8周)通過CT及骨掃描行腫瘤治療療效評估。當(dāng)出現(xiàn)病情進(jìn)展，嚴(yán)重毒性反應(yīng)影響遠(yuǎn)期治療以及患者主動退出研究時，治療予以終止。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究主要終結(jié)點(diǎn)為安全性和耐受性的綜合評估，次要終結(jié)點(diǎn)包括以下方面：PFS、總反應(yīng)率(ORR)和臨床獲益率(CBR)。PFS定義由被選入研究直至病情進(jìn)展或是死亡的時間。ORR定義為達(dá)到完全緩解或是部分緩解的患者數(shù)量。CBR定義為達(dá)到完全緩解，部分緩解或是病灶穩(wěn)定(≥6個月)的患者數(shù)量。通過描述性統(tǒng)計分析基線數(shù)據(jù)，根據(jù)類型和分級評估AE特點(diǎn)。Kaplan-Meier法評估PFS。P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 對照組PFS為5.7個月，CBR為76%，ORR為67%，相比較于對照組，研究組PFS為8.9個月，CBR為92%，ORR為87%。相比較于傳統(tǒng)的化療方案，該聯(lián)合用藥方案療效具有顯著優(yōu)勢。見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 毒性反應(yīng) 對照組中不良事件為Ⅲ度骨髓抑制(53.4%)，Ⅲ度消化道反應(yīng)(40.1%)，而研究組中不良反應(yīng)為Ⅲ度骨髓抑制(46.9%)和Ⅱ度消化道反應(yīng)(20.1%)，此外兩組中各有1%的患者出現(xiàn)栓塞癥狀。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況(%)

3 討論

長久以來，NSCLC的治療始終是腫瘤學(xué)鄰域的難題[10-11]。當(dāng)前的化療方案以及新近開發(fā)的生物學(xué)制劑在治療NSCLC的過程中均未能取得滿意療效?？傮w來看，該類型肺癌的存活期短，5年生存率始終處于較低水平[12]。本項(xiàng)研究中，將白蛋白結(jié)合型紫杉醇，貝伐單抗和卡鉑進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用作為NSCLC的一線化療方案取得較為滿意的療效，相比較于傳統(tǒng)化療方案紫杉醇聯(lián)合順鉑，該聯(lián)合方案優(yōu)勢明顯，平均PFS為8.9月，ORR為87%。

NSCLC療法的改進(jìn)來自新型化療藥物，如白蛋白結(jié)合型紫杉醇。傳統(tǒng)的紫杉醇具有高致敏性，所以在使用時需要延長溶解時間且在應(yīng)用前需要經(jīng)抗組胺類或是類固醇類藥物行預(yù)處理。白蛋白結(jié)合型紫杉醇較傳統(tǒng)紫杉醇在NSCLC患者的治療中能夠顯著改善ORR和TTP[13]。在轉(zhuǎn)移病例的一線治療中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的周方案給藥療法較多西他賽顯著延長PFS且有效降低III-IV毒性反應(yīng)[4]。更為重要的是，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，其能夠改善神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率[14]。

近期，已經(jīng)有部分研究將貝伐單抗聯(lián)用至NSCLC的一線治療中。貝伐單抗與紫杉醇聯(lián)用和紫杉醇單藥治療相比，ORR和PFS顯著改善[7]。相似的研究中，貝伐單抗分別與多西他賽和卡培他濱聯(lián)用，ORR和PFS也得到改善[8,15]。更深入的研究中，貝伐單抗和紫杉類藥物聯(lián)用治療NSCLC，PFS由8.0延長至9.2。貝伐單抗同樣還能加入化療聯(lián)合方案，在肺腺癌的研究中，貝伐單抗就與白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱兩周方案聯(lián)用作為一線化療方案，ORR和PFS的改善程度與本項(xiàng)研究中所報道的結(jié)果相似[16]。盡管，療效改善明顯，但是，貝伐單抗在肺癌治療中所發(fā)揮的作用仍有待進(jìn)一步研究。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑周給藥并聯(lián)用貝伐單抗兩周給藥的方案中嚴(yán)重AE的發(fā)生率低。與其他化療方案相似，最為常見的AE為乏力(75%)，中心粒細(xì)胞減少(66%)以及脫發(fā)(41%)。然而，Ⅲ和Ⅳ度中心粒細(xì)胞減少卻不多見分別為1例和2例。而且，貝伐單抗相關(guān)性毒性反應(yīng)很少見，3例高血壓(9%)，1例血栓形成(3%)?；颊咧形匆姵鲅?，穿孔等消化道反應(yīng)。

本研究中，Ⅱ度以上神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生率相比較于包含紫杉醇的傳統(tǒng)化療方案得到顯著改善。有研究[14]顯示，化療方案為紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗，超過50%患者出現(xiàn)Ⅱ度以上神經(jīng)系統(tǒng)病變。有研究[15]中設(shè)計化療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱+貝伐單抗，Ⅱ度以上神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生率與我們的結(jié)果相似為20.7%。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗的聯(lián)合化療方案作為NSCLC的一線方案，其療效和耐受性均得以肯定。研究中觀察到平均PFS為8.9月，這與治療其他亞型肺癌的傳統(tǒng)方案，如紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗以及RIBBON-1中紫杉類藥物聯(lián)合貝伐單抗的PFS相似(分別為8.8和9.2)[16-17]。而該聯(lián)合療法的毒性反應(yīng)相比于傳統(tǒng)方案得以顯著改善[4,13,18]。以上數(shù)據(jù)顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗的聯(lián)合化療方案系有效的一線NSCLC化療方案，不過，其在未來的研究中還需要進(jìn)一步完善。

[1] XING YP,LI JL,WANG Y,et al.Efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel in treating recurrent advanced non-small-cell lung cancer[J].Chin J Cancer Res,2013,25(2):200-205.

[2] SOCINSKI MA,BONDARENKO I,KARASEVA NA,et al.Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phase iii trial[J].J Clin Oncol,2012,17(30):2055-2062.

[3] HO C,DAVIES AM,SANGHA RS,et al.Phase I/II trial of pemetrexed plus nab-paclitaxel in advanced solid tumor patients with emphasis on non-small cell lung cancer[J].Invest New Drugs,2013,31(6):1587-1591.

[4] 呂巧妹.白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2014,12(11):151-152.

[5] 俞斐,崔冉,朱方,等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效比較[J].藥學(xué)與臨床研究,2014,22(6):536-538.

[6] 夏瑩子,凌揚(yáng).白蛋白結(jié)合型紫杉醇在非小細(xì)胞肺癌中的拓展更新[J].臨床薈萃,2015,30(4):459-463.

[7] 曲博,姜威,周志明.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,44(7):648-652.

[8] MA XW,SONG Y,ZHANG K,et al.Recombinant mutated human tnf in combination with chemotherapy for stage IIIB/IV non-small cell lung cancer:a randomized,phase iii study[J].Scientific Reports,2015,14(10):1-7.

[9] HEIST RS,DUDAB DG,SAHANI DV,et al.Improved tumor vascularization after anti-VEGF therapy with carboplatin and nab-paclitaxel associates with survival in lung cancer[J].PNAS,2015,112(5):1547-1552.

[10] 陳鵬程,毛偉敏.非小細(xì)胞肺癌的中西醫(yī)治療進(jìn)展[J].中國臨床保健雜志,2016,19(2):128-131.

[11] 張欣,劉連清,劉英健,等.多種指標(biāo)聯(lián)合檢測對非小細(xì)胞肺癌的診斷價值[J].中國臨床保健雜志,2016,19(3):290-292.

[12] 楊福利,王繼松,牟坤,等.非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長因子受體突變與血清癌胚抗原和糖類抗原檢測的關(guān)系[J].中國臨床保健雜志,2016,19(2):132-134.

[13] 朱方,鄭勤,張全安,等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療NSCLC臨床療效觀察[J].臨床肺科雜志,2014,19(5):865-67.

[14] GRILLEY-OLSON JE,KEEDY VL,SANDLER A,et al.A randomized phase ii study of carboplatinwithweekly or every-3-week nanoparticle albumin-bound paclitaxel (abraxane) in patients with extensive-stage small cell lung cancer[J].The Oncologist,2015,20(2):105-106.

[15] 和龍,梁曉東,張宇春.非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的用藥觀察探討[J].中國醫(yī)藥指南,2015,13(32):158.

[16] 高宇,朱志圖.應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑對比清蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].南昌大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2014，54(8):32-36.

[17] ZHOU B,NIE J,YANG WD,et al.Effect of hydrothorax EGFR gene mutation and EGFR-TKI targeted therapy on advanced non-small cell lung cancer patients[J].Oncology Letters,2016,20(11):1413-1417.

[18] TIèCHE CC,PENG RW,DORN P,et al.Prolonged pemetrexed pretreatment augments persistence of cisplatin-induced DNA damage and eliminates resistant lung cancer stem-like cells associated with EMT[J].BMC Cancer,2016,10(16):125-140.

The effect and safety of the combination treatment of nab-paclitaxel,carboplatin and bevacizumab as the first line on non-small cell lung cancer

BiJinling,LiuHaiyuan,DingLu,YaoRongjie,MengMan,WangWeiming,XiaYunhong

(DepartmentofOncology,the2ndPeoples′HospitalofHefei,Hefei230011,China)

XiaYunhong,Email:yhxia@sina.com

Objective To explore the effect and safety of the combination treatment of albumin bound paclitaxel,carboplatin and bevacizumab as first line therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC).Method A total of 120 patients with NSCLC were randomly divided into control group (60 cased treatment with paclitaxel+carboplatin) and treatment group (60 cases treatment with albumin bound paclitaxel+carboplatin + bevacizumab),The major endpoints were safety and tolerance and the secondary endpoints were progression-free survival (PFS),objective response rate (ORR) and clinical benefit rate (CBR).Results In the control group,PFS was 5.6 months,CBR was 76% and ORR was 67%,while in the treatment group these were 8.9 months,92% and 87%,respectively.Adverse reactions in control group were myelosuppression with III grade (53.4%) and gastrointestinal reaction (46.1%),respectively.These reactions in treatment group were 46.9% and 20.1%.Conclusion Compared with traditional treatment of paclitaxel and cisplatin,the combination treatment of albumin bound paclitaxel,carboplatin and bevacizumab is safe and well-tolerated for patients with NSCLC as the first line therapy.

Carcinoma,non-small-cell lung；Drug therapy,combination；Taxoids;Carboplation

畢金玲，醫(yī)師，Email:bijinling2011@126.com

夏云紅，副主任醫(yī)師，Email:yhxia@sina.com

R734.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.017

2016-08-12)