N末端腦鈉肽前體與急性腦出血患者神經(jīng)損傷和預(yù)后的關(guān)系

劉屹，劉彬彬，高巖，李煥英，王貝貝

(北京市隆福醫(yī)院,a 醫(yī)務(wù)科,b 神經(jīng)內(nèi)科,c 心內(nèi)科，北京 100010)

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N末端腦鈉肽前體與急性腦出血患者神經(jīng)損傷和預(yù)后的關(guān)系

劉屹a，劉彬彬a，高巖b，李煥英b，王貝貝c

(北京市隆福醫(yī)院,a 醫(yī)務(wù)科,b 神經(jīng)內(nèi)科,c 心內(nèi)科，北京 100010)

目的 探討N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)與急性腦出血患者神經(jīng)功能和預(yù)后的關(guān)系。方法 連續(xù)入選急性腦出血患者152例，測(cè)量NT-proBNP水平，計(jì)算血腫量，用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能。隨訪3個(gè)月，用Barthel指數(shù)評(píng)價(jià)日常生活能力。運(yùn)用受試者工作曲線(ROC)、生存分析和Cox回歸分析NT-proBNP與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 NT-proBNP評(píng)價(jià)預(yù)后的敏感度為70.4%，特異度為71.7%，曲線下面積為0.76，最佳截點(diǎn)為3.628 g/L。與低NT-proBNP組(<3.628 g/L，n=94)患者相比，高NT-proBNP(≥3.628 g/L，n=58)組患者年齡較大、入院時(shí)間較長(zhǎng)、血腫量較大、NIHSS評(píng)分較低、Bathel指數(shù)較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高NT-proBNP組的生存率顯著低于低NT-proBNP組(55.2% 比88.3%，χ2=20.83，P<0.01)。Cox多元回歸分析顯示，低NIHSS(OR=3.37)、血腫量大(OR=2.62)、高NT-proBNP(OR=1.81)是患者3個(gè)月內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。結(jié)論 NT-proBNP水平可用于急性腦出血患者預(yù)后的危險(xiǎn)分層。

腦出血;利鈉肽,腦;創(chuàng)傷,神經(jīng)系統(tǒng)；預(yù)后

腦鈉肽(BNP)是心室肌在壓力負(fù)荷增大和容積擴(kuò)張時(shí)釋放的心臟神經(jīng)激素，與心功能密切相關(guān)，是臨床常用的充血性心力衰竭的診斷指標(biāo)[1-2]。有研究[3-5]發(fā)現(xiàn)，BNP在蛛網(wǎng)膜下腔出血和缺血性腦卒中患者中顯著升高，是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是proBNP分解成BNP時(shí)的無(wú)生物活性產(chǎn)物。與BNP相比，NT-proBNP的半衰期長(zhǎng)，影響因素少，檢測(cè)穩(wěn)定，已逐漸取代BNP，成為了評(píng)價(jià)心功能的重要生物標(biāo)志物[6]。本研究通過(guò)隨訪，評(píng)價(jià)NT-proBNP預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血(ICH)患者的神經(jīng)損傷和預(yù)后的價(jià)值，為ICH的危險(xiǎn)分層和構(gòu)建“腦-心”軸提供臨床資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 入選2012年1月到2016年1月進(jìn)入北京市隆福醫(yī)院住院治療的ICH患者，診斷依據(jù)《中國(guó)腦血管病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除有心力衰竭、急性冠脈綜合征、心臟瓣膜病等能明顯引起NT-proBNP升高的患者，同時(shí)也排除合有外傷、嚴(yán)重的肝腎功能不全、惡性腫瘤，及未成年患者。記錄患者的一般資料，包括年齡、性別、既往史、血壓、治療方法等。

1.2 檢測(cè)NT-proBNP 于入院1 d內(nèi)，抽取靜脈血2 mL，于4 ℃下離心分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀(Roche cobase 601，瑞士)檢測(cè)NT-proBNP值。

1.3 出血面積計(jì)算 每位患者均經(jīng)過(guò)CT影像學(xué)檢查，掃描層厚1 cm，掃描出血的部位、占位效應(yīng)、及腦組織損傷的程度，血腫在CT影像中呈高密度影，根據(jù)公式計(jì)算血腫量[1]。

1.4 病情評(píng)價(jià) 在入院時(shí)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)患者的病情嚴(yán)重程度。NIHSS共有15個(gè)項(xiàng)目評(píng)價(jià)神經(jīng)功能，分值越高神經(jīng)損害越重。于隨訪時(shí)用改良的Barthel指數(shù)(BI)評(píng)價(jià)患者的日常生活能力，BI包含10項(xiàng)日常生活內(nèi)容，總分100分，分值越高，功能越好。

1.5 隨訪 隨訪至出院后3個(gè)月，終點(diǎn)事件定義為ICH導(dǎo)致的死亡，總生存時(shí)間為入組時(shí)間到終點(diǎn)事件或隨訪結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較 最終152例患者入選，平均年齡(68.5±8.3)歲，男性67例(44.1%)，NT-proBNP的中位數(shù)為2.041 g/L(0.860～1.270 pg/mL)。隨訪3個(gè)月，共有37例(24.3%)患者死于ICH。ROC曲線顯示NT-proBNP預(yù)測(cè)ICH患者3個(gè)月內(nèi)死亡的敏感度為70.4%，特異度為71.7%，曲線下面積為0.76，最佳截點(diǎn)為3.628 g/L，見(jiàn)圖1。

根據(jù)最佳截點(diǎn)將患者分為兩組：低NT-proBNP組(<3.628 g/L)和高BNP組(≥3.628 g/L)，分別為94例和58例。與低NT-proBNP組相比，高BNP組的年齡較大、入院時(shí)間較長(zhǎng)、血腫量較大、NIHSS評(píng)分較低、BI較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組在平均年齡、性別構(gòu)成比、高血壓比例、糖尿病比例、治療方法等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 生存分析 隨訪3個(gè)月，高NT-proBNP組的生存率顯著低于低NT-proBNP組(55.2% 比 88.3%，χ2=20.83，P<0.01)，見(jiàn)圖2。Cox多元回歸分析顯示，在校正性別、年齡等因素外，低NIHSS(OR=3.37)、血腫量大(OR=2.62)、高NT-proBNP(OR=1.81)是ICH患者3個(gè)月內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖1 NT-proBNP預(yù)測(cè)ICH患者3個(gè)月死亡的ROC曲線

圖2 兩組患者的生存率比較的Kaplan-Meier曲線

3 討論

本研究首先運(yùn)用ROC曲線，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP對(duì)ICH患者3個(gè)月內(nèi)死亡具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值；其次，以最佳截點(diǎn)為界，分為兩組，結(jié)果顯示，NT-proBNP高的患者，其血腫量大，神經(jīng)損傷嚴(yán)重，而且3個(gè)月后的日常功能恢復(fù)差。運(yùn)用生存分析和多因素分析，表明NT-proBNP與ICH患者預(yù)后密切相關(guān)，是預(yù)后不良的重要影響因素。上述結(jié)果表明，NT-proBNP有助于ICH患者的危險(xiǎn)分層，對(duì)預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)作用。

NT-proBNP與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系逐漸的得到了認(rèn)識(shí)和研究。AGES-Reykjavik試驗(yàn)研究分析了NT-proBNP與大腦衰老的關(guān)系，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與大腦萎縮、灰質(zhì)和白質(zhì)容量減小獨(dú)立相關(guān)；功能分析還提示NT-proBNP越高，老年人的記憶力越差、行動(dòng)速度和能力更差、抑郁癥狀更常見(jiàn)，并且上述關(guān)系獨(dú)立于心輸出量[7]。NT-proBNP作為與BNP伴隨的產(chǎn)物，其具有更加穩(wěn)定的生化性質(zhì)，在心血管疾病中運(yùn)用較多，而在神經(jīng)系統(tǒng)研究較少。近來(lái)，Guo等[8]綜述了利鈉肽與大腦血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，作為利鈉肽家族之一，BNP的受體在中樞系統(tǒng)廣泛分布，BNP主要發(fā)揮擴(kuò)張血管、利尿、排鈉，維持腦血管的穩(wěn)態(tài)，減少腦脊液生成等作用，在急性腦損傷時(shí)，BNP和NT-proBNP往往顯著升高。近來(lái)，提出了“腦-心”軸的概念，該假設(shè)認(rèn)為腦卒中會(huì)導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，包括收縮和舒張功能均受到顯著的影響，主要與交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)引起心肌細(xì)胞損傷等機(jī)制有關(guān)，BNP和NT-proBNP不僅能夠預(yù)測(cè)腦卒中患者的心臟事件，也是患者預(yù)后不良的預(yù)警因子，有利于指導(dǎo)患者特定治療方案的實(shí)施[3]。

既往研究評(píng)價(jià)NT-proBNP與缺血性腦卒中的關(guān)系，Chang等[9]分析217例缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，是90 d功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，OR值達(dá)4.14(95%CI=2.72～7.99)。Cushman等[10]進(jìn)行的前瞻性試驗(yàn)研究了NT-proBNP與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，該研究納入了30 239例受試者，隨訪5.4年，結(jié)果顯示高NT-proBNP人群的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是低NT-proBNP水平的人群的2.9倍，在校正了腦卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與心源性腦卒中的關(guān)系更加密切(HR=9.1，95%CI=2.9～29.2)。Nyberg等[11]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP能預(yù)測(cè)急性自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的病情嚴(yán)重性。本研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP能夠預(yù)測(cè)ICH患者3個(gè)月的預(yù)后不良。

綜上所述，ICH患者的NT-proBNP越高，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重；NT-proBNP能夠預(yù)測(cè)ICH患者3個(gè)月的死亡事件，可用于ICH的危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)治療。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)腦出血診治指南(2014)[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(6):435-444.

[2] OREMUS M,MCKELVIE R,DON-WAUCHOPE A,et al.A systematic review of BNP and NT-proBNP in the management of heart failure:overview and methods[J].Heart Fail Rev,2014,19(4):413-419.

[3] MANEA MM,COMSA M,MINCA A,et al.Brain-heart axis -Review Article[J].J Med Life,2015,8(3):266-271.

[4] LLOMBART V,ANTOLIN-FONTES A,BUSTAMANTE A,et al.B-type natriuretic peptides help in cardioembolic stroke diagnosis:pooled data meta-analysis[J].Stroke,2015,46(5):1187-1195.

[5] DUELLO KM,NAGEL JP,BLACKSHEAR JL,et al.B-type natriuretic peptides and mortality after stroke:a systematic review and meta-analysis[J].Neurology,2014,83(3):292-293.

[6] ROBERTS E,LUDMAN AJ,DWORZYNSKI K,et al.The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart failure:systematic review and diagnostic meta-analysis in the acute care setting[J].BMJ,2015,350:h910.

[7] SABAYAN B,VAN BUCHEM MA,DE CRAEN AJ,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide and abnormal brain aging:the AGES-Reykjavik Study[J].Neurology,2015,85(9):813-820.

[8] GUO S,BARRINGER F,ZOIS NE,et al.Natriuretic peptides and cerebral hemodynamics[J].Regul Pept,2014,s192/s193:15-23.

[9] CHANG L,YAN H,LI H,et al.N-terminal probrain natriuretic peptide levels as a predictor of functional outcomes in patients with ischemic stroke[J].Neuroreport,2014,25(13):985-990.

[10] CUSHMAN M,JUDD SE,HOWARD VJ,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and stroke risk:the reasons for geographic and racial differences in stroke cohort[J].Stroke,2014,45(6):1646-1650.

[11] NYBERG C,KARLSSON T,RONNE-ENGSTROM E.Predictors of increased cumulative serum levels of the N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide 4 days after acute spontaneous subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg,2014,120(3):599-604.

Relationship between NT-proBNP and nerve damage,prognosis of patients with acute intracerebral hemorrhage

LiuYi*,LiuBinbin,GaoYan,LiHuanying,WangBeibei

(*MedicalSection,BeijingLongfuHospital,Beijing100010,China)

Objective To explore the relationship between N-terminal-pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and nerve damage,prognosis of patients with acute intracerebral hemorrhage (ICH).Methods A total of 152 cases with ICH were enrolled.The NT-proBNP,area of cerebral hemorrhage were measured and calculated,the neurological function were evaluated by National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).All cases were followed up for 3 months,the ability of daily life were evaluated by Barthel index.The relationship between NT-proBNP and prognosis were analysed by receiver operating curve (ROC),survival curves and Cox regression analysis.Results NT-proBNP had a good value in predicting the prognosis,sensitivity,specificity ,area under curve (0.76),and optimal cutoff point were 70.4%,71.7%,0.76 and 3.628 g/L.Compared with the low NT-proBNP group(<3.628 g/L,n=94),the high NT-proBNP group(≥3.628 g/L,n=58) showedelder,long hospitalization time,large hematoma volume,low NIHSS score and low Bathel index,there were significant difference(P<0.05).The high NT-proBNP group was significantly lower survival rate than low NT-proBNP group (88.3% vs 55.2%,χ2=20.83,P<0.01).Cox multiple regression analysis showed that the low NIHSS (OR=3.37),large hematoma volume (OR=2.62) and high NT-proBNP (OR=1.81) were the risk factors of death in patient with ICH among 3 months (P<0.01).Conclusion NT-proBNP level could be used to determine the risk stratification of prognosis for patients with ICH.

Cerebral hemorrhage;Natriuretic peptide,brain;Trauma,nervous system;Prognosis

劉屹,主治醫(yī)師，Email:longfuly@sina.com

R743.34

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.014

2016-05-20)