miRNA在子宮內膜異位癥中的研究進展

黃玲

(秭歸縣人民醫(yī)院婦產科，湖北 宜昌 443600)

王玎

(三峽大學仁和醫(yī)院婦產科，湖北 宜昌 443002)

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miRNA在子宮內膜異位癥中的研究進展

黃玲

(秭歸縣人民醫(yī)院婦產科，湖北 宜昌 443600)

王玎

(三峽大學仁和醫(yī)院婦產科，湖北 宜昌 443002)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是育齡期婦女的常見病，發(fā)病機制尚不清楚。其病變廣泛，極具侵襲性和復發(fā)性，常呈現(xiàn)惡性臨床行為。微小RNA(microRNA，miRNA)在細胞增殖、分化和凋亡等生理病理過程中起著十分重要的調控作用。miRNA參與子宮內膜異位癥細胞生長和增殖、黏附侵襲以及血管的形成，在子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展、惡性轉化、復發(fā)和不孕等過程中扮演重要角色。就miRNA在子宮內膜異位癥發(fā)病機制中的作用及其診斷價值作一綜述。

子宮內膜異位癥；微小RNA；發(fā)病機制；診斷

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是指子宮內膜組織在子宮腔被覆內膜以外的部位生長、浸潤。全球超過7000萬女性患有此病，在育齡婦女中的發(fā)病率約為5%～15%，且近年來臨床發(fā)病率呈明顯上升趨勢。EMs的臨床表現(xiàn)主要為進行性痛經和不孕，患者不孕率高達30%～40%[1,2]。miRNA是一類約為18～25個核苷酸長度的非編碼小RNA，它通過不完全堿基互補的方式與特定的靶基因mRNA的3'非編碼區(qū)(3'UTR)結合。在轉錄后水平通過促進靶mRNA的降解和(或)抑制翻譯過程而負性調控基因表達，在細胞增殖、細胞死亡和腫瘤形成等生物過程中起著重要的作用[3]。研究證明，miRNA通過調控作用而實現(xiàn)對于子宮內膜異位癥的調節(jié)[4]，其差異性表達譜的研究對EMs機制的闡明及其早期診斷具有重要意義。

1 microRNA在子宮內膜異位癥中的表達及其可能機制

表1 microRNA在子宮內膜異位癥中的表達譜

Wang等[5]通過TaqMan microRNA芯片檢測發(fā)現(xiàn)miR-199和miR-122在子宮內膜異位癥患者血清中呈上調表達，而miR-145*、miR-141*、miR-542-3p和miR-9*呈下調表達。分析與EMs相關異位內膜細胞的miRNA表達譜的5篇文獻[5～9]，與EMs明顯相關的miRNA表達情況見表1。

子宮內膜異位癥的病因機制復雜尚不明確，但是多數(shù)學者都認為在子宮內膜異位癥病灶形成的基本病理過程包括子宮內膜基質細胞(endometriotic cyst stro- mal cells, ESC)的黏附、侵襲和血管生成等病理過程[10]。最新研究[11～15〗]顯示，多種miRNA影響著ESC的凋亡、侵襲和血管生成，可能參與了子宮內膜異位癥的病理生理過程，見表2。

表2 miRNA在子宮內膜異位癥發(fā)生發(fā)展過程中的意義

2 應用microRNA對子宮內膜異位癥的診斷及預后判斷

2.1 microRNA在子宮內膜異位癥診斷中的應用

子宮內膜異位癥的女性按通常的經驗診斷會延遲6～12年，這一延遲增加了疾病的嚴重程度，可視化腹腔鏡的內膜異位損傷是子宮內膜異位癥診斷的金標準，但是其準確率也僅有70%～75%[16]。最近研究表明，miRNA在人體循環(huán)和血清、唾液、精液和尿液等體液中能夠作為疾病的診斷標記物，開啟了疾病研究的新時代[17]。同樣，miRNA可以作為一種非侵入性的診斷子宮內膜異位癥的生物標志物，用于子宮內膜異位癥早期診斷和病情進展監(jiān)測。Jia等[18]采用基因芯片的方法，發(fā)現(xiàn)子宮內膜異位癥患者血清中有27種miRNA的表達水平與正常女性有明顯差異。通過Real time PCR檢測后發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p，miR-20a和miR-22呈顯著下調表達，測得其接受者操作特性曲線(receiver operating characterist-ic curve, ROC曲線)下面積分別為0.74、0.79和0.85，表明這些miRNAs是對診斷子宮內膜異位癥有意義的血清標志物。Shen等[7]通過實時定量RT-PCR研究發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內膜相比miR-23a和miR-23b在 EMs中的表達明顯下調，他們的表達水平與核受體超家族NR5A1基因(nuclear receptor familyNR5A1)的 mRNA水平呈負相關，miR-23a和miR-23b的超表達抑制了正常ESC中類固醇生成因子1 (steroidogenic factor 1, SF-1)的表達。因此，miR-23a和miR-23b可以作為卵巢子宮內膜異位癥診斷潛在的生物標志物。Wang等[5]運用TaqMan microRNA芯片對子宮內膜異位癥患者和正常人的血清中miRNA的表達水平進行了對比分析，發(fā)現(xiàn)miR-199和miR-122在子宮內膜異位癥患者血清中表達上調，而miR-145*、miR-141*、miR-542-3p和miR-9*表達下降。并進一步驗證了miR-122、miR-145*、miR-542-3p和miR-199a聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積為0.994，其敏感性和特異性分別為96.00%和93.22%，證明其可以用于子宮內膜異位癥的檢測。綜上可知，患者組織或血清中miRNA的表達水平可以用于子宮內膜異位癥早期診斷，其中特異性的血清miRNA檢測可以作為子宮內膜異位癥無創(chuàng)診斷的首選方法。

2.2 子宮內膜異位引起不孕的miRNAs表達譜

有研究報道子宮內膜異位和不孕之間存在著密切的聯(lián)系[19]，其機制仍然存在著爭議。miRNA在女性卵母細胞生長、受精卵著床、胚胎發(fā)育中起著重要作用[20]，而子宮異位癥患者大量miRNA表達水平異常，因此，推測miRNA在子宮內膜異位癥導致的女性不孕的各個環(huán)節(jié)都可能起到作用，如卵母細胞和胚胎發(fā)展、受精卵著床等過程。Ruan等[21]選擇了36例經腹腔鏡檢查和病理證實并排除其他因素的不孕子宮內膜異位癥患者，并按照美國生育協(xié)會的分類標準分成Ⅰ～Ⅱ級17例和Ⅲ～Ⅳ級19例。通過qRT-PCR技術分別檢測其子宮內膜組織中miRNA的表達水平，發(fā)現(xiàn)miR-29c、miR-200a及miR-145在子宮內膜異位癥中表達水平明顯高于正常組；在Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級子宮內膜異位癥中，miR-29c、miR-200a和miR-145的平均表達水平差異沒有統(tǒng)計學意義。對采用了輔助生殖技術的子宮內膜異位癥組的婦女進行了妊娠結果的隨訪，發(fā)現(xiàn)妊娠組miR-29c、miR-200a和miR-145三種miRNA的表達水平均低于而非妊娠組，且兩組之間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。因此，作者認為miR-29c、miR-200a及miR-145表達的上調在子宮內膜異位導致的不孕中起著重要作用。

2.3 子宮內膜異位癥引起惡性轉化的miRNAs表達譜

子宮內膜異位癥具有種植、轉移和復發(fā)等惡性腫瘤的病理特征。大樣本的人群研究顯示，子宮內膜異位癥增加了婦女患卵巢癌的風險[20]，提示早期的惡性改變可能發(fā)生于異位的子宮內膜組織中。Iorio等[22]研究發(fā)現(xiàn)從子宮內膜異位癥發(fā)展為卵巢子宮內膜樣癌的臨床標本中miR-125a和miR-125b表達缺失，而原癌基因ErbB-2的細胞膜受體水平升高。miR-125a和miR-125b是腫瘤抑制性miRNA，能通過抑制ErbB-2的細胞膜受體來抑制腫瘤細胞的轉移和浸潤。因此，猜想miR-125a和miR-125b在子宮內膜異位癥發(fā)展為卵巢癌的過程中起抑制作用。上皮間質轉化(Tepithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮細胞轉換成為具有間質細胞表型細胞的過程，它是一個可逆的生物過程，與子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，在惡性細胞的轉化中也起到重要作用。在子宮內膜異位癥中，miR-1、miR-21、miR-141和miR-194都參與EMT的調控[23]。此外，血管生成是由VEGF誘導，與炎癥反應、腫瘤形成等病理生理過程密切相關。在子宮內膜異位癥中miR-15b、miR-16、miR-17-5p、miR-20a、miR-125a、miR-221和miR-222等[12]諸多miRNA通過調節(jié)VEGF的生成而調控新的血管生成。由上可知，miRNA在子宮內膜異位癥相關腫瘤發(fā)生過程中，可能在血管生成、EMT等方面起到一定作用，但具體機制還需要大量實驗研究來進一步探究。

3 結語

miRNA具有高度保守性、時序表達特異性和組織特異性，成熟后很快與蛋白結合形成沉默復合體，因而不易被RNA酶降解。從組織和血清等樣本中都可檢測到miRNA的存在，使得miRNA成為疾病診斷的新的生物標志物。在子宮內膜異位癥的粘附、種植、血管生成等病理改變中，miRNA在異位內膜組織、細胞和血清中的表達具有特異性。準確地證實并確定子宮內膜異位癥相關的一個或幾個標志性miRNA，將極大地促進子宮內膜異位癥早期診斷技術的發(fā)展。子宮內膜異位癥相關miRNA研究的發(fā)展不僅有利于其發(fā)病機制的闡述，也將為子宮內膜異位癥的診斷及治療提供新的思路。

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[編輯] 劉陽

2016-07-19

湖北省教育廳科研計劃項目(D20151202)。

黃玲(1967-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦科疾病及病理研究；通信作者：王玎，877831259@qq.com。

R711.1

A

1673-1409(2016)36-0081-04

[引著格式]黃玲，王玎. miRNA在子宮內膜異位癥中的研究進展[J]. 長江大學學報(自科版),2016,13(36):81～84.