乳腺癌保乳術(shù)后三維適形放療致急性放射性肺損傷的相關(guān)因素分析

鄧玲 陸玉秀 梁振強(qiáng) 楊云莉羅旺 楊春

乳腺癌是中國(guó)女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)報(bào)道新發(fā)病例和死亡例數(shù)分別占全世界的12.2%和9.6%［1］。目前，乳腺癌的治療方式以手術(shù)為主，輔以化療、放療、內(nèi)分泌及分子靶向等綜合性治療。由于保乳術(shù)減少了手術(shù)創(chuàng)傷及其良好的美容效果而得到廣泛推廣應(yīng)用。三維適形放射治療是乳腺癌術(shù)后主要的放療手段，但在放療中常發(fā)生急性放射性肺損傷及慢性肺間質(zhì)纖維化［2］。因此前瞻性地預(yù)測(cè)放療過程中可能發(fā)生肺損傷的概率和嚴(yán)重程度，及早避免急性放射性肺損傷的發(fā)生極為重要。本文回顧性分析86例在本院行保乳術(shù)后接受三維適形放療的乳腺癌患者發(fā)生急性放射性肺損傷的相關(guān)因素，以期尋找有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1～12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行保乳術(shù)后經(jīng)術(shù)后病理確診為乳腺癌，且手術(shù)切緣均為陰性的女性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～70歲；⑵病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或小葉癌；⑶卡氏評(píng)分（karnofsky performance status，KPS）≥70 分；⑷保乳術(shù)后完成≥4個(gè)周期化療后接受放療，放療期間無(wú)同步化療；⑸均初次接受三維適形放療；⑹隨訪時(shí)間6個(gè)月以上；⑺有完整的物理學(xué)參數(shù)資料和隨訪資料。排除有腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、合并心、肺疾病以及因各種原因不能耐受放療或未能堅(jiān)持完成放療者。

共86例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入本研究，年齡29～63歲，中位年齡40歲。根據(jù)第6版AJCC乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)［3］：Ⅱ期49例，Ⅲ期37例。術(shù)后病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌44例，浸潤(rùn)性小葉癌42例。照射野：胸壁+乳腺野22例，鎖上野+胸壁+乳腺野49例，腋鎖野+胸壁+乳腺野15例?；熤芷冢?個(gè)周期42例，4個(gè)周期以上44例。同步內(nèi)分泌治療36例。

1.2 放療方法

1.2.1 CT模擬定位 患者取仰臥位，雙上肢外展上舉，兩手分別交叉對(duì)握住肘關(guān)節(jié)，前臂交叉放置額前，用真空墊固定患者體位使之處于最佳體位并充分暴露患側(cè)乳房。標(biāo)出乳腺范圍，并貼鉛絲標(biāo)記，手術(shù)瘢痕處同樣貼鉛絲標(biāo)記。選取擺位中心做好體表標(biāo)記和坐標(biāo)參數(shù)，患者在平靜呼吸狀態(tài)下由螺旋CT以0.5 cm層厚連續(xù)掃描，掃描范圍從頦下到膈下5 cm，掃描信息自動(dòng)傳輸?shù)饺S治療計(jì)劃系統(tǒng)上。

1.2.2 靶區(qū)范圍、照射野及放療劑量 ⑴靶區(qū)范圍：勾畫臨床靶區(qū)（CTV）和危及器官，如脊髓、心臟、雙肺和健側(cè)乳腺等。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV外擴(kuò)所得，頭腳方向外放1.0 cm，胸骨、腋窩、肺方向外放0.5 cm，皮膚方向不外放（限皮下0.5 cm）。CTV范圍：①患側(cè)乳腺。②同側(cè)鎖骨上下區(qū)：T3或T4期患者或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥4個(gè)的患者。③同側(cè)腋窩：未清掃腋窩淋巴結(jié)或前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性但未接受腋窩淋巴結(jié)清掃者。④內(nèi)乳：不予放療。計(jì)劃設(shè)定95%的靶區(qū)劑量包完100%的靶區(qū)體積，最大劑量點(diǎn)小于110%的處方劑量。患側(cè)肺 V20＜30%，平均劑量（MLD）＜20 Gy；雙肺V20＜30%。⑵照射野：根據(jù)患者的個(gè)體情況，勾畫出不同的靶區(qū)范圍和照射野，本研究分為3類：胸壁+乳腺野，鎖上野+胸壁+乳腺野，腋鎖野+胸壁+乳腺野。⑶放療劑量：全乳腺照射采用6MV-X射線，劑量為50 Gy/（25次·5周）。鎖骨上下區(qū)和腋窩預(yù)防照射量同全乳腺。CTV放療結(jié)束后，患側(cè)乳腺手術(shù)切口外2 cm為瘤床電子線補(bǔ)量區(qū)，根據(jù)患者手術(shù)深度和皮膚厚度，采用8～12MeV-β電子線行乳腺瘤床補(bǔ)量10 Gy/（5次·周）。

1.3 物理參數(shù)資料

61例患者物理參數(shù)資料包括計(jì)劃靶區(qū)劑量、患側(cè)肺體積、患側(cè)肺最大劑量（Dmax）和平均劑量（Dmeam）。患肺 V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45（即患側(cè)肺接受 5 Gy、10 Gy、15 Gy、20 Gy、25 Gy、30 Gy、35 Gy、40 Gy、45 Gy 照射劑量的肺體積占全肺體積百分比）均從劑量體積直方圖得出。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

急性放射性肺損傷指放療后1～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的與放射治療相關(guān)的急性肺部毒副反應(yīng)，表現(xiàn)為低熱、非特異性呼吸道癥狀（咳嗽、胸悶等），嚴(yán)重者可有呼吸困難、胸痛、持續(xù)性干咳、少量白痰或痰中帶血。早期胸片顯示與放射野一致的彌漫性片狀密度增高影。一些患者雖沒有明顯臨床癥狀，但有影像學(xué)改變。根據(jù)腫瘤放射治療組評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的急性和慢性放射性肺損傷0～4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［3］，所有患者于放療結(jié)束后每個(gè)月返院復(fù)查，同時(shí)進(jìn)行詳細(xì)的隨訪，包括患者肺部癥狀與體征、血常規(guī)、胸片或胸部CT檢查。在排除其它慢性肺部基礎(chǔ)性疾病或肺部轉(zhuǎn)移瘤的前提下，由2名以上高年資臨床醫(yī)師和影像科醫(yī)師對(duì)患者是否有急性放射性肺損傷進(jìn)行診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，多因素用logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況

隨訪時(shí)間截至2015年8月，中位隨訪期為14個(gè)月（6～20個(gè)月）。所有患者均順利完成治療計(jì)劃，隨訪期間急性放射性肺損傷發(fā)生率為10.47%（9/86），其中1級(jí)5例，2級(jí)4例，均發(fā)生于放療后6個(gè)月。

2.2 急性放射性肺損傷與患者臨床病理特征的關(guān)系

乳腺癌保乳術(shù)后三維適形放療致急性放射性肺損傷與照射野有關(guān)（P＜0.05），與患者的年齡、是否吸煙、放療期間有無(wú)內(nèi)分泌治療、化療周期數(shù)、臨床分期以及病理類型均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見表1。

表1 急性放射性肺損傷與患者臨床病理特征的關(guān)系（n）

2.3 患側(cè)肺相關(guān)物理學(xué)參數(shù)與急性放射性肺損傷的單因素分析

有急性放射性肺損傷患者患側(cè)肺平均照射劑量、患側(cè)肺 V5、V10、V15、V20、V25與無(wú)急性肺損傷者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 患側(cè)肺相關(guān)物理學(xué)參數(shù)與急性放射性肺損傷的單因素分析（±s）

表2 患側(cè)肺相關(guān)物理學(xué)參數(shù)與急性放射性肺損傷的單因素分析（±s）

劑量體積參數(shù) 有急性放射性肺損傷（n=9）無(wú)急性放射性肺損傷（n=77） t P V5 81.63±10.26 66.67±15.55 -2.807 0.006 V10 60.22±13.26 46.38±12.61 -3.101 0.003 V15 41.47±8.70 33.61±6.80 -3.188 0.002 V20 29.76±1.60 25.39±2.67 -4.788 0.001 V25 23.93±2.01 20.99±2.53 -3.348 0.001 V30 19.29±2.70 17.49±2.68 -1.906 0.060 V35 14.98±3.32 14.14±3.08 -0.771 0.443 V40 10.57±3.86 10.59±3.49 0.020 0.984 V45 6.11±3.98 6.56±3.35 0.370 0.712 PTV（cm3） 939.76±292.35 958.30±370.89 0.145 0.885患側(cè)肺體積（cm3） 1354.33±428.28 1191.73±222.48-1.850 0.068患側(cè)肺 Dmax（Gy） 55.81±1.96 54.69±2.75 -1.184 0.240患側(cè)肺Dmean（Gy） 17.17±0.99 14.63±1.68 -4.424 ＜0.001

2.4 患側(cè)肺相關(guān)物理學(xué)參數(shù)與急性放射性肺損傷的多因素分析

logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示V20是乳腺癌患者保乳術(shù)后行三維適形放療致急性放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001）。見表3。

表3 患側(cè)肺相關(guān)物理學(xué)參數(shù)與放射性肺損傷的多因素分析

3 討論

三維適形放療技術(shù)較普通照射技術(shù)降低了肺受照劑量，但由于乳腺和肺解剖位置結(jié)構(gòu)的特殊性，乳腺癌患者放療時(shí)肺組織不可避免地受到一定照射，放射性肺損傷成為放療后常見的并發(fā)癥［4］。輕度肺損傷可影響患者的生活質(zhì)量和后續(xù)治療，嚴(yán)重者可危及生命。因此制定放療計(jì)劃時(shí)對(duì)可能影響放射性肺損傷的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，對(duì)預(yù)防和減少肺損傷的發(fā)生尤為重要。

國(guó)內(nèi)外研究［5，6］分析顯示年齡＞65 歲的患者急性肺損傷的發(fā)生率有增高趨勢(shì)。Jin等［7］報(bào)道有長(zhǎng)期抽煙史的患者放射性肺損傷的發(fā)生率增加。但Vogelius等［8］認(rèn)為吸煙、病理類型、年齡等與放射性肺損傷的發(fā)生無(wú)關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果顯示患者年齡、是否吸煙、病理類型與急性放射性肺損傷無(wú)相關(guān)性，與Vogelius等［8］研究報(bào)道結(jié)果一致，而本研究患者雖年齡跨度較大（29～63歲），但大部分患者小于50歲，這可能是年齡因素未顯示出相關(guān)性的原因。

乳腺癌保留乳房治療是以保留乳房外形的限制性手術(shù)為主，以放療為基礎(chǔ)，輔以化療、內(nèi)分泌治療等綜合治療［5］。目前有關(guān)化療與放射性肺損傷的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道，放療前多次化療與同期放化療均對(duì)放療有增敏作用，但在提高療效的同時(shí)也增加了肺組織損傷的概率［9］。然而有研究顯示同步放化療對(duì)放射性肺損傷的影響不顯著［10］。李惠平等［11］報(bào)道完成化療后再行放療可降低聯(lián)合放化療引起的急性肺損傷的發(fā)生率。本研究所有患者均無(wú)同步放化療，放療前均完成≥4個(gè)周期化療，單因素分析未顯示化療周期與放射性肺損傷具有相關(guān)性。內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)之一，主要適用于激素受體（ER 和/或PR）陽(yáng)性的乳腺癌患者。Bentzen等［12］報(bào)道放療同時(shí)服用他莫昔芬的乳腺癌患者，肺纖維化的發(fā)生率增加。但麥茂等［13］分析乳腺癌術(shù)后患者臨床資料卻發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療與放射性肺炎無(wú)關(guān)。本研究中36例患者同步內(nèi)分泌治療但未發(fā)現(xiàn)與急性放射性肺損傷有關(guān)，原因可能與病例數(shù)較少有關(guān)，兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

乳腺癌術(shù)后放療患者的正常肺組織受照射范圍大小與放射野的設(shè)置關(guān)系密切。由于鎖上野的下界在第一前肋骨水平以上，受照射的肺體積相對(duì)較小，而腋鎖野的下界在第二前肋骨水平，有較多的肺尖受到照射。本研究結(jié)果顯示不同照射野范圍對(duì)放射性肺損傷的影響有顯著差異，其中照射野包括腋鎖野的患者急性放射性肺損傷發(fā)生率明顯高于單純?nèi)橄僖昂玩i上野者。

放射性肺損傷的發(fā)生與受照射劑量、劑量的分割方案、受照肺容積等因素有關(guān)，多項(xiàng)研究肯定了全肺V20、MLD 等物理參數(shù)對(duì)放射性肺損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值［14～16］。研究［17，18］發(fā)現(xiàn)，當(dāng) MLD≤17 Gy、V20≤31.0%時(shí)，重度放射性肺損傷的發(fā)生率在0～10.7%。Graham等［19］多因素分析發(fā)現(xiàn)V20是影響放射性肺損傷最主要的因素，當(dāng)V20＜22%時(shí)，無(wú)放射性肺炎發(fā)生；當(dāng)V20介于22%～31%、32%～40%、＞40%時(shí)，24個(gè)月的放射性肺損傷發(fā)生率分別為7%、13%和36%；同時(shí)當(dāng)V20介于22%～31%時(shí)有8%的患者發(fā)生2級(jí)放射性肺炎，V20≥32%時(shí)有3級(jí)放射性肺炎發(fā)生，提示隨著V20的增大，放射性肺損傷的發(fā)生率逐漸增高，V20可作為衡量放射性肺損傷的重要參數(shù)指標(biāo)。本研究86例患者的物理參數(shù)單因素分析結(jié)果顯示，放射性肺損傷在患側(cè)肺平均劑量和V5～V25上有明顯差異，進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)V20是影響放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即患側(cè)肺V20可能是引起乳腺癌保乳術(shù)后患者行三維適形放療急性放射性肺損傷發(fā)生的主要因素，提示患側(cè)肺V20可作為急性放射性肺損傷的預(yù)測(cè)參考指標(biāo)，與上述研究報(bào)道一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者保乳術(shù)后行三維適形放療放射性肺損傷的發(fā)生與照射野有關(guān)，患側(cè)肺V20是影響放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)放射性肺損傷的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)作用，但由于本研究為一般回顧性研究且樣本量較少，有關(guān)結(jié)論有待大樣本前瞻性臨床研究證實(shí)。

［1］Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China［J］.Lancet Oncol，2014，15（7）：e279-289.

［2］張毅，任秦有，鄭瑾，等.放射性肺損傷的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（5）：712-715.

［3］Cox JD，Stetz J，Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）and the European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31（5）：1341-1346.

［4］Singletary SE，Allred C，Ashley P，et al.Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20（17）：3628-3636.

［5］Palma DA，Senan S，Tsujino K，et al.Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer：an international individual patient data meta-analysis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（2）：444-450.

［6］王靜波，曹建忠，姬巍，等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌三維放療后放射性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)因素分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21（2）：114-120.

［7］Jin H，Tucker SL，Liu HH，et al.Dose-volume thresholds and smoking status for the risk of treatment-related pneumonitis in inoperable non-small cell lung cancer treated with definitive radiotherapy［J］.Radiother Oncol，2009，91（3）：427-432.

［8］Vogelius IR，Bentzen SM.A literature-based meta-analysis of clinical risk factors for development of radiation induced pneumonitis［J］.Acta Oncol，2012，51（8）：975-983.

［9］Robnett TJ，Machtay M，Vines EF，et al.Factors predicting severe radiation pneumonitis in patients receiving definitive chemoradiation for lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，48（1）：89-94.

［10］王穎杰，王綠化，馮勤富，等.肺癌三維適形放射治療中肺和食管損傷的相關(guān)因素分析［J］.中國(guó)肺癌雜志，2005，8（5）：454-458．

［11］李惠平，王俊杰，馬力文，等.乳腺癌放、化療致放射性肺炎與相關(guān)因素分析［J］.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2004，24（6）：507-509.

［12］Bentzen SM，Skoczylas JZ，Overgaard M，et al.Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen［J］.J Natl Cancer Inst，1996，88（13）：918-922.

［13］麥茂，張惠敏，梁文勇，等.乳腺癌術(shù)后放療致放射性肺炎的臨床分析［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2010，23（1）：44-46.

［14］Blom Goldman U，Wennberg B，Svane G，et alReduction of radiation pneumonitis by V20-constraints in breast cancer［J］.Radiat Oncol，2010，5：99.

［15］蔣雪超，崔洪霞，宋紅強(qiáng).V20、MLD與放射性肺損傷的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)癌癥防治雜志，2011，3（3）：238-240.

［16］韓青，梁世雄，朱小東，等.乳腺癌術(shù)后患者調(diào)強(qiáng)放療致放射性肺損傷的相關(guān)因素分析［J］.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，32（1）：83-86.

［17］Chang DT，Olivier KR，Morris CG，et al.The impact of heterogeneity correction on dosimetric parameters that predict for radiation pneumonitis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，65（1）：125-131.

［18］蔣雪超，郝俊芳.放射性肺損傷研究進(jìn)展［J］.中華腫瘤防治雜志，2010，17（22）：1888-1891.

［19］Graham MV，Purdy JA，Emami B，et al.Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer（NSCLC）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，45（2）：323-329.