姑息化療對晚期肝癌療效的Meta分析

梁漢霖，彭杰文，陳可緒

（中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403）

姑息化療對晚期肝癌療效的Meta分析

梁漢霖，彭杰文，陳可緒

（中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403）

目的：評價(jià)阿霉素等傳統(tǒng)化療藥物是否能使晚期肝癌患者的總生存率得到獲益。方法：使用系統(tǒng)評價(jià)方法。檢索MEDLINE、EMBASE等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，選擇治療組為姑息化療并對癥支持治療，對照組只給予對癥支持治療（包括部分非細(xì)胞毒性藥物）的晚期肝癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。由2位評價(jià)者分別按以上檢索策略收集資料，按選擇標(biāo)準(zhǔn)入選，主要對半年生存率及一年生存率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：姑息化療與最佳支持治療對比，姑息化療不能提高半年和一年生存率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：目前姑息化療不推薦用于晚期肝癌，需要開展一系列大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以解決這一爭議。

化療；肝癌；薈萃分析；中位生存期

晚期肝癌的治療非常棘手，阿霉素單藥治療肝癌效率高，然而姑息化療能否使晚期肝癌患者獲益仍然存在爭議［1］。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南不建議對晚期肝癌使用全身化療，因?yàn)槟壳芭R床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)非常有限，所以很有必要對相關(guān)的臨床研究進(jìn)行Meta分析，為臨床提供更高級別的證據(jù)。對局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者，比較化療與最佳支持治療（BSC）對總生存影響的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以便明確化療能否使晚期肝癌的總生存期得到獲益。

1　方法

1.1檢索策略以MEDLINE（Ovid MEDLINE）數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、互聯(lián)網(wǎng)上注冊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫（www.controlled-trials. com，clinicaltrials.gov，UK metaregister of controlled trials， WHO international clinical trials registry platform）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBMdisc）為主要來源（檢索2015年10月27日以前已發(fā)表的文獻(xiàn)和已注冊但未發(fā)表的臨床試驗(yàn)）。中文檢索詞為“肝癌”、“化療”；英文檢索詞為liver or hepatic or hepatocellularorhepato-cellular、 carcinomor cancer*or neoplasm*or malign*or tumo*、HCC and *antineoplastic agent or*cancer chemotherapy or chemo*等，語種不限。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究的類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；研究的設(shè)計(jì)較為嚴(yán)密，患者同質(zhì)性較好；（2）研究對象為局部進(jìn)展的和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者，即不可切除的肝癌；有病理學(xué)確診；研究之前及期間患者未接受過靶向治療和動(dòng)脈灌注化療等其他抗腫瘤治療；血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常，能耐受化療；研究對象中無肝癌以外的腫瘤；研究之前未接受任何放療和化療；（3）研究內(nèi)容為有關(guān)晚期肝癌化療與單純BSC（包括部分非細(xì)胞毒性藥物）對生存期影響的臨床研究；（4）納入的文獻(xiàn)隨訪率＞95%，要求有隨訪截尾時(shí)的存活例數(shù)或有生存曲線。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其它腫瘤。（2）研究期間或研究前6個(gè)月內(nèi)接受過化療、熱療、靶向治療等抗腫瘤治療。（3）研究前1個(gè)月內(nèi)接受放療。

1.3資料收集與分析由2位評價(jià)者分別按以上策略收集資料，得到相同的結(jié)果，共有19 952條索引，嚴(yán)格按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，被排除的文獻(xiàn)多為無對照組，研究組中除了化療還混有動(dòng)脈灌注化療、靶向治療，患者為早期肝癌等，隨機(jī)對照臨床研究只有3項(xiàng)，數(shù)據(jù)列表見表1。

表1　納入研究的3項(xiàng)晚期肝癌的對照臨床試驗(yàn)

隨機(jī)對照研究的方法學(xué)質(zhì)量控制評分可采用Jadad記分法［7］，RCT總分為1～5分，1～2分為低質(zhì)量研究，3分以上為高質(zhì)量的研究，隨機(jī)為2分（1分=作者敘述為隨機(jī)；2分=描述正確的隨機(jī)方法），盲法評為0～2分（0分=非雙盲；1分=作者敘述為雙盲；2分=患者和試驗(yàn)者雙盲，且敘述其方法），是否描述失訪及失訪的原因記為0～1分。結(jié)果詳見表1。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane圖書館的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。

2　結(jié)果

入選的3個(gè)RCT研究設(shè)計(jì)均較嚴(yán)密，所有病例均經(jīng)過組織學(xué)的確診，根據(jù)患者的年齡、體能、疾病嚴(yán)重程度等進(jìn)行了配對。3項(xiàng)研究均提供了生存曲線，盡管提供了中位生存期數(shù)據(jù)，但沒有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)據(jù)，未能對中位生存期進(jìn)行分析，僅可獲得半年及1年生存率。這3項(xiàng)研究都是晚期肝癌化療與最佳支持治療（包括一些非細(xì)胞毒性藥物，如奧曲肽、他莫昔芬和干擾素對肝癌無明確療效且毒性很小的藥物）相比較。

從表1可見，Lai［2］研究顯示阿霉素治療晚期肝癌似乎比最佳支持治療有一定的生存獲益，但Lai［3］和Pan［4］發(fā)現(xiàn)化療不比常規(guī)的內(nèi)科治療（非細(xì)胞毒類藥物）好。各個(gè)RCT的結(jié)果矛盾，因此需要進(jìn)行Meta分析，以提供更好的證據(jù)。RCT結(jié)果的異質(zhì)性分析可用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q表示，應(yīng)符合公式V=K-1的X2分布。圖1是半年生存率的（晚期肝癌化療vs BSC）隨機(jī)效應(yīng)模型的治療優(yōu)勢比圖，圖2是1年生存率的（晚期肝癌化療vs BSC）隨機(jī)效應(yīng)模型的治療優(yōu)勢比圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半年生存率的分析結(jié)果的P值＜0.05，這說明半年生存率在各個(gè)研究間的差異大，應(yīng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型；1年生存率的分析結(jié)果顯示P值＜0.05，這說明1年生存率在各個(gè)研究間的差異大，應(yīng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型?；熍cBSC對比，化療無法提高半年生存率（RD=-0.15，95%CI=［-0.48～-0.18］，P= 0.37），也無法提高1年生存率（RD=-0.28，95% CI=［-0.64～-0.08］，P=0.12），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討論

肝癌對化療不甚敏感，阿霉素是應(yīng)用最廣的藥物，在非隨機(jī)對照研究中顯示出較高的客觀緩解率。在一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［8］（FOLFOX4 vs阿霉素）中，F(xiàn)OLFOX4組患者在PFS、OS均明顯優(yōu)于阿霉素組，因此FOLFOX4很可能是晚期肝癌的有效方案，但該研究的結(jié)果的得出是有一個(gè)假設(shè)前提的，就是阿霉素化療能提高晚期肝癌的總生存。但很可惜的是目前沒有證據(jù)表明阿霉素等的傳統(tǒng)化療可讓晚期肝癌的總生存獲益。目前的RCT樣本量很少，且各研究的結(jié)果是矛盾的。

本文的Meta分析顯示，與常規(guī)內(nèi)科治療對比（最佳支持治療，包括部分毒性小的非細(xì)胞毒藥物如奧曲肽、他莫昔芬和干擾素），姑息化療并不能提高晚期肝癌的生存期。對本研究的結(jié)果分析如下：（1）所有研究的中位生存期均不提供標(biāo)準(zhǔn)差，無法對其進(jìn)行分析。肝癌的中位生存期短，不能評價(jià)中位生存期，僅評價(jià)半年和1年生存率，其可信性明顯下降。各個(gè)研究的年代久遠(yuǎn)，其可比性下降。（2）半年和1年生存率的異質(zhì)性分析結(jié)果表明，各研究間差異很大，均選用了隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性的來源有以下幾方面：（1）選擇偏倚：每個(gè)臨床試驗(yàn)入選患者的病情嚴(yán)重程度有一定的差別，很難同質(zhì)化。（2）化療方案是以阿霉素為基礎(chǔ)，但仍涉及其它的傳統(tǒng)化療方案，如其中一個(gè)研究的化療方案為5-FU+MMC。（3）各研究組間的對照組支持治療的強(qiáng)度并不完全相同，奧曲肽、他莫昔芬和干擾素均為普通的內(nèi)科治療藥物，但這些藥物之間的療效可能有差異，所以各研究的可比性有所下降。（4）本研究未找到FOLFOX方案跟BSC對比的RCT，F(xiàn)OLFOX這個(gè)很可能有效的方案未被納入，可能使結(jié)果產(chǎn)生偏性。（5）本研究未納入未發(fā)表的RCT，出現(xiàn)偏倚難以避免。

因此，老一代的姑息化療未能顯示出生存獲益，化療的毒副作用往往抵消了其生存獲益，但由于各個(gè)研究結(jié)果的異質(zhì)性大，未能得出定論，部分體質(zhì)好的患者可能從阿霉素等老一代方案中獲益。新一代的化療方案FOLFOX似乎有一定的生存獲益，顧小林等［6］研究為非隨機(jī)對照研究，對照組入選的是一些體質(zhì)差或拒絕化療的患者，這組患者本身的預(yù)后就差，所以該研究可信度有限。

晚期肝癌患者的中位生存期很短，生存率并不是很好的評價(jià)指標(biāo)，用生活質(zhì)量的指標(biāo)可能更好地顯示化療的效果。

圖1　半年生存率的隨機(jī)效應(yīng)模型的治療優(yōu)勢比圖　

［1］Lopez PM，Villanueva A，Llovet JM.Systematic review：evidencebased management ofhepatocellular carcinoma--an updated analysis of randomized controlled trials［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，23（11）：1535-1547.

［2］Lai CL，Wu PC，Chan GC，et al.Doxorubicin versus no antitumor therapy in inoperable hepatocellular carcinoma.A prospective randomized trial［J］.Cancer，1988，62（3）：479-483.

［3］Lai CL，Wu PC，Lok AS，et al.Recombinant alpha 2 interferon is superior to doxorubicin for inoperable hepatocellular carcinoma：a prospective randomised trial［J］.Br J Cancer，1989，60（6）：928-933.

［4］Pan DY，Qiao JG，Chen JW，et al.Tamoxifen combined with octreotideorregularchemotherapeuticagentsintreatmentofprimary liver cancer：a randomized controlled trial［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2003，2（2）：211-215.

［5］Schachschal G，Lochs H，Plauth M.Controlled clinical trial of doxorubicin and tamoxifen versus tamoxifen monotherapy in hepatocellular carcinoma［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2000，12（3）：281-284.

［6］顧小林，王娟，單桂芹.FOLFOX4治療晚期肝癌的臨床研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（9）：2153-2155.

［7］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of report of randomized clinical trials：is blinding necessary？［J］. Controlled Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

［8］Qin S，Bai Y，Lim HY，et al.Randomized，multicenter，open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia［J］.J Clin Oncol，2013，31（28）：3501 -3508.

（吳迪編輯）

Meta Analysis of Chemotherapy with Best Supportive Care in the Survival of Inoperable Hepatocellular Carcinoma

LIANG Hanlin，PENG Jiewen，CHEN Kexu
（Department of Chemotherapy，Zhongshan People's Hospital，Zhongshan 528403，China）

Objective：To evaluate the effects of chemotherapy on survival of patients with inoperable hepatocellular carcinoma. Methods：MEDLINE and EMBASE searches were supplemented by information from trial registers.RCT（randomized clinical trial） for chemotherapy of old generation and best supportive care in inoperable hepatocellular carcinoma was selected.Best supportive care may include some non-cytotoxic drug，such as tamoxifen，octreotide and so on.A quantitative meta-analysis using updated information basing on inclusion and exclusion criterion from all available RCT was carried out by two reviewers.The metaanalysis was based on 6 months survival rate and 1 year survival rate.Result：There was no significant improvement for chemotherapy of old generation in 6 months survival rate and 1 year survival rate as compared with best supportive care.Conclusions: There is no convincing evidence that inoperable hepatocellular carcinoma patients will benefit from chemotherapy.A large number of randomized controlled clinical studies should be performed to confirm the efficacy of chemotherapy.

chemotherapy；hepatocellular carcinoma；meta-analysis；median survival

R735.705

A

1008-2344（2016）06-0456-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.012

2016-03-28