發(fā)熱中樞神經(jīng)回路的研究進(jìn)展*

楊永錄,卜 舒,胥建輝

成都醫(yī)學(xué)院 體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

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·綜 述·

發(fā)熱中樞神經(jīng)回路的研究進(jìn)展*

楊永錄,卜 舒,胥建輝

成都醫(yī)學(xué)院 體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

發(fā)熱；下丘腦視前區(qū)；延髓頭端中縫蒼白核；棕色脂肪；戰(zhàn)栗；交感神經(jīng)

發(fā)熱是機(jī)體抵抗疾病和外來細(xì)菌感染的一種復(fù)雜的生理與病理生理性防御性反應(yīng)，革蘭陰性細(xì)菌感染引起的發(fā)熱反應(yīng)主要是由菌壁脂多糖(LPS)所致[1-3]。LPS能引起血液中的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織中的巨噬細(xì)胞釋放多種致熱性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)經(jīng)血液循環(huán)到下丘腦視前區(qū)(POA)，分別與各自的細(xì)胞因子受體結(jié)合，促進(jìn)前列腺素E2(PGE2)的合成[1,3]。LPS也經(jīng)血液循環(huán)與POA的終板血管器(OVLT)血管內(nèi)皮細(xì)胞的Toll樣受體結(jié)合，引起PGE2合成[1,3]。PGE2改變POA熱敏感神經(jīng)元的活動(dòng)，然后發(fā)出升溫信號(hào)下行引起體溫調(diào)節(jié)效應(yīng)器產(chǎn)熱增加與散熱減少，而導(dǎo)致發(fā)熱反應(yīng)[3-4]。雖然發(fā)熱能明顯影響身體健康，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，但發(fā)熱也能增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞的功能，有利于提高宿主的防御能力和生存率[1,2,4]。近年來，嚙齒類動(dòng)物解剖學(xué)與生理學(xué)的綜合研究使體溫調(diào)節(jié)和發(fā)熱中樞回路的研究取得了很大進(jìn)展[4-9]。本文就體溫調(diào)節(jié)傳入與傳出神經(jīng)通路、體溫中樞接受溫度信號(hào)和致熱信號(hào)以及對(duì)發(fā)熱致熱信號(hào)的處理、POA發(fā)出指令經(jīng)傳出神經(jīng)對(duì)體溫調(diào)節(jié)效應(yīng)器調(diào)控的研究進(jìn)展做一綜述。

1 體溫調(diào)節(jié)傳入與傳出的神經(jīng)通路

皮膚與內(nèi)臟分布的冷感受器和熱感受器分別感受冷與熱的刺激，其感受溫度變化的分子裝置是瞬時(shí)感受器電位(TRP)離子通道[6,8-9]。這類通道由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA和TRPN 7個(gè)亞家族組成，其中TRPV1、TRPV2、TRPV3和TRPV4介導(dǎo)熱覺，TRPM8、TRPA1與TRPC5介導(dǎo)冷覺[6,8-9]。

1.1 熱覺傳入與傳出神經(jīng)通路(圖1A)

外周熱覺信號(hào)傳入脊髓背角經(jīng)谷經(jīng)氨酸能神經(jīng)元上行到臂旁外側(cè)核的背側(cè)亞核谷氨酸能神經(jīng)元，然后上傳激活下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)(MPO)熱敏神經(jīng)元，其興奮下行抑制延髓頭端中縫蒼白核(rRPa)和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核交感神經(jīng)前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和脊髓中間帶外側(cè)核支配皮膚血管的交感神經(jīng)節(jié)前纖維的活動(dòng)，從而引起皮膚血管舒張[6,10]。MPO熱敏神經(jīng)元興奮也抑制下丘腦背內(nèi)側(cè)核(DMP)神經(jīng)元活動(dòng),并下行抑制rRPa支配BAT交感前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和骨骼肌戰(zhàn)栗前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng)，從而降低支配BAT的交感神經(jīng)和脊髓前角α與γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng)，進(jìn)而降低BAT產(chǎn)熱和骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱[5-6]。

1.2 冷覺傳入與傳出神經(jīng)通路(圖1B)

皮膚冷覺信號(hào)經(jīng)脊髓背角谷氨酸能神經(jīng)元上行引起臂旁外側(cè)核的外側(cè)亞核谷氨酸能神經(jīng)元興奮，并上傳激活POA正中視前核(MnPO)γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，從而抑制MPO熱敏神經(jīng)元的活動(dòng)，同時(shí)引起rRPa和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核支配皮膚血管的交感前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(sympathetic premotor neurons)興奮，下行提高脊髓灰質(zhì)側(cè)角交感節(jié)前神經(jīng)元和節(jié)后神經(jīng)元的活動(dòng),引起血管收縮[5-7]。DMP神經(jīng)元興奮能提高位于rRPa的BAT交感前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和骨骼肌戰(zhàn)栗前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(shivering premotor neuron)的活動(dòng)，引起支配BAT交感神經(jīng)和脊髓前角α與γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮，提高BAT產(chǎn)熱和骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱[5,7]。前列腺素E2(PGE2)與MPO熱敏神經(jīng)元的前列腺素EP3受體結(jié)合抑制該神經(jīng)元的活動(dòng)。由此可見，PGE2引起的發(fā)熱效應(yīng)與其能夠抑制MPO熱敏神經(jīng)元活動(dòng)，并解除MPO熱敏神經(jīng)元對(duì)支配BAT交感前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和骨骼肌戰(zhàn)栗前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制作用有關(guān)[5-6]。

圖1 熱(A)和冷(B)刺激皮膚溫度感受器引起體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)的神經(jīng)通路示意圖

注：DRG:背根神經(jīng)節(jié)；DH:脊髓背角；LPB:臂旁外側(cè)核；POA:下丘腦視前區(qū)；MnPO:正中視前核；MPO:內(nèi)側(cè)視前區(qū)；SHI:戰(zhàn)栗；W-S:熱敏神經(jīng)元；PGE2:前列腺素E2；DMH:下丘腦背內(nèi)側(cè)核；rRPa:延髓頭端中縫蒼白核；CVC:皮膚血管收縮；PMO:前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元；BAT:棕色脂肪組織；VH:脊髓前角；IML:脊髓中間帶外側(cè)核； SPN:交感節(jié)前神經(jīng)元

2 體溫調(diào)節(jié)中樞接受傳入溫度信號(hào)與致熱信號(hào)以及對(duì)發(fā)熱信號(hào)的處理

POA在維持正常體溫恒定和調(diào)節(jié)機(jī)體發(fā)熱中有非常重要的作用。POA不僅能快速感受血液和POA局部溫度的變化，而且也接受來自皮膚、脊髓、大腦和全身其他部位溫度感受器的傳入信號(hào)。熱刺激POA局部能提高M(jìn)PO熱敏神經(jīng)元活動(dòng)，在中性溫度中MPO熱敏神經(jīng)元具有緊張性放電現(xiàn)象，而降低皮膚溫度能減少POA熱敏神經(jīng)元的緊張性放電，表明中樞和皮膚的溫覺信號(hào)在POA進(jìn)行整合，這種整合能力主要限于MPO熱敏神經(jīng)元[5-6,11]。另外，POA也接受來自致熱性物質(zhì)產(chǎn)生的致熱信號(hào), 是研究大腦致熱信號(hào)在發(fā)熱機(jī)制中的熱點(diǎn)[4,6,12-13]。

2.1 POA接受來自免疫系統(tǒng)的致熱信號(hào)

給嚙齒類動(dòng)物靜脈注射LPS 10 μg/kg可出現(xiàn)3個(gè)發(fā)熱時(shí)相，分別在給藥后60、140、300 min出現(xiàn)發(fā)熱高峰，每個(gè)發(fā)熱高峰均與體內(nèi)PGE2增多有關(guān)[6,14]。但LPS引起不同發(fā)熱時(shí)相的PGE2來源不同，發(fā)熱初期時(shí)相的PGE2來源于外周器官[6,14]。靜脈注射LPS 40 min后，肺和肝巨噬細(xì)胞的環(huán)氧化酶-2(COX-2)與PGE合成酶表達(dá)增多，血漿PGE2水平出現(xiàn)升高反應(yīng)，但下丘腦未見表達(dá)增多反應(yīng)[15]。靜脈注射抗-PGE2抗體能降低LPS引起發(fā)熱的第1時(shí)相，而注射PGE2引起的發(fā)熱反應(yīng)與LPS引起的第1熱相非常相似[15]。這些發(fā)現(xiàn)表明，早期發(fā)熱相是由免疫系統(tǒng)激活肝和肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的PGE2經(jīng)血液運(yùn)送到POA所致。

LPS引起第2和第3熱相的PGE2來自于第三腦室前壁血管內(nèi)皮細(xì)胞及其周圍的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)。主要有兩個(gè)途徑：1)LPS引起血液中的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織中的巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)經(jīng)血液循環(huán)到緊鄰POA的終板血管器(OVLT)，分別與各自的細(xì)胞因子受體結(jié)合，促進(jìn)PGE2的合成；2)LPS也經(jīng)血液循環(huán)直接與OVLT血管內(nèi)皮細(xì)胞的Toll樣受體結(jié)合，引起PGE2合成[13,16-17]。PGE2通過改變POA熱敏感神經(jīng)元的活動(dòng)，發(fā)出升溫信號(hào)傳出到效應(yīng)器使機(jī)體產(chǎn)熱增加，散熱減少，引起發(fā)熱反應(yīng)[16-17]。

2.2 POA對(duì)發(fā)熱過程致熱信號(hào)的處理

PGE2是發(fā)熱反應(yīng)最終的致熱性調(diào)節(jié)介質(zhì)。向POA注射PGE2引起發(fā)熱伴隨BAT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱、皮膚血管收縮以及動(dòng)物優(yōu)先選擇溫暖環(huán)境的行為有利于促進(jìn)體溫升高[14,18]。PGE2在腦內(nèi)最敏感的作用部位是POA。雖然PGE受體分為EP1、EP2、EP3和EP4 4個(gè)亞型，但只有PGE2與MPO和MnPO神經(jīng)元的EP3受體結(jié)合才能引起發(fā)熱反應(yīng)[14,18-20]。EP3基因敲除小鼠對(duì)PGE2、IL-1β和LPS等致熱物質(zhì)無發(fā)熱反應(yīng)，證明EP3受體在PGE2引起的發(fā)熱中有非常重要的作用[6,21]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),側(cè)腦室注射PGE2會(huì)降低POA中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平，注射磷酸二酯酶抑制劑能降低cAMP的水解，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，可減弱POA注射PGE2引起的發(fā)熱反應(yīng)[6,22]。這可能是由于PGE2與POA神經(jīng)元的EP3受體結(jié)合降低了細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，進(jìn)而抑制POA熱敏神經(jīng)元的活動(dòng)和觸發(fā)傳出發(fā)熱的神經(jīng)信號(hào)[19,21]。PGE2引起發(fā)熱的POA機(jī)制與冷刺激皮膚引起POA熱敏神經(jīng)元緊張性活動(dòng)降低的冷防御反應(yīng)相似[6]。POA表達(dá)EP3受體神經(jīng)元下行直接興奮DMH與rRPa戰(zhàn)栗前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和交感前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，引起產(chǎn)熱增多、心率加快和皮膚血管收縮，導(dǎo)致體溫升高[18-21]。正常情況下,表達(dá)EP3受體的POA神經(jīng)元通過GABA能神經(jīng)元對(duì)DMH和rRPa神經(jīng)元有緊張性抑制作用,但機(jī)體感染引起腦內(nèi)產(chǎn)生的PGE2與EP3受體結(jié)合能去除POA神經(jīng)元的緊張性抑制作用,同時(shí)也去除熱敏神經(jīng)元對(duì)DMH和rRPa神經(jīng)元的抑制作用，這樣就啟動(dòng)了發(fā)熱效應(yīng)器產(chǎn)熱活動(dòng)的神經(jīng)通路(圖1B)。

3 POA對(duì)rRPa和DMH前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳出通路的調(diào)控

3.1 POA對(duì)rRPa前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用

近年來研究[8,10,18,21]發(fā)現(xiàn)，POA的緊張性下行抑制信號(hào)對(duì)前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的控制是正常體溫調(diào)節(jié)和發(fā)熱反應(yīng)傳出通路的基本組成部分。因?yàn)镻OA神經(jīng)元緊張性下行抑制信號(hào)能夠抑制DMH和rRPa交感前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和戰(zhàn)栗前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng)，在正常體溫度調(diào)節(jié)和發(fā)熱中調(diào)控BAT戰(zhàn)栗產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱、皮膚血管舒縮以及心率的變化[6-7,21-22]。動(dòng)物冷暴露或往POA注射PGE2可激活rRPa的神經(jīng)元,而注射抑制劑抑制rRPa神經(jīng)元的活動(dòng)可阻斷冷卻皮膚和往POA、側(cè)腦室或靜脈注射PGES引起的BAT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱、皮膚血管收縮以及心率增加反應(yīng)，證明rRPa是冷防御和發(fā)熱的重要傳出神經(jīng)通路[6-7,18,21]。γ-氨基丁酸A(GABAA)受體阻斷劑荷包牡丹堿能使rRPa的神經(jīng)元去抑制化，而促進(jìn)BAT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱、皮膚血管收縮以及心率增加反應(yīng)，證明位于rRPa前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受GABA能神經(jīng)元緊張性抑制作用的調(diào)節(jié),POA表達(dá)EP3受體神經(jīng)元也通過GABA能神經(jīng)元抑制rRPa神經(jīng)元的活動(dòng)[6-7,18,21]。

3.2 POA對(duì)DMH前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用

冷暴露、全身注射LPS或應(yīng)激性刺激能使DMH神經(jīng)元c-Fos表達(dá)增加。用GABAA受體激動(dòng)劑蠅蕈醇抑制DMH神經(jīng)元的活動(dòng),可迅速翻轉(zhuǎn)冷卻皮膚或POA注射PGE2引起的BAT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱以及心率增加反應(yīng)，表明冷防御和發(fā)熱反應(yīng)均需要激活DMH神經(jīng)元[18,23]。另外，阻斷DMH的GABAA受體可增加BAT產(chǎn)熱、皮膚血管收縮和心率增加反應(yīng)，表達(dá)EP3受體的POA神經(jīng)元也支配DMH神經(jīng)元[6,24-25]。這些發(fā)現(xiàn)與POA的GABA能神經(jīng)元的緊張性抑制傳遞對(duì)DMH神經(jīng)元的作用是一致的，而冷卻皮膚或給表達(dá)EP3受體POA注射PGE2引起DMH神經(jīng)元去抑制化會(huì)減弱這種緊張性抑制作用(圖1B)。

抑制rRPa神經(jīng)元或者阻斷rRPa谷氨酸受體能解除刺激DMH神經(jīng)元的興奮作用，而引起B(yǎng)AT產(chǎn)熱及心率增加反應(yīng)，證明促進(jìn)產(chǎn)熱和增加心率反應(yīng)的谷氨酸能神經(jīng)信號(hào)經(jīng)DMH傳遞到rMR，而激活前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元[6,24]。盡管從DMH到rRPa的傳出信號(hào)通路還不完全清楚，但解剖學(xué)研究支持DMH到rRPa有突觸傳遞，促進(jìn)產(chǎn)熱和加快心率[25-26]。從DMH投射到rRPa神經(jīng)元活動(dòng)受POA的GABA能神經(jīng)元控制。由上可見，皮膚冷信號(hào)傳入POA或PGE2作用于表達(dá)EP3受體的POA神經(jīng)元下行能使DMH到rRPa神經(jīng)元去抑制，而引起rRPa前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮,并啟動(dòng)BAT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱和心率增加反應(yīng)。但與POA-DMH-rRPa途徑引起產(chǎn)熱及心率增加反應(yīng)比較，抑制DMH神經(jīng)元不能降低冷卻皮膚或POA注射PGE2引起產(chǎn)熱、心率增加以及皮膚血管收縮反應(yīng)，證明DMH神經(jīng)元在冷防御和發(fā)熱過程未發(fā)出引起皮膚血管收縮的神經(jīng)信號(hào)[27]。DMH神經(jīng)元可能參與其他刺激引起皮膚血管收縮反應(yīng)，如應(yīng)激反應(yīng)對(duì)DMH神經(jīng)元的刺激能夠引起皮膚血管收縮[27]。

3.3 POA調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸傳出通路

往POA注射PGE2或GABAA受體激動(dòng)劑蠅蕈醇抑制MPO神經(jīng)元的活動(dòng)，能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸而提高血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的水平[28]。ACTH促進(jìn)糖皮質(zhì)激素合成與釋放，以促進(jìn)葡萄糖利用和脂肪動(dòng)員為產(chǎn)熱提供更多原料。LPS引起的發(fā)熱和冷暴露也可觀察到類似的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，證明下丘腦-垂體-腎上腺軸也是冷防御和LPS引起發(fā)熱反應(yīng)的傳出通路[6]。

3.4 POA調(diào)節(jié)冷防御反應(yīng)

MnPO神經(jīng)元接受皮膚溫度感覺信號(hào)是如何觸發(fā)傳出信號(hào)而驅(qū)動(dòng)體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)呢？實(shí)驗(yàn)證明，給動(dòng)物注射谷氨酸受體激動(dòng)劑N-甲基-D-天(門)冬氨酸興奮MnPO神經(jīng)元，或給GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿解除GABA抑制MnPO神經(jīng)元的作用,可引起B(yǎng)AT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱、代謝增加以及心率增加反應(yīng)，類似冷卻皮膚引起的冷防御反應(yīng)[18,29]。MnPO神經(jīng)元興奮引起的反應(yīng)均可被雙側(cè)MPO注射GABAA受體阻斷劑所翻轉(zhuǎn)[18,29]。MnPO有大量GABA能的神經(jīng)元投射到MPO，阻斷MPO的GABAA受體能翻轉(zhuǎn)冷卻皮膚引起的BAT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱、代謝增加以及心率加快現(xiàn)象[30]。實(shí)驗(yàn)表明，冷卻皮膚引起冷防御反應(yīng)與MPO的GABA能神經(jīng)元的抑制作用有關(guān) (圖1B)。

4 小結(jié)

體溫調(diào)節(jié)和發(fā)熱涉及許多效應(yīng)器的功能。本文主要對(duì)環(huán)境溫度變化的挑戰(zhàn)和致熱因子引起B(yǎng)AT產(chǎn)熱、骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱以及皮膚血管舒縮活動(dòng)的中樞回路進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹。簡(jiǎn)要小結(jié)如下：1)在熱環(huán)境下，熱覺信號(hào)經(jīng)臂旁外側(cè)核的背側(cè)亞核谷氨酸能神經(jīng)元傳入到MnPO，并將興奮信號(hào)傳到MPO熱敏神經(jīng)元,然后下行抑制rRPa神經(jīng)元的活動(dòng)，降低支配皮膚血管交感神經(jīng)的興奮性,使皮膚血管舒張,提高散熱作用(圖1A)。MPA熱敏神經(jīng)元興奮也抑制DMP神經(jīng)元活動(dòng)，降低支配BAT交感神經(jīng)的興奮性,使BAT產(chǎn)熱減少。2)圖1B是對(duì)近年來發(fā)熱中樞回路研究進(jìn)展小結(jié)示意圖。在寒冷環(huán)境中，皮膚冷覺信號(hào)經(jīng)臂旁外側(cè)核的外側(cè)亞核谷氨酸能神經(jīng)元上行激活MnPO的γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元，進(jìn)而抑制MPO熱敏神經(jīng)元的活動(dòng)，引起產(chǎn)熱增加與散熱減少；同時(shí)也激活DMP神經(jīng)元下行引起脊髓前角α和γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮,提高骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱作用。3)機(jī)體感染引起腦內(nèi)產(chǎn)生的PGE2與EP3受體結(jié)合，去除MPO神經(jīng)元的緊張性抑制作用；同時(shí)也去除熱敏神經(jīng)元對(duì)DMH和rRPa神經(jīng)元的抑制作用，從而啟動(dòng)發(fā)熱效應(yīng)器產(chǎn)熱活動(dòng)的神經(jīng)通路。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.05.030

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No: 30572428)；四川省教育廳科研基金資助項(xiàng)目(No:12ZB204)

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