通過分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚反應(yīng)研究進(jìn)展

楊俊，王丹丹，劉歡歡，田民義，余章彪*，劉雄利，周英

（貴州大學(xué)藥學(xué)院貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025）

通過分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚反應(yīng)研究進(jìn)展

楊俊，王丹丹，劉歡歡，田民義，余章彪*，劉雄利，周英

（貴州大學(xué)藥學(xué)院貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025）

綜述了通過分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的方法，根據(jù)其機(jī)理主要講金屬催化的氧化還原歷程,再根據(jù)原料和催化劑等不同分別進(jìn)行介紹。

分子內(nèi)酰胺α-芳基化；3-季碳氧化吲哚；合成

3-季碳氧化吲哚是一類非常重要的生物堿，且具有廣泛的生物活性，例如促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌的SM-130686（A）[1]，胃泌素CCK-B受體拮抗劑AG-041R（B）[2]，抗抑郁的臨床試驗(yàn)藥物SSR-149415（C）[3]，已經(jīng)上市的抗腫瘤藥物舒尼替尼（D）[4]等（見圖1）。如何高效的構(gòu)建3-季碳氧化吲哚骨架對(duì)合成這類活性生物堿具有重要意義，3-季碳氧化吲哚已經(jīng)被許多新穎的方法合成，本文主要綜述通過分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的方法，根據(jù)反應(yīng)機(jī)理不同，分為金屬催化的氧化還原歷程和自由基反應(yīng)碳?xì)浠罨瘹v程分別敘述。

圖1 代表性的3-季碳氧化吲哚生物堿

1.反應(yīng)研究

Takafumi Arao等人[5]基于手性催化的思路，設(shè)計(jì)并合成新型氮雜環(huán)卡賓配體,探討其催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的性能。選擇了Hartwig和Glorius報(bào)道過的底物1a，反應(yīng)條件為10mol%Pd(OAc)2,20 mol%配體，2倍當(dāng)量的t-BuOLi，二甲醚為溶劑，100℃中反應(yīng)12小時(shí)，結(jié)果表明配體L1的不對(duì)稱誘導(dǎo)性能較佳，ee值最高達(dá)65%。如圖2所示。

3-烷基-3-芳基氧化吲哚可以通過氧化吲哚進(jìn)行衍生化，常常需多步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。E.Peter Kundig等人[6]報(bào)道了只通過一步反應(yīng)合成這類化合物的方法，首

先合成了一類具有較大取代基的手性卡賓咪唑鹽作為催化劑，并比較合成的這類手性卡賓咪唑鹽催化如下圖3反應(yīng)的催化性能，結(jié)果表明手性卡賓配體L2具有較優(yōu)催化性能，收率達(dá)到72%～99%，ee值為79%～95%。

圖2 L1和鈀的配合物的不對(duì)稱誘導(dǎo)分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

圖3 手性卡賓配體L2和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

Sunwoo Lee等人[7]提出一種Pd(OAc)2/NHC體系，該體系能夠在室溫下快速催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-甲基-3-芳基氧化吲哚，機(jī)制研究表明底物的氧化加成是該反應(yīng)的決速步驟。比較了兩個(gè)新的卡賓配體L3和L4，當(dāng)使用L4催化時(shí)，反應(yīng)非常迅速，且可以在室溫下進(jìn)行，并具有立體選擇性。使用L3催化時(shí)，反應(yīng)較緩慢，也能夠在室溫下反應(yīng)。如圖4所示。

圖4 卡賓配體L3和L4和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

Yi-Xia Jia等人[8]首次報(bào)道了Pd/NHC不對(duì)稱催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化來合成3-烷氧基或3-氨基氧化吲哚，反應(yīng)條件優(yōu)化過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用該課題組先前報(bào)道的高效配體L5催化時(shí)，產(chǎn)率和對(duì)映選擇性達(dá)不到預(yù)期，隨后對(duì)配體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以催化下圖反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性為指標(biāo)，最終得到配體L6，催化下圖5反應(yīng)的產(chǎn)率最高達(dá)99%，ee值最高達(dá)97%，如圖5所示。

Lantao Liu等人[9]合成了具有2,2-雙喹啉堿C-2對(duì)稱骨架的手性氮雜環(huán)卡賓配體L7，L7在鈀催化酰胺的分子內(nèi)α-芳基化合成3,3'-雙取代氧化吲哚反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的催化性能，較高的對(duì)映選擇性，收率75-99%，ee值高達(dá)98%。如圖6所示。

Roberto Blanco Trillo等人[10]合成了一系列2,2'-葑醇聯(lián)苯磷酸鹽（BIFOP-X,X=F,Cl,Br,etc.），并將其用于鈀催化烷基和芳基的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在催化N-甲基-N-（2-溴苯基）-2-苯基丙酰胺（1d）的分子內(nèi)α-芳基化合成季碳氧化吲哚中，BIFOP-F配體催化該反應(yīng)性能較佳，2d的收率（88%）和ee值為64%。反應(yīng)條件如圖7所示。

圖5 卡賓配體L5和L6和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

圖6 卡賓配體L7和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

圖7 2,2'-葑醇聯(lián)苯磷酸鹽和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

Dmitry Katayev等人[11]合成了7個(gè)新型的手性氮雜環(huán)卡賓配體，并應(yīng)用到鈀不對(duì)稱催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3,3'-雙取代氧化吲哚。通過密度泛函（DFT）研究反應(yīng)機(jī)制，研究表明氧化加成過程控制反應(yīng)速率，還原消除決定選擇性。并比較這7個(gè)手性氮雜環(huán)卡賓配體催化如圖8反應(yīng)的效率，結(jié)果表示L8具有較優(yōu)催化性能，在該反應(yīng)條件下共得到15個(gè)新的螺環(huán)氧化吲哚和3個(gè)氮雜螺環(huán)氧化吲哚，產(chǎn)率最高達(dá)99%，ee值高達(dá)97%。其機(jī)理及反應(yīng)路線如圖8。

圖8 L8和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

大量文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道分子內(nèi)酰胺α-芳基化合成3-甲基-3-芳基氧化吲哚的合成方法，但是這些反應(yīng)有一個(gè)共同的缺點(diǎn)，得到的3-季碳氧化吲哚難以進(jìn)行衍生化，但是當(dāng)3-季碳氧化吲哚的3-位引入烯丙基時(shí)，就很好的解決了這個(gè)問題。Xinjun Luan等人[12]得到一個(gè)新的氮雜環(huán)卡賓配體和鈀的配合物，催化分子內(nèi)酰胺的α-芳基化來合成具有3-位烯丙基取代的3-季碳氧化吲哚，該反應(yīng)具有較高的化學(xué)選擇性和對(duì)映選擇性，ee值最高達(dá)到94%。如圖9所示。Yongyun Zhou等人[13]報(bào)道利用鈀催化鄰溴苯酰胺連續(xù)的芳基化-烯丙基化反應(yīng)，來構(gòu)建3,3'-雙取代氧化吲哚的季碳中心。經(jīng)濟(jì)易得的三苯基膦被證明是該合成方法中的高效配體，該反應(yīng)產(chǎn)率最高為92%,

圖9 氮雜環(huán)卡賓配體和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

利用這個(gè)方法合成的3-烯丙基氧化吲哚可以進(jìn)一步反應(yīng)得到Esermethole及其類似物（如圖10所示）。

圖10 三苯基膦和鈀的配合物催化鄰溴苯酰胺連續(xù)的芳基化-烯丙基化反應(yīng)

Lutz Ackermann等人[14]報(bào)道了空氣中穩(wěn)定的二磷氧化物L(fēng)9作為配體，鄰氯吡啶酰胺在鈀碳催化下發(fā)生分子內(nèi)酰胺的α-芳基化，來合成3-季碳氮雜氧化吲哚，這是首次利用這個(gè)反應(yīng)來合成氮雜氧化吲哚，也是首次以氯苯作為親電體通過分子內(nèi)酰胺的α-芳基化合成3-烷氧基氧化吲哚。該反應(yīng)的產(chǎn)率45%-92%，且將Pd(OAc)2替換為便宜的PdCl2后產(chǎn)率相當(dāng)。如圖11所示。

圖11 二磷氧化物L(fēng)9和鈀的配合物催化分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化反應(yīng)

Biao Lu等人[15]報(bào)道了CuI/L-proline催化β-酮酰2-碘苯胺發(fā)生分子內(nèi)偶聯(lián)生成3-?；趸胚?，發(fā)現(xiàn)芳香環(huán)的電子效應(yīng)對(duì)這個(gè)反應(yīng)影響較小，且反應(yīng)溫和，室溫下就可以完成，收率較高。通過相應(yīng)的β-酮酰2-碘苯胺可以得到芳環(huán)上1,3,4,5,6位取代的氧化吲哚。與其他文獻(xiàn)報(bào)道不同的是，該研究發(fā)現(xiàn)在該反應(yīng)條件下，底物β-酮酰2-溴苯胺不能得到相應(yīng)的氧化吲哚。如圖12所示。

圖12 CuI/L-proline催化β-酮酰2-碘苯胺發(fā)生分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)

Stephen P.Marsden等16]報(bào)道了如圖13所示底物通過分子內(nèi)芳基化合成3-胺基氧化吲哚，并通過使用微波加熱解決傳統(tǒng)的油浴加熱產(chǎn)率較低這個(gè)問題，且該反應(yīng)的適用性較廣，產(chǎn)率61-89%。在該反應(yīng)條件下，當(dāng)將堿t-BuONa的量提高到3倍當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)可以得到同時(shí)具有吲哚和苯二氮卓骨架的化合物（1e）。

3,3 '-環(huán)丙基取代氧化吲哚的合成，一般以氧化吲哚為原料進(jìn)行反應(yīng)得到，其中間體危險(xiǎn)且反應(yīng)步驟繁瑣，Carolyn L.Ladd等人[17]報(bào)道了如圖底物在鈀催化下，銀（I）促進(jìn)發(fā)生分子內(nèi)芳基化反應(yīng)合成3,3’-環(huán)丙基氧化吲哚，產(chǎn)率62-99%。如圖14所示。

圖13 具有吲哚和苯二氮卓骨架的化合物的合成

圖14 鈀催化下銀(I)促進(jìn)發(fā)生分子內(nèi)芳基化反應(yīng)

2.結(jié)論及展望

本文對(duì)通過分子內(nèi)酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的方法進(jìn)行了全面的綜述，該反應(yīng)成功構(gòu)建了具有3-季碳中心的氧化吲哚生物堿，得到的多官能團(tuán)的氧化吲哚，可以進(jìn)一步衍生化得到螺環(huán)氧化吲哚生物堿，為這類化合物的合成奠定了基礎(chǔ)。我們相信，3-季碳氧化吲哚及其衍生物的生物活性具有很大的開發(fā)價(jià)值，因此合成這類化合物仍具有重要意義。

[1]Tokunaga T.,Hume W.,Nagamine J.,Kawamura T.,Taiji M.,Nagata R.,Structure-activity relationships of the oxindole growth hormone secretagogues[J].Bioorganic&Medicinal

[2]Ochi M.,Kawasaki K.,Kataoka H.,Uchio Y.,Nishi H., AG-041R a gastrin/CCK-B antagonist stimulates chondrocyte proliferation and metabolism in vitro[J].Biochemical and biophysicalresearch communications,2001,283(5):1118-23.

[3]Karen B.,Stéphanie B.,Jordi E..Vasotocin and vasopressin stimulation of the chloride secretion in the human bronchial epithelial cell line[J].British Journal of Pharmacology, 2005,144:1037-1050.

[4]Pfizer discontinued their phase III trial of sunitinib[Sutent]in advanced liver cancer.React.Wkly.2010,1300(1),4-4.

[5]Arao T.,Kondo K.,Aoyama T..Development of an N-heterocyclic carbene ligand based on concept of chiral mimetic[J].Tetrahedron Letters,2006,47(9):1417-1420.

[6]Kundig E.P.,Seidel T.M.,Jia Y.X.,Bernardinelli G..Bulky chiralcarbeneligandsandtheirapplicationinthe palladium-catalyzed asymmetric intramolecular alpha-arylation ofamides[J].AngewandteChemie,2007,46(44):8484-8487.

[7]SunwooL.,JohnF.H..ImprovedCatalystsforthe Palladium-CatalyzedSynthesisofOxindolesbyAmide ɑ-Arylation.RateAcceleration,Use ofAryl Chloride Substrates, and a New Carbene Ligand forAsymmetric Transformations[J]. Thejournaloforganicchemistry,2001,66:3402-3415.

[8]JiaY.X.,Hillgren J.M.,Watson E.L.,Marsden S.P.,Kundig E.P., Chiral N-heterocyclic carbene ligands for asymmetric catalytic oxindolesynthesis[J].Chemicalcommunications2008,4040-4042.

[9]Liu L.,Ishida N.,Ashida S.,Murakami M..Synthesis of ChiralN-HeterocyclicCarbeneLigandswithRigid Backbones and Application to the Palladium-Catalyzed Enantioselective Intramolecular α-Arylation of Amides[J]. Organic Letters,2011,13(7):1666-1669.

[10]Trillo R.B.,Leven M.,Neud?rfl J.M.,Goldfuss B.. Electronegativity Governs Enantioselectivity:Alkyl-Aryl Cross-Coupling with Fenchol-Based Palladium-Phosphorus Halide Catalysts[J].Advanced Synthesis&Catalysis,2012, 354(8):1451-1465.

[11]Katayev D.,Jia Y.-X.,Sharma A.K.,Banerjee D.,Besnard C.,SunojR.B.,KündigE.P..Synthesisof 3,3-DisubstitutedOxindolesbyPalladium-Catalyzed AsymmetricIntramolecularα-ArylationofAmides: ReactionDevelopmentandMechanisticStudies[J]. Chemistry A European Journal,2013,19(36):11916-11927.

[12]Luan X.,Wu L.,Drinkel E.,Mariz R.,Gatti M.,Dorta R.. HighlyChemo-andEnantioselectiveSynthesisof 3-Allyl-3-arylOxindolesviatheDirect Palladium-Catalyzed α-Arylation of Amides[J].Organic Letters,2010,12(9):1912-1915.

[13]Zhou Y.,Zhao Y.,Dai X.,Liu J.,Li L.,Zhang H..Efficient synthesis of esermethole and its analogues[J].Organic& biomolecular chemistry,2011,9(11):4091-4097.

[14]AckermannL.,VicenteR.,HofmannN..Air-Stable SecondaryPhosphineOxideasPreligandfor Palladium-CatalyzedIntramolecularα-Arylationswith Chloroarenes[J].Organic Letters,2009,11(19):4274-4276.

[15]LuB.,MaD..Assemblyof3-Acyloxindolesvia CuI/l-Proline-Catalyzed Intramolecular Arylation of β-Keto Amides[J].Organic Letters,2006,8(26):6115-6118.

[16]Marsden S.P.,Watson E.L.,Raw S.A..Facile and General Synthesis of Quaternary 3-Aminooxindoles[J].Organic Letters,2008,10(13):2905-2908.

[17]LaddC.L.,SustacRomanD.,CharetteA.B.. Silver-Promoted,Palladium-Catalyzed Direct Arylation of Cyclopropanes:Facile Access to Spiro 3,3′-Cyclopropyl Oxindoles[J].Organic Letters,2013,15(6):1350-1353.

Research progress of intramolecular α-arylation/cyclization reaction of amides:synthesis of 3-quaternary carbon oxindoles

YANG Jun,WANG Dandan,LIU Huanhuan,TIAN Minyi,YU Zhangbiao*,LIU Xiongli,ZHOU Ying
(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine,College of Pharmacy,Guizhou University,Guiyang,550025,China)

This review describes the synthesis methods of 3-quaternary carbon oxindole by intramolecular α-arylation/cyclization reaction of amides.This paper introduces the oxidation reduction mechanism of 3-quaternary carbon oxindole by metal catalytic.And also the different substrates and catalysts in the synthesis of 3-quaternary carbon oxindole are introduced.Seventeen

are cited.

Intramolecular α-arylation of amides,3-quaternary carbon oxindoles,synthesis

O626

A

1673-9639(2016)04-0015-05

（責(zé)任編輯 吳思展）（責(zé)任校對(duì)毛志）

2016-05-07

貴州省教育科學(xué)規(guī)劃課題“運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法研究與應(yīng)用”（LM28008B）；貴州大學(xué)教改項(xiàng)目“三學(xué)期制下暑期運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)創(chuàng)新”（校發(fā)（2015）64號(hào)）。

楊?。?990-），男，漢族，貴州遵義人，碩士研究生，研究方向：天然活性物質(zhì)的全合成及結(jié)構(gòu)修飾的研究。余章彪（1967-），男，教授，碩士生導(dǎo)師。

*通訊作者：余章彪，E-mail:253259908@qq.com。