血漿同型半胱氨酸與老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓性腦出血認知功能的相關(guān)性

董 彬 趙雅寧 李建民

(華北理工大學護理與康復學院,河北 唐山 063000)

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血漿同型半胱氨酸與老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓性腦出血認知功能的相關(guān)性

董 彬1趙雅寧 李建民1

(華北理工大學護理與康復學院,河北 唐山 063000)

目的 探討血漿同型半胱氨酸(Hcy)濃度水平與老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)合并高血壓性腦出血(HCH)患者認知功能的相關(guān)性。方法 將符合入選條件的患者經(jīng)多導睡眠監(jiān)測(PSG)分為合并組(OSAHS合并HCH)和對照組(HCH)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELLSA)測定兩組受試者空腹血漿Hcy濃度，完善相關(guān)檢查及認知功能測評，包括簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和洛文斯頓作業(yè)療法認知評定量表(LOTCA)第二版。結(jié)果 合并組MMSE總分、LOTCA總分及其子項目知覺、視運動組織、思維運作、注意和專注力、血漿Hcy濃度均高于對照組(P<0.05)；中重度合并組患者血漿Hcy濃度高于輕度合并組，MMSE分值低于輕度合并組(P<0.05)；根據(jù)病程分期，亞急性期合并組收縮壓、舒張壓、血漿Hcy濃度均高于恢復期合并組(P<0.05)。相關(guān)性分析顯示：合并組血漿Hcy濃度與MMSE總分、LOTCA總分及其子項目知覺、視運動組織、思維運作、注意和專注力呈負相關(guān)，與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)。結(jié)論 血漿Hcy 濃度升高是老年OSAHS合并HCH患者認知功能下降的危險因素。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；高血壓性腦出血；同型半胱氨酸；認知障礙

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種發(fā)病率高，具有潛在引起低氧血癥和高碳酸血癥的睡眠呼吸障礙性疾病。有資料表明，OSAHS已成為腦血管病的獨立危險因素〔1〕，通常OSAHS合并腦血管病患者存在一定程度的認知功能障礙〔2〕，且兩者相互促進。近年來，同型半胱氨酸(Hcy)已成為醫(yī)學領(lǐng)域的研究熱點，作為認知障礙的一種風險因子，可能會導致認知障礙的發(fā)生〔3〕，然而，老年OSAHS合并高血壓腦出血(HCH)患者認知功能與Hcy的研究較少，本研究旨在觀察老年OSAHS合并HCH患者血漿Hcy濃度水平，進一步探討其與OSAHS合并HCH患者認知障礙的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院2012年12月至2014年5月收治的OSAHS合并HCH患者71例(合并組)；單純HCH患者組81例(對照組)，所有受試者在年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、受教育程度、有無慢性病，出血部位等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。根據(jù)腦出血病程分為急性期(3 d內(nèi))，亞急性期(4～14 d)，恢復期(15 d至半年)，后遺癥期(半年以上)〔4～6〕。根據(jù)患者入院時發(fā)病時間進行病程分期、記錄相關(guān)研究指標。由于急性期患者無法參與認知功能評分，后遺癥期入院患者較少，故本研究僅選擇亞急性期和恢復期患者作為研究對象。納入標準：①腦出血患者經(jīng)頭顱CT或MRI證實，符合第四屆全國腦血管疾病會議修訂的診斷標準〔7〕；②HCH生命體征平穩(wěn)，出血量≤20 ml，采用保守治療者；③OSAHS患者符合2011年中華醫(yī)學會呼吸病學分會的診斷標準〔8〕；④簽署知情同意書愿意配合，情緒穩(wěn)定者。排除標準：①中樞性及混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者；②酒精或藥物依賴者；③甲狀腺疾病、心功能不全、心律失常、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病者；④上下頜骨異常、咽喉肌麻痹患者；⑤伴有明顯認知障礙和嚴重語言障礙患者；⑥有嚴重抑郁癥、精神障礙既往史患者；⑦惡性腫瘤；⑧近3個月內(nèi)服用過影響血漿Hcy濃度水平的藥物如葉酸、維生素B。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 監(jiān)測方法

1.2.1 OSAHS監(jiān)測 入選者在監(jiān)測當日禁飲酒及咖啡，停用鎮(zhèn)靜催眠劑及肌肉松弛藥物，采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的YH1000便攜式多導睡眠監(jiān)測儀(PSG)在睡眠呼吸監(jiān)測試驗室行夜間不低于7 h的睡眠監(jiān)測，記錄口鼻呼吸氣流、鼾聲、呼吸紊亂指數(shù)(平均每小時呼吸暫停與低通氣次數(shù)之和即為呼吸紊亂指數(shù)?？诒呛粑鼩饬魍Ｖ箷r間>10 s為呼吸暫停，呼吸氣流未停止并伴有血氧飽和度下降≥4%為低通氣)、血氧飽和度等，并測量身高、體重，計算BMI，次日由?？漆t(yī)生對監(jiān)測結(jié)果進行分析并記錄。根據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)和夜間LSpO2 將OSAHS分為輕、中、重度〔8〕， 其中以 AHI 作為主要判斷指標，夜間LSpO2作為參考，輕度：5次/h40次/h，LSpO2≤80%。

1.2.2 血壓測量 血壓的測定均采用標準汞銀式血壓計，入選者取坐位或臥位測量右上臂血壓，測量前安靜休息15 min，測量時間分別為22：00、次日2：00、6：00、10：00、14：00、18：00，五次血壓結(jié)果取平均值，標準為收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≤90 mmHg或既往已確診為高血壓患者。

1.3 認知功能測評工具

1.3.1 簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)〔9〕MMSE是目前國際上使用最普遍的認知功能障礙篩查工具之一，具有簡單方便、客觀評價總體認知功能的特點。包括定向、記憶、注意和計算、回憶能力、語言及執(zhí)行能力等內(nèi)容，共30個條目，總分30分。所得總分與受教育程度相關(guān)，文盲者≤17分、小學者≤20分、初中及以上者≤24分視為有認知障礙，得分越低，說明認知功能越差。

1.3.2 洛文斯頓作業(yè)療法認知評定量表(LOTCA)第2版 該量表在評定腦損傷、腦血管病認知功能方面具有信度效度高，檢查內(nèi)容全面，項目簡化，費時少等優(yōu)點〔10，11〕，主要包括：定向、知覺、視運動組織、思維運作四個方面及子項目20小項，最后評定注意與專注力。每小項得分最低1分，最高4～5分，除思維運作中的3項檢查為5分制外，其他評定內(nèi)容為4分制，總分91分。

1.4 血漿Hcy的測定 所有受試者均在睡眠監(jiān)測后清晨空腹抽取靜脈血3 ml放至EDTA抗凝劑的真空采血管內(nèi)，3 000 r/min離心10 min，分離出血漿標本，編號-70℃保存待集中測試。由日本日立公司生產(chǎn)的7600生化分析儀，用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定，試劑盒由上海康成生物制品公司生產(chǎn)。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。Hcy正常值為5.90～16.00 μmol/L。Hcy≥ 16 μmol/L為高同型半胱氨酸(HHcy)血癥的診斷標準〔12〕。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0軟件行t及χ2檢驗，相關(guān)分析采用Pearson直線相關(guān)法。

2 結(jié) 果

2.1 兩組認知功能測評、血漿Hcy濃度比較 合并組在MMSE總分、LOTCA總分、知覺、視運動組織、思維運作、注意與專注力、均低于對照組；合并組血漿Hcy濃度高于對照組(P<0.05)，表明隨著OSAHS合并HCH患者認知障礙程度加重，血漿Hcy濃度升高。見表2。

表2 兩組認知功能測評、血漿Hcy濃度比較

2.2 不同嚴重程度合并組患者血漿Hcy濃度、AHI及MMSE評分比較 中重度合并組患者血漿Hcy濃度水平高于輕度合并組患者(P<0.05)，表明隨OSAHS加重程度，血漿Hcy濃度逐漸升高，認知障礙加重。見表3。

表3 不同嚴重程度合并組患者AHI、MMSE評分及血漿Hcy濃度比較

2.3 不同病程分期合并組患者血壓和血漿Hcy濃度比較 合并組中亞急性期患者SBP、DBP、血漿Hcy濃度均高于恢復期患者(P<0.05)，表明亞急性期患者血壓升高的同時，血漿Hcy濃度逐漸升高。見表4。

2.4 合并組中血漿Hcy濃度與認知功能測評、PSG相關(guān)性 血漿Hcy濃度與MMSE總分、LOTCA總分、知覺、視運動組織、思維運作、注意與專注力呈負相關(guān)(r=-0.296、-0.387、-0.294、-0.342、-0.349、-0.272，P均<0.05)，與AHI、SBP、DBP呈正相關(guān)(r=0.626、0.523、0.508;P<0.01，<0.05,<0.05)。

表4 不同病程分期合并組患者血壓和血漿Hcy濃度比較

3 討 論

OSAHS是臨床上常見的睡眠障礙綜合征，認知障礙是其累及神經(jīng)系統(tǒng)的常見并發(fā)癥之一。高金穎等〔13〕報道我國OSAHS合并認知障礙的發(fā)生率為17.4%。白天嗜睡和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂對記憶、注意、執(zhí)行能力產(chǎn)生影響〔14〕，腦組織中海馬區(qū)對低氧極其敏感加之睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、神經(jīng)元細胞凋亡是導致HCH患者認知功能損害的生化基礎〔15〕，增加了對認知損害的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者一般資料中，受教育程度較高，這對自身認知功能起到保護作用〔16〕。根據(jù)認知功能測評、PSG監(jiān)測顯示，合并組在MMSE總分、LOTCA總分、知覺、視運動組織、思維運作、注意與專注力均低于HCH組，合并組AHI高于HCH組，提示在HCH的基礎上合并OSAHS的患者認知功能顯著受損，說明OSAHS可以加重HCH認知障礙的發(fā)生發(fā)展。這與國外學者研究〔17～19〕OSAHS通過低氧血癥、內(nèi)皮功能紊亂、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、腦血流異常等多種機制損害認知功能的不同方面，包括記憶力、執(zhí)行功能、注意力等，進一步支持了本研究結(jié)論。然而，兩組在LOTCA測評中的時間和地點定向分值無統(tǒng)計學意義，這也許與時間和地點定向位于測評內(nèi)容的第一項，問題簡單，患者頭腦清醒，對測評具有新鮮感有關(guān)。

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物。Hcy的代謝途徑主要包括：一是在轉(zhuǎn)甲基酶的作用下重新生成甲硫氨酸；二是在胱硫醚合酶的催化下與絲氨酸縮合生成胱硫醚。目前認為高濃度Hcy引起認知障礙可能的機制是Hcy影響脂類代謝，產(chǎn)生Hcy硫內(nèi)酯，導致海馬神經(jīng)元死亡，而海馬區(qū)主要起記憶和空間定位作用。Seshadri等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平增高是患者發(fā)生認知障礙的高危因素。Sachdev等〔21〕研究得出結(jié)論，HHcy血癥與認知功能減退有關(guān)尤其是額葉執(zhí)行功能減退更為明顯。

本研究結(jié)果表明亞急性期患者血壓升高的同時，血漿Hcy濃度水平逐漸升高。趙峰等〔22〕研究推測，我國75%以上的伴有高血壓的患者血漿Hcy升高。本文結(jié)果說明血漿Hcy濃度升高加重了OSAHS合并HCH患者認知障礙程度。相關(guān)分析中，Hcy與各項指標相關(guān)系數(shù)均較小，可能與本次研究樣本量較小有關(guān)，另外OSAHS合并HCH患者入院后的藥物治療對其認知功能也起到了改善作用。

總之，老年OSAHS合并HCH的認知障礙是由多因素、多環(huán)節(jié)導致的，血漿Hcy濃度水平升高是其中危險因素之一，因此臨床上針對OSAHS合并HCH患者應及早檢測Hcy指標和認知篩查，有效預防和逆轉(zhuǎn)認知障礙的進一步發(fā)展。

1 Capampangan DJ，Wellik KE，Parish JM，etal.Is obstructive sleep apnea an independent risk factor for stroke.A critically appraised topic〔J〕.Neurologist，2010；16(4)：269-73.

2 Onen F，Onen H.Obstructive sleep apnea and cognitive impairment in the elderly〔J〕.Psychol Neuropsychiatr Vieil，2010；8(3)：163-9.

3 謝 榮，李金賢，牛曉珊.血漿同型半胱氨酸與腦血管病相關(guān)性研究進展〔J〕.中國康復醫(yī)學雜志，2008；11(23)：1056-8.

4 黃如訓. 原發(fā)性腦出血的分型分期治療〔J〕. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2005；5(2)：65-6.

5 Gage BF，Yan Y，Milligan PE，etal. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage：results from the National Registry of Atrial Fibril-lation (NRAF)〔J〕. Am Heart J，2006；151(3)：713-9.

6 Imaizumi T，Horita Y，Chiba M，etal. Dot-like hemosiderin deposition on T2-weighted MR imaging associated with non hypertensive intracerebral hemorrhage〔J〕. J Neuroimaging，2006；16(1)：39-46.

7 全國第四屆腦血管病學術(shù)會議.腦血管疾病分類及診斷要點(1995)〔J〕.中華神經(jīng)精神科雜志，1996；29(6)：376.

8 中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠障礙呼吸學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012；35(1)：9-12.

9 Folstein MF， Folstein SE， Mc High PR，etal. MiniMental State：a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician〔J〕. J Psychiatr Res， 1975；12(3)：189-98.

10 Su CY，Chen WL，Tsai PC，etal. Psychometric properties of the loewenstein occupational therapy cognitive assessment-second edition in Taiwanese persons with schizophrenia〔J〕. Am J Ocup Ther，2007；61(1)：108-18.

11 Jang Y，Chern JS，Lin KC. Validity of the Loewenstein occupational therapy cognitive assessment in people with intellectual disabilities〔J〕. Am J Ocup Ther，2009；63(4)：414-22.

12 Malinow MR， Bostom AG， Krauss RM. Homocysteine，diet，and cardiovascular diseases：a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee， American Heart Association〔J〕. Circulation， 1999；99(1)：178-82.

13 高金穎，沈 揚，樊東升，等.伴輕度認知損害的青中年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者認知損害的特點〔J〕.實用醫(yī)學雜志，2008；24(20)：3494-5.

14 Naismith S， Winter V， Gotsopoulos H，etal. Neurobehavuoral functioning in obstructive sleep apnea：differential effects of sleep quality， hypoxemia and subjective sleepiness〔J〕. J Clin Exp Neuropsychol，2004;26(1)：43-54.

15 Bartlett DJ，Rac C， Thompson CH，etal. Hippocampl area metabolites relate to severity and cognitive function in obstructive sleep apnea〔J〕. Sleep Med，2004;5(6)：593-6.

16 胡昔權(quán)，竇祖林，萬桂芳,等.腦卒中患者認知功能障礙的發(fā)生率及其影響因素的探討〔J〕.中華物理醫(yī)學與康復雜志，2003;25(4)：219-22.

17 Lal C，Strange C，Bachman D. Neurocognitive impairment in obstructive sleep apnea〔J〕. Chest，2012;141(6)：1601-10.

18 Kiratli PO，Demir AU，Volkan-Salanci B，etal. Cerebral blood flow and cognitive function in obstructive sleep apnea syndrome〔J〕. Hell J Nucl Med，2010;13(1)：138-43.

19 Kidlb SA，Ancoli-Israel S，Rebok GW，etal. Cognition in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAS)：current clinical knowledge and the impact of treatment〔J〕. Neuromolecular Med，2012;14(3)：180-93.

20 Seshadri S， Beiser A， Selhub J. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer′s disease〔J〕.N End J Med，2002;346(7)：476-83.

21 Sachdev PS，Valenzuela MJ，Brodaty H，etal. Homocysteine as a risk factor for cognitive impairment in stroke patient〔J〕. Dement Geriatr Cogn Disord，2003;15(3)：155-62.

22 趙 峰，李建平，王淑玉，等.高血壓人群基線同型半胱氨酸水平對依那普利葉酸片降壓及降同型半胱氨酸療效的分析〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2008;88(42)：2957-61.

〔2015-03-04修回〕

(編輯 安冉冉/曹夢園)

李建民(1962-)，男，教授，碩士生導師，主要從事神經(jīng)外科學研究。

董 彬(1986-)，女，碩士，主要從事急危重癥學研究。

R766

A

1005-9202(2016)21-5380-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.077

1 華北理工大學附屬醫(yī)院