睪酮聯(lián)合血府逐瘀片對(duì)中老年男性代謝綜合征患者血管內(nèi)皮與勃起功能的影響

蔣 毅 易正金 王 勇 梁 華 王 平 曾祥文 張蜀武

(攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院，四川 攀枝花 617023)

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睪酮聯(lián)合血府逐瘀片對(duì)中老年男性代謝綜合征患者血管內(nèi)皮與勃起功能的影響

蔣 毅 易正金 王 勇 梁 華 王 平 曾祥文 張蜀武1

(攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院，四川 攀枝花 617023)

目的 觀察睪酮聯(lián)合血府逐瘀片對(duì)中老年男性代謝綜合征(MS)患者血管內(nèi)皮與勃起功能的影響。方法 86例MS伴勃起功能障礙(ED)患者隨機(jī)分為研究組(45例，采用十一酸睪酮膠丸聯(lián)合血府逐瘀片治療)、對(duì)照組(41例，單用十一酸睪酮膠丸治療)，6個(gè)月后觀察兩組治療前后ED病情分級(jí)與IIEF-5評(píng)分、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)-1水平、血液流變學(xué)、性激素與主要糖脂代謝指標(biāo)的變化情況以及治療對(duì)血尿常規(guī)、前列腺特異性抗原(PSA)、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)、肝腎功能的影響作用。結(jié)果 治療后研究組與對(duì)照組IIEF-5評(píng)分、ED分級(jí)、血清NO、總睪酮(TT)、游離睪酮(FT)、睪酮分泌指數(shù)(TSI)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，血液流變學(xué)均不同程度的改善、而甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(Fins)、ET-1均不同程度降低(P<0.001或P<0.05)，研究組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)。結(jié)論 睪酮聯(lián)合血府逐瘀片治療MS合并ED能明顯改善患者TT與FT水平、改善血管內(nèi)皮功能與勃起功能、改善糖脂代謝降低胰島素抵抗，減輕患者的慢性炎癥狀態(tài),未見(jiàn)明顯的補(bǔ)充睪酮治療的副作用。

代謝綜合征；血管內(nèi)皮功能；勃起功能障礙；睪酮；血府逐瘀片

由于飲食結(jié)構(gòu)改變，代謝綜合征(MS)呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)并引起廣泛的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，研究表明與雄激素缺乏密切相關(guān)，其主要并發(fā)癥之一為勃起功能障礙(ED)〔1，2〕，活血化瘀中藥具有調(diào)節(jié)脂代謝、改善血管內(nèi)皮功能、抗炎性因子等作用〔3〕，為此我們開(kāi)展了睪酮聯(lián)合血府逐瘀片治療中老年男性MS患者并發(fā)ED的臨床應(yīng)用研究，取得較為滿意的臨床效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年2月至2013年2月在我院泌尿男科門(mén)診就診的86例43～64歲持續(xù)發(fā)病6個(gè)月以上的ED患者且具有MS特征，血清總睪酮(TT)水平<11.50 nmol/L，性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)<14.50 nmol/L〔4〕，隨機(jī)分為十一酸睪酮膠丸聯(lián)合血府逐瘀片組(研究組)：45例，平均年齡(53.41±10.30)歲；十一酸睪酮膠丸組(對(duì)照組)：41例，平均年齡(54.12±10.23)歲，兩組年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體重指數(shù)(BMI)、腰圍(WC)等均無(wú)顯著差異(P>0.05)，均自愿參與實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①I(mǎi)IEF-5評(píng)分〔4〕：病程6個(gè)月以上,主要通過(guò)勃起功能(1～5分和15)、性交滿意度(6～8分)、達(dá)到性高潮能力(9～10分)、性欲(11～12分)、總體滿意度(13～14分)評(píng)價(jià)男性性功能；其中勃起功能按勃起自信度、插入能力、維持勃起能力、完成性交能力及性滿意度共5項(xiàng)評(píng)價(jià)勃起功能，每項(xiàng)0～5分，總分25分，≥25分以上為正常；根據(jù)IIEF中勃起功能評(píng)分分為輕度ED(17～25分)、中度ED(11～16分)、重度ED(6～10分)。②按中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)代謝綜合征研究協(xié)作組推薦的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕: 中國(guó)男性腰圍≥90 cm,同時(shí)合并以下4項(xiàng)中的任意2項(xiàng)：甘油三酯(TG)水平升高(>1.7 mmol/L)或已接受相應(yīng)治療、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低(<0.9 mmol/L)或已接受相應(yīng)治療、血壓升高:SBP≥130 mmHg或DBP≥85.5 mmHg,或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓、空腹血糖(FBG)升高(≥5.6 mmol/L)。③性激素水平：按中華男科學(xué)分會(huì)推薦的TT≤11.5 nmol/L、睪酮分泌指數(shù)(TSI)≤2.8 nmol/IU、游離睪酮(FT)≤0.3 nmol/L,SHBG<14.5 nmol/L(我院SHBG的正常參考值14.5～48.4 nmol/L)。④中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有納入病例均須符合痰瘀阻絡(luò)的辨證證型診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) BMI<25 kg/m2者；生殖系統(tǒng)的骨折外傷、手術(shù)(包括神經(jīng)損傷)與遺傳性畸形引起的ED、重度神經(jīng)系統(tǒng)及精神心理疾患、服用抗精神病類(lèi)藥物與H2受體拮抗劑、進(jìn)行性發(fā)展性腫瘤及放化療期間，包括前列腺癌或者前列腺特異性抗原(PSA)升高(PSA>3 μg/L或6個(gè)月內(nèi)上升>0.75 μg/L)，乳腺癌患者或合并泌乳素瘤或者泌乳素異常增高者、良性前列腺增生伴有嚴(yán)重下尿路梗阻患者、紅細(xì)胞增多癥患者、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停綜合征患者、有重度慢性心肝腎等疾病者或有其他明顯的雄激素補(bǔ)充治療禁忌證。

1.3 治療方法 研究組予十一酸睪酮膠丸(安特爾，Catalent France BeinheimS.A.),80 mg次，2次/d,1個(gè)月后減量為40 mg次，2次/d，聯(lián)合血府逐瘀片(濰坊中獅制藥有限公司,組成:桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、生地、川芎、枳殼、桔梗、柴胡、牛膝、甘草),每次6粒,2次/d。對(duì)照組給予十一酸睪酮膠丸(用藥方法同上)，兩組療程均為6個(gè)月。同時(shí)建議兩組所有參試患者治療觀察期間每周適當(dāng)參加體育運(yùn)動(dòng),合理調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)。

1.4 觀察指標(biāo) ①體格檢查:清晨空腹測(cè)身高、體重、WC并計(jì)算BMI，安靜休息30 min后測(cè)量血壓,取兩次平均值。②IIEF-5評(píng)分。③采用血流變儀賽科希德SA-7000測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)測(cè)定采用艾瑞德快速免疫分析儀測(cè)定hs-CRP。④血管內(nèi)皮功能測(cè)定：采用放射免疫法測(cè)血漿內(nèi)皮素(ET)-1的含量,試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所;NO采用硝酸還原酶法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。⑤性激素、空腹胰島素(Fins)水平與PSA測(cè)定：羅氏E601電化學(xué)發(fā)光儀法測(cè)定SHBG、LH、TT、FLns、總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離前列腺特異性抗原(fPSA)；計(jì)算TSI;根據(jù)Vermeulen公式計(jì)算FT〔7〕。⑥主要糖脂代謝指標(biāo)測(cè)定日立7600全自動(dòng)生化儀測(cè)定糖脂代謝指標(biāo):TG、HDL-C、FBG；SA-7000血流變測(cè)試儀測(cè)定全血黏度、血漿黏度；⑦用藥安全性的監(jiān)測(cè)：治療期間定期觀察血fPSA、tPSA、IPSS、血常規(guī)及尿常規(guī)、肝腎功能。受試者前1 d免食動(dòng)物內(nèi)臟與高脂飲食,禁食12 h,禁欲,次日晨8～9點(diǎn)空腹靜息后采取靜脈血測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清hs-CRP與血管內(nèi)皮功能比較 治療后兩組治療后血清NO有明顯升高，血清hs-CRP與ET-1則有不同程度降低(P<0.001或P<0.05)，研究組與對(duì)照組比較有極顯著差異(P<0.001)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后hs-CRP與血管內(nèi)皮功能比較比較±s)

與治療前比較：1)P<0.001，2)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：3)P<0.001，下表同

2.2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療后全血低切還原黏度、全血高切還原黏度、毛細(xì)管血漿黏度均不同程度改善(P<0.001或P<0.05)，研究組與對(duì)照組比較有極顯著差異(P<0.001)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后勃起功能比較 兩組患者治療后插入能力等評(píng)分項(xiàng)目、IIEF-5總評(píng)分及對(duì)勃起嚴(yán)重程度分級(jí)均有不同程度的改善(P<0.001或P<0.05)，且治療后研究組與對(duì)照組比較有極顯著差異(P<0.001)，見(jiàn)表3，表4。

2.4 兩組患者治療前后性腺軸與糖脂代謝指標(biāo)比較 研究組治療后TT、FT、TSI、SHBG、HDL-C具有不同程度的改善，而TG、Fins、FBG則具有不同程度的降低(P<0.001或P<0.05)，治療后研究組與對(duì)照組比較有顯著差異(P<0.001)，見(jiàn)表5。

表3 兩組患者治療前后IEF-5評(píng)分比較(分,

表4 兩組患者治療前后對(duì)勃起嚴(yán)重程度改善情況〔n(%)〕

表5 兩組患者治療前后性腺軸與糖脂代謝改善情況

2.5 用藥安全性的觀察 兩組患者治療后血PSA、IPSS、血尿常規(guī)、肝腎功能等未見(jiàn)顯著差異，未發(fā)現(xiàn)有明顯的肝腎功能損害、紅細(xì)胞增多癥、呼吸暫停等癥狀。

3 討 論

本研究結(jié)果提示MS并發(fā)ED具有如下典型病理特點(diǎn)：①睪丸分泌功能異常，TT、FT水平低下；TSI、SHBG水平低下而糖脂代謝指標(biāo)升高與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道相近〔2〕。②hs-CRP升高提示MS時(shí)機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài) ，它是組織損傷或感染時(shí)產(chǎn)生的炎癥因子,直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,也是心血管疾病準(zhǔn)確有效的標(biāo)志物和重要的危險(xiǎn)因子〔8〕。③血液流變學(xué)異常，血清NO與ET-1表達(dá)異常提示機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞與功能的損害。MS是多種代謝產(chǎn)物異常聚集的癥候群，在男性增齡因素的基礎(chǔ)上肥胖及多種代謝成分的異常聚集介導(dǎo)了睪酮水平異常與糖脂代謝的相關(guān)性〔1〕；MS患者體內(nèi)持續(xù)存在的高FBG、Fins血癥、雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的芳香化作用增加等因素減弱了促黃體生成素釋放激素(GnRH)/LH對(duì)睪丸Leydig細(xì)胞的作用，抑制了睪酮的合成; 增多的脂肪細(xì)胞所產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1等脂肪細(xì)胞因子抑制膽固醇側(cè)鏈裂解、在轉(zhuǎn)錄水平抑制Leydig細(xì)胞的睪酮生成〔1，4〕。MS時(shí)機(jī)體血液流變學(xué)改變，廣泛的血管內(nèi)皮損傷,形成早期動(dòng)脈粥樣硬化與微血管慢性進(jìn)展性炎癥改變；機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)直接導(dǎo)致其對(duì)胰島素的敏感性下降，腎上腺素升高，造成廣泛的微動(dòng)脈收縮與血管內(nèi)皮功能損害，微血栓與動(dòng)脈粥樣硬化，在造成Leydig細(xì)胞凋亡增加，雄激素合成減少的同時(shí)，雄激素持續(xù)性缺乏所引起的陰莖勃起組織微結(jié)構(gòu)的改變與微血管病變構(gòu)成了ED發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，即雄激素缺乏導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌含量(SMC)，超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，海綿體細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增多,SMC/ECM比值降低，白膜下脂肪細(xì)胞沉積；全身及陰莖微血管損害而致靜脈閉鎖不全而出現(xiàn)的微小靜脈漏；持續(xù)的雄激素缺乏造成陰莖勃起的重要分子機(jī)制之一NO-cGMP信號(hào)通路中一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)與活性的下調(diào)而RhoA/Rho激酶增加，NO-cGMP介導(dǎo)的動(dòng)脈阻力血管平滑肌及小梁平滑肌的舒張?jiān)陉幥o勃起機(jī)制中起核心作用〔9，10〕。

本研究結(jié)果提示補(bǔ)充生理劑量的雄激素以及聯(lián)合血府逐瘀片治療MS并發(fā)ED有如下作用特點(diǎn)：明顯改善糖脂代謝降低胰島素抵抗，增強(qiáng)Leydig細(xì)胞的分泌能力，提高TT、TSI、FT；改善患者血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)與血管內(nèi)皮功能，減輕機(jī)體的慢性炎癥特點(diǎn)；修陰莖勃起組織的超微結(jié)構(gòu)與血管內(nèi)皮功能，上調(diào)NO的表達(dá)從而改善勃起功能?？赡艿淖饔脵C(jī)制在于通過(guò)炎癥的修復(fù)增加了機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性持續(xù)改善糖脂代謝增加胰島素的敏感性，降低MS時(shí)機(jī)體高表達(dá)的TNF-α、IL-6等脂肪細(xì)胞因子，從而減輕對(duì)性腺軸的抑制作用，促進(jìn)Leydig細(xì)胞分泌睪酮，提升TT、FT水平〔8〕；減輕雄激素向PGE2轉(zhuǎn)化的芳香化作用；上調(diào)脂肪前體細(xì)胞β腎上腺素能受體與雄激素受體數(shù)量，通過(guò)存在于脂肪細(xì)胞的雄激素受體促進(jìn)脂肪組織的代謝，增加脂蛋白酯酶的活性，抑制TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)吸收，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化與水解，為HDL-C合成提供前體；促使乳糜微粒和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)水解，最終促成HDL-C升高與TG降低；十一酸睪酮聯(lián)合血府逐瘀片加強(qiáng)了降血脂作用，改善血液流變學(xué)與血管內(nèi)皮功能，而改善Leydig細(xì)胞的血供，持續(xù)促進(jìn)睪酮的分泌，有助于陰莖超微結(jié)構(gòu)的持續(xù)改進(jìn)，使NO/NOS表達(dá)上調(diào)下調(diào)RhoA/Rho激酶水平〔10〕。

MS多種代謝產(chǎn)物的異常聚集特點(diǎn)歸屬中醫(yī)“肥胖” 、“消渴”等疾病的范疇，核心病機(jī)為瘀血痰濁內(nèi)阻，郁熱內(nèi)存〔6〕。出自清代醫(yī)家王清任的古方血府逐瘀片由桃紅四物湯合四逆散加桔梗、牛膝而成。方中桃紅四物湯活血養(yǎng)血，去瘀生新;四逆散疏肝和脾，解郁透熱，脾旺則能正常運(yùn)化水谷精微減少痰濁產(chǎn)生；桔梗能破血,消積聚，調(diào)節(jié)氣機(jī)；牛膝祛瘀通血脈，為活血要藥；諸藥合用行血分瘀滯，去瘀生新化痰濁。本研究中血府逐瘀片具有如下獨(dú)特作用：直接降血脂的作用與十一酸睪酮共同改善患者的脂代謝；改善血液流變學(xué)與微循環(huán)，改善血管內(nèi)皮功能。藥理學(xué)研究表明血府逐瘀湯能減少造模動(dòng)物的血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1、血小板-內(nèi)皮黏附分子(PEAM)-1、ET的表達(dá)；桔梗枳殼能夠顯著提高造模動(dòng)物機(jī)體組織的cGMP,顯著提高NO/eNOS的表達(dá),因而具有PDE-5抑制劑樣作用；如上所述血府逐瘀片改善機(jī)體全身的微循環(huán)，消除或減輕微動(dòng)脈的微血栓而改善睪丸間質(zhì)細(xì)胞供血，增加Leydig細(xì)胞的分泌功能；改善中樞血供，修復(fù)腦神經(jīng)細(xì)胞，從而改善性腺軸功能與勃起功能〔11～13〕。

十一酸睪酮聯(lián)合血府逐瘀片的作用機(jī)制體現(xiàn)了從MS并發(fā)ED的發(fā)病本質(zhì)與發(fā)病的基本要素出發(fā)，即改善患者內(nèi)分泌(性腺軸與糖脂代謝)與血管內(nèi)皮功能，標(biāo)本兼治，為這一類(lèi)疾病的治療做了有效的探討，有待進(jìn)一步研究完善。 十一酸睪酮膠丸口服后從腸道淋巴結(jié)吸收，經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入體循環(huán)，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)的肝臟毒性，可以有效維持血清雄激素的生理水平。本研究表明持續(xù)補(bǔ)充雄激素治療后未見(jiàn)血清PSA、血尿常規(guī)、未見(jiàn)明顯的肝腎功能損害，說(shuō)明雄激素治療的安全性。

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〔2015-05-01修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

易正金(1968-)，男，主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學(xué)研究。

張蜀武(1940-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合泌尿男科學(xué)研究。

蔣 毅(1964-),男,博士，主任醫(yī)師,主要從事中西醫(yī)結(jié)合男科學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究。

R698；R977.1

A

1005-9202(2016)21-5291-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.034

1 成都中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院