雷尼酸鍶的合成及制劑工藝分析

馬明軒

（海南輝能藥業(yè)有限公司，海南?？?570100）

雷尼酸鍶的合成及制劑工藝分析

馬明軒

（海南輝能藥業(yè)有限公司，海南海口 570100）

雷尼酸鍶藥物對于治療骨質(zhì)疏松具有較好的療效，是骨質(zhì)疏松類藥物中常見的藥物成分，在進(jìn)行該物質(zhì)的合成時，需要檸檬酸這種基本的材料，通過濃硫酸的氧化作用，生成丙酮二羧酸，將該物質(zhì)通過酯化、環(huán)合、烷基化反映，從而生成雷尼酸四甲酯，通過水解成鹽，得到雷尼酸鍶。因此，在生產(chǎn)雷尼酸鍶的過程中，需要經(jīng)過合成工藝，最終形成成品制劑，在進(jìn)行制劑管理的過程中需要對制劑合成情況進(jìn)行實驗，并對制施工的工藝進(jìn)行分析，提出科學(xué)合理的合成與制劑方法。

雷尼酸鍶；合成；制劑工藝

雷尼酸鍶最早是法國一家藥物公司開發(fā)的，為一種治療骨質(zhì)疏松的藥物，主要用藥范圍是絕經(jīng)后的女性骨質(zhì)疏松患者，當(dāng)然該藥物在男性患者中同樣適用，并取得較好的療效，增加了骨密度。該藥物在使用之后，可以在抑制人體骨質(zhì)重吸收，同時又可以促進(jìn)骨質(zhì)的生成，對于病癥的治療效果較好。雷尼酸鍶主要是由非放射性鍶離子和一個雷尼酸根離子組成的，鍶元素本身具有抑制骨質(zhì)疏松的作用，對于破骨細(xì)胞進(jìn)行破壞。

1 雷尼酸鍶概述

1.1 雷尼酸鍶作用機(jī)制

雷尼酸鍶主要是通過自身固有的機(jī)理，治療骨質(zhì)疏松：通鍶元素在一定程度上可以增加該感受體的數(shù)量，然后通過對該物質(zhì)的研究，及時掌握人體對鈣物質(zhì)的需求情況，通過肌醇三磷酸產(chǎn)物的活化和促分裂元活化蛋白酶進(jìn)行信號的傳送，從而讓肌體感受到信號，自動的分泌骨物質(zhì)，促進(jìn)骨質(zhì)的生長；鍶元素可以通過骨細(xì)胞，增加前列腺素產(chǎn)物，并且保證該產(chǎn)物在機(jī)械負(fù)載和顧著愈合是發(fā)揮效果，這樣不僅可以增加骨髓間質(zhì)細(xì)胞的成骨分化，同時可以誘導(dǎo)該物質(zhì)的形成，對于骨質(zhì)的形成和轉(zhuǎn)化意義重大。

1.2 雷尼酸鍶藥代學(xué)機(jī)制

雷尼酸鍶在口服的情況下，對于藥效存在一定的影響，因為腸道對鍶元素的吸收存在問題。鍶元素和鈣元素都具有很強的親骨性，如果飲食中攝入鈣元素，就會將其固定在血液、骨骼和軟骨組織中，雖然少量可以通過新陳代謝排出體外，但是大部分集中在人體骨質(zhì)性。鍶元素在進(jìn)入腸道之后，因為腸道的擴(kuò)張和吸收，可以保證吸收率在25％左右，但是隨著年齡的增長，腸道的吸收能力減弱，口服藥物的劑量需要增加，但是這個情況并不影響細(xì)胞外液的鈣濃度。藥物在服用過程中需要根據(jù)吸收情況制定合適的藥量服用規(guī)范，進(jìn)行藥物代謝機(jī)制的管理，可以根據(jù)患者的實際體驗和身體的吸收情況，制定適合患者服用的藥量，讓患者在治療方面取得更好的效果[1]。

2 化學(xué)實驗

使用傳統(tǒng)的雷尼酸鍶制作方法，污染較為嚴(yán)重，并且生產(chǎn)成本較高，因此需要對技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，使用濃硫酸代替發(fā)煙硫酸等有害物質(zhì)，并使用價格更加低廉的甲醇等原料，并將碘化鉀作為催化劑，這樣可以減少脫羧反應(yīng)中的危險操作，形成一系列更加優(yōu)化的反應(yīng)，提升制造的環(huán)保性，并將一系類的反應(yīng)進(jìn)行推廣，對于整體生產(chǎn)和管理具有重要的意義，及節(jié)省企業(yè)生產(chǎn)成本，提升經(jīng)濟(jì)效益，并且保證藥物質(zhì)量[2]。具體反應(yīng)如圖1所示：

圖1 化學(xué)實驗反應(yīng)原理圖

實驗步驟

儀器設(shè)備準(zhǔn)備：在進(jìn)行實驗的過程中，需要選用一水合檸檬酸、丙二腈和丙酮等物質(zhì)，并且使用氯乙酸甲酯和濃硫酸作為附注制劑，通過無水甲醇和嗎啉等試劑進(jìn)行反應(yīng)，合成雷尼酸鍶。同時，需要選用合適的設(shè)備，注意選用色譜儀和波譜儀得質(zhì)量和效果，在進(jìn)行藥物合成之前需要對儀器以及合成所需的制劑質(zhì)量進(jìn)行實驗，防止因為制劑的藥物問題，造成雷尼酸鍶合成質(zhì)量受到影響。

丙酮二羧酸二甲酯的合成：使用100g濃硫酸放置在燒瓶中，濃硫酸遇到空氣會發(fā)生反應(yīng)，溫度逐步升高，因此需要對燒杯中濃硫酸進(jìn)行降溫處理，溫度控制在5～8℃之間，在濃硫酸溫度達(dá)到合適溫度之后，加入20g檸檬酸，并將燒杯周圍因為降低硫酸問題而使用的冰塊撤掉，使得燒杯內(nèi)的溫度得到升高，溫度控制在40～42℃之內(nèi)。對燒杯進(jìn)行加熱處理，因為檸檬酸的介入，燒杯內(nèi)會出現(xiàn)反應(yīng)情況，化學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)煙霧，在加熱3h后停止，然后對反應(yīng)液進(jìn)行冷卻，在冷卻完成之后，加入無水甲醇，計量控制在100mg，并將反應(yīng)溫度控制在40℃之間，滴加完畢后將反應(yīng)控制在3h之內(nèi)，然后，對燒杯進(jìn)行冷卻處理，冷卻燒杯溫度至20℃，加入100mL水，并進(jìn)行攪拌，在攪拌1h后，用120mL的二氯甲烷物質(zhì)進(jìn)行萃取，并對其中的有機(jī)相進(jìn)行合并，使用20mL水洗，并在這個過程中向合成物滴入飽和碳酸氫鈉，將燒杯內(nèi)合成物的酸堿度進(jìn)行調(diào)整，使用無水硫酸干燥有機(jī)相。[3]在這個合成物管理過程中，對于一些廢棄的酸性物質(zhì)，可以進(jìn)行后期的回收利用，對于資源的節(jié)約和管理具有較為重要的意義。

5-氨基-4-氰基-3-（2-甲氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩甲酸甲酯的合成：使用9g丙酮二羧酸和4g丙二腈，倒入燒杯，并使用50mL的甲醇溶液，將混合制劑進(jìn)行攪拌，然后根據(jù)反應(yīng)情況加入嗎啉，質(zhì)量控制在8g作用，進(jìn)行攪拌，因為出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)，因此需要對溫度進(jìn)行控制，將溫度控制在20℃，并放置1h。待反應(yīng)穩(wěn)定之后，加入1.8g升華硫，可以發(fā)現(xiàn)制劑進(jìn)行反應(yīng)可以加熱，并將合成物進(jìn)行回流，而且反應(yīng)液逐步變黑，出現(xiàn)這些情況之后，及時將反應(yīng)液進(jìn)行常壓下的過濾，將其中不容易溶解的物質(zhì)進(jìn)行過濾，然后將過濾過的合成物進(jìn)行抽濾、析晶，在完全干燥后得到固體物質(zhì)，后期進(jìn)行保存更加方便。

雷尼酸四甲酯的合成：將上述步驟總合成的物質(zhì)與碘化鉀進(jìn)行混合，并放入燒杯內(nèi)，使用400mL甲酮溶液，對物質(zhì)進(jìn)行混合，使之出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)。然后使用30g碳酸鉀投入到燒瓶中，對燒瓶內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行攪拌，使用400mL的丙酮溶解，在攪拌中使用氯乙酸甲酯，進(jìn)行升溫操作，并進(jìn)行回流，然后使用TLC進(jìn)行追蹤反應(yīng)，在反應(yīng)結(jié)束之后，趁熱進(jìn)行抽濾，將濾液濃縮進(jìn)行反應(yīng)，同時滴加200mL的水，進(jìn)行吸晶處理，并進(jìn)行抽濾，并將濾餅使用清水進(jìn)行洗滌，一般需要清洗兩遍，每一遍用50L水，然后將提取物質(zhì)進(jìn)行固化處理，得到橙黃色固體。[4]

雷尼酸四鍶的合成：將上述步驟中合成的雷尼酸四甲酯投入到500mL的燒杯中，然后加入相應(yīng)計量的甲醇和水將固體物質(zhì)進(jìn)行溶解，甲醇使用量在150mL，水的使用量在100mL，然后加入25g的氨水，但是質(zhì)量分?jǐn)?shù)需要控制在25％之內(nèi)，在進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的過程中需要對溫度進(jìn)行控制，保證溫度在25℃左右，不能偏出太多，然后通過減壓蒸出甲醇，然后將蒸出剩余的化學(xué)制劑中增加六水氯化鍶，反應(yīng)時間控制在5h，溫度控制在45℃，在反應(yīng)中解析出相應(yīng)物體，對濾餅進(jìn)行洗滌，并干燥，得出白色固體狀物質(zhì)，即雷尼酸鍶。

在進(jìn)行上述一系類的反應(yīng)中，對于各項物質(zhì)的使用和管理，并且進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的過程，對于壞境的污染較少，減少生物制劑公司對環(huán)境的污染情況，重視環(huán)境的保護(hù)。并且這一系列的實驗過程，減少了成本投入，對于藥物生產(chǎn)企業(yè)來講，這種方法的使用，改變了企業(yè)的生產(chǎn)線設(shè)置，對于企業(yè)生產(chǎn)發(fā)展具有較為重要的意義。

3 實驗結(jié)果分析

丙酮二羧酸二甲醇合成過程：在反應(yīng)中，因為進(jìn)行第一反應(yīng)和第二反應(yīng)之間是不分離的，因此需要對化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行合理的監(jiān)控，時刻關(guān)注反應(yīng)情況，并關(guān)注不同反應(yīng)情況下的對試驗中的反應(yīng)時間、溫度和殘渣情況進(jìn)行分析，找到合適的反應(yīng)時間和反應(yīng)空間。在對比中將丙酮二羧酸二甲酯的合成進(jìn)行追蹤反應(yīng)，可以發(fā)現(xiàn)其檸檬酸的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物形成的情況，結(jié)果如圖2所示：

從圖2中可以清晰的發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)時間和反應(yīng)副產(chǎn)物之間的關(guān)系，檸檬酸羧在反應(yīng)過程中會出現(xiàn)其他的化學(xué)變化，生成物質(zhì)隨著反應(yīng)時間的變化可能出現(xiàn)脫羧的情況，并且反應(yīng)的時間越長，脫羧的情況越嚴(yán)重，造成檸檬酸的增加，影響反應(yīng)過程，因此需要將反應(yīng)控制在3h之內(nèi)，從圖2可以看出，控制在3h之內(nèi)，檸檬酸產(chǎn)生的很少，可以保證合成物質(zhì)量。

正交試驗：通過表1正交試驗可以對藥效進(jìn)行合理的證明，在進(jìn)行管理的過程中需要對實驗因素和實驗水平進(jìn)行評價，保證合成物符合技術(shù)的需要，將影響反應(yīng)的因素進(jìn)行合理的配比，控制合成物反應(yīng)的時間，保證合成物質(zhì)量。

表1 正交試驗因素對比表

通過表2正交試驗可以將不同時間和實驗內(nèi)的反應(yīng)情況真實的展示出來，對合成物不同情況下的反應(yīng)進(jìn)行清晰的認(rèn)識，并及時找到在進(jìn)行雷尼酸鍶合成過程中的各項物質(zhì)的反應(yīng)時間和反應(yīng)空間，提升合成效果。

酯化反應(yīng)溫度對實驗的影響見表3。

表3 溫度與收率關(guān)系對比

從表3可以發(fā)現(xiàn)，溫度的變化和收率的升高之間的關(guān)系并不是完全成正比的關(guān)系，而是在溫度達(dá)到40℃的時候，出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，說明該反應(yīng)如果溫度過高，就會出現(xiàn)副反應(yīng)，導(dǎo)致收率出現(xiàn)下降，因此在合成雷尼酸鍶的額過程中，需要充分的掌握溫度變化的情況，找到最佳的反應(yīng)溫度，從表中數(shù)據(jù)可以分析出最佳反應(yīng)溫度在40℃[5]。

摩爾比對收率的影響：通過正交試驗可以確定合成物的最佳反應(yīng)時間之后，可以對甲醇和檸檬酸的摩爾系數(shù)進(jìn)行對比，同時收率與甲醇使用量之間的關(guān)系，確定更加有效的甲醇加入量。如表4所示。

表4 摩爾比與收率的關(guān)系

從表4可以發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行脫羧反應(yīng)的時候，如果將脫羧物質(zhì)放置在濃硫酸中時間過長，就會出現(xiàn)因為酯化反應(yīng)而出現(xiàn)的收率下降的情況，造成收率受到影響，影響雷尼酸鍶的質(zhì)量和藥效，因此需要對甲醇的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格的控制，從表中數(shù)據(jù)分析，在比例為1∶20的時候，可以取得最好的效果[6]。

4 結(jié)束語

雷尼酸鍶的制作合成工藝，需要關(guān)注的部分較多，制作的工藝也較為復(fù)雜，在這個過程中需要準(zhǔn)確把握每個反應(yīng)的時間，掌握反應(yīng)效果，并將合成物的質(zhì)量進(jìn)行關(guān)注。通過數(shù)據(jù)和表格的分析可以發(fā)現(xiàn)，上述雷尼酸鍶工藝不僅可以將制作工藝進(jìn)行優(yōu)化，同時減少對環(huán)境的污染，降低成本，具有可行性。

[1]丁翔宇.雷尼酸鍶合成工藝的研究及其質(zhì)量研究[D].河北醫(yī)科大學(xué)，2007.

[2]陳勝勝.抗骨質(zhì)疏松藥雷奈酸鍶的合成與質(zhì)量研究[D].浙江大學(xué)，2014.

[3]蔣曄，丁翔宇，蔣懿，等.雷尼酸鍶藥效學(xué)與藥動學(xué)的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，（02）：197-199.

[4]徐松，陸家騮，路孝梅，等.雷尼酸鍶的合成[J].精細(xì)化工，2014，（03）：354-357；387.

[5]銀洪流，徐儀靖.RP-HPLC測定雷尼酸鍶含量及有關(guān)物質(zhì)[J].藥物分析雜志，2009，（02）：330-333.

[6]王小娜.TGF-β1在雷奈酸鍶促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化中的作用[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2012.

Synthesis of Strontium Ranelate and Its Preparation

Ma Ming-xuan

Strontium ranelate has a good therapeutic effect on the treatment of osteoporosis and is a common drug in osteoporosis. In the synthesis of this material，citric acid is needed as a basic material，The oxidation reaction，the formation of acetone dicarboxylic acid，the material through esterification，cyclization，alkylation reaction，resulting in tetramethylrenate，by hydrolysis into salt to get strontium ranelate.Therefore，in the production of strontium ranelate process，the need to go through the synthesis process，the final formation of finished preparations，preparation of the management process in the preparation of the need to test the situation，and the construction of the process to analyze the scientific and reasonable Synthesis and preparation methods.

strontium ranelate；synthesis；preparation process

R914

B

1003-6490（2016）08-0083-03

2016-08-18

馬明軒（1983—），男，海南?？谌耍砉こ處?，主要研究研究方向為制藥。