纖溶酶聯(lián)合他汀藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床研究

郭曉玲，李 琳，楊艷杰，楊靜茹，李衛(wèi)來，李 巖，劉 佳，孫 慧，孫 艷

（中國人民解放軍第266醫(yī)院，河北 承德 067000）

纖溶酶聯(lián)合他汀藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床研究

郭曉玲，李 琳，楊艷杰，楊靜茹，李衛(wèi)來，李 巖，劉 佳，孫 慧，孫 艷

（中國人民解放軍第266醫(yī)院，河北 承德 067000）

目的：探討纖溶酶聯(lián)合他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊的臨床療效。方法：選取2014年1月至2016年1月收治的629例患者隨機(jī)分為對照組和治療組，治療組給予纖溶酶靜點同時服用拜阿司匹林及阿托伐他汀鈣。對照組僅服用拜阿司匹林及阿托伐他汀鈣。動態(tài)觀察患者癥狀及體征改善情況，分別對比用藥前、后斑塊變化情況。結(jié)果：治療組總有效率為75.7％，高于對照組的66％，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)。治療后，兩組患者頸動脈硬化斑塊均有改善，但治療組改善差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)。結(jié)論：纖溶酶聯(lián)合阿司匹林和他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床療效確切，安全性好，值得臨床借鑒。

纖溶酶； 頸動脈硬化斑塊； 阿司匹林； 他汀類藥物

缺血性腦血管?。↖schemic Cerebrovascular Disease）是臨床最常見的腦血管疾病之一，具有致殘率、致死率及復(fù)發(fā)率高等特點，對人們的身體和心理健康造成極大威脅，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。頸動脈粥樣硬化（atherosclerosis AS）是缺血性腦血管疾病中最重要的病因和危險因素，動脈硬化會導(dǎo)致血管腔狹窄、血液黏液度增高，從而使血小板聚集性明顯增加、血流速度明顯降低，進(jìn)而造成腦動脈栓塞，最終引發(fā)腦梗死等一系列缺血性腦血管疾病[1]。本研究探討纖溶酶聯(lián)合阿司匹林和他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊形成的療效，以期對缺血性腦血管病的臨床防治提供一定的參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料：選取2014年1月至2016年1月收治彩超確診的頸動脈硬化斑塊形成患者共計629例（554側(cè)），其中男性389例（344側(cè)），女性240例（210側(cè)），平均年齡65.17±9.86歲。平均病程21.5±3.8d。對患者一般狀況記錄，有神經(jīng)功能缺損者進(jìn)行NIHSS評分。均常規(guī)進(jìn)行頭顱CT檢查排除出血性疾病。符合條件者根據(jù)入院先后順序按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分段隨機(jī)分組。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽訂知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：頸動脈超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年中國醫(yī)師協(xié)會《血管超聲檢查指南》，頸動脈粥樣硬化斑塊Crouse積分法將頸動脈內(nèi)膜中層厚度即IMT＞1.5mm定為斑塊形成，頸動脈粥樣分型主要包括正常、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型，正常：IMT值＜1mm，內(nèi)膜并未發(fā)現(xiàn)增厚，積分為0。Ⅰ型：IMT值≤1.5mm，內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)有局部增厚，積分為1。Ⅱ型：出現(xiàn)頸動脈硬化斑塊，但是并未發(fā)現(xiàn)明顯管腔狹窄，積分為2。Ⅲ型：20％≤管腔狹窄程度＜50％，積分為3。Ⅳ型：50％≤管腔狹窄程度＜99％，積分為4。Ⅴ型：血管內(nèi)管腔完全閉塞，積分為5。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：①頸部血管彩超檢查符合上述標(biāo)準(zhǔn)，并通過頭顱CT檢查排除腦出血者并且無其他部位出血傾向者；②年齡20～85歲；③自愿加入本研究，能配合檢查者。

1.4 剔除、脫落、終止標(biāo)準(zhǔn)：①納入治療組后未參加或未按標(biāo)準(zhǔn)參與治療患者。②參與試驗未達(dá)到治療規(guī)定療程和標(biāo)準(zhǔn)的患者。③實驗期間不能排除干擾因素的患者。④因不良反應(yīng)、治療無效等原因自愿退出的患者。⑤納入試驗治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件或不能耐受的患者，強(qiáng)制中止研究。⑥可能影響到課題結(jié)果的其他原因。

1.5 治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：治愈：斑塊消失；好轉(zhuǎn)：頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少0.1mm以上；無效：斑塊無變化或增厚。

2 治療與觀察方法

2.1 治療方法：對照組：給與服用拜阿司匹林0.1g，1/ d；阿托伐他汀鈣20mg，1/d。分別于用藥前、用藥后6個月復(fù)查斑塊情況。動態(tài)觀察患者癥狀及體征改善情況。治療組：纖溶酶皮試陰性者給與纖溶酶100u＋250mL生理鹽水靜點（第1天）；繼之纖溶酶200u＋500mL生理鹽水靜點（第2～10天）。用藥期間動態(tài)觀察凝血機(jī)制的變化，保證用藥安全。同時服用拜阿司匹林0.1g，1/d；阿托伐他汀鈣20mg，1/d。分別于用藥前、用藥后6個月復(fù)查斑塊情況。動態(tài)觀察患者癥狀及體征改善情況。

2.2 頸動脈斑塊超聲及其他實驗室檢查：采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲儀，進(jìn)行頸部血管超聲檢查，進(jìn)

2.3 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS13.0版統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 人口學(xué)資料：納入研究629例（具體見表1），兩組患者分別為：對照組316例，因各種原因未完成自然脫落37例，故實際完成279例，治療組完成276例，在完成實驗患者中年齡、性別等一般資料方面比較未發(fā)現(xiàn)兩組間構(gòu)成不同（P＞0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 人口學(xué)資料

3.2 臨床結(jié)果：治療組治療前243側(cè)頸動脈斑塊形成治愈好轉(zhuǎn)率75.7％（其中斑塊消失33側(cè)），而對照組頸動脈斑塊245側(cè)治愈好轉(zhuǎn)率66％（其中斑塊消失18側(cè)），兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（T＝－3.98，P＝0.001），說明治療組較對照組治療效果更佳，強(qiáng)化了斑塊的控制效果。表2的分析結(jié)果為便于數(shù)據(jù)分析將每位患者頸部斑塊左右Crouse積分之和即總積分進(jìn)行治療前后對比。同時對兩組的相應(yīng)神經(jīng)功能指標(biāo)及動脈硬化內(nèi)膜厚度等情況分別進(jìn)行治療前后的對比，并組間進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)功能NIHSS評分及左右頸動脈內(nèi)膜中層厚度在各組間治療前后均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001或P＜0.05）。同時兩組的神經(jīng)功能評分、治療前后左右頸動脈內(nèi)膜中層厚度均有改善。治療前兩組間神經(jīng)功能對比治療組重于對照組，而治療后兩組之間對比無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.1238），說明治療組治療效果優(yōu)于對照組，對照組治療后Crouse積分相對于治療前，平均降低0.142分（P＜0.001），治療組治療后Crouse積分相對于治療前，平均降低1.08分（P＜0.0001），兩組均有明顯效果，但治療組臨床效果優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 治療前后兩組患者指標(biāo)情況比較（±s)

表2 治療前后兩組患者指標(biāo)情況比較（±s)

指標(biāo)　　對照組　　治療組　P值（組間）NIHSS（前）　1.98±2.05　3.24±2.25　0.0309 NIHSS（后）　1.50±1.45　1.73±2.37　0.1238 Crouse總積分（前）　5.69±1.67　5.75±1.88　0.9256 Crouse總積分（后）　4.62±1.89　4.33±2.11　0.001左厚度（前）　0.26±0.11　0.28±0.29　0.9582左厚度（后）　0.23±0.09　0.21±0.11　0.0032右厚度（前）　0.26±0.11　0.24±0.10　0.0167右厚度（后）　0.22±0.10　0.21±0.12　0.0328

4 討 論

中風(fēng)是導(dǎo)致全世界死亡的主要原因之一，頸動脈粥樣硬化是主要的致病因素，并且對心、腦血管事件有著重要的預(yù)測作用，頸動脈粥樣硬化越重腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。但其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，各種危險因素相互作用，互相協(xié)同加劇了動脈硬化的進(jìn)展。有研究表明[2]，已明確診斷為缺血性腦血管病的患者中，存在頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的高達(dá)81.2％。并且由其引發(fā)的缺血性腦血管疾病給家庭及社會都帶來極大負(fù)擔(dān)。在疾病早期發(fā)現(xiàn)斑塊或形成初期積極藥物干預(yù)，控制斑塊的進(jìn)展并且逆轉(zhuǎn)其發(fā)展，成為現(xiàn)實世界共同的關(guān)注的問題。

有研究發(fā)現(xiàn)纖溶酶聯(lián)合抗血小板藥物、抗凝、活血藥物治療急性缺血性腦卒中對提高患者日常生活能力、改善神經(jīng)功能缺損均優(yōu)于不用纖溶酶的對照組[3]，并且顱內(nèi)外出血風(fēng)險小，不良反應(yīng)少。另有隨機(jī)雙盲研究顯示纖溶酶治療急性腦梗死90d死亡率與對照組無明顯差異，但能夠明顯改善神經(jīng)功能[4]。我院針對動脈硬化斑塊患者在常規(guī)給與抗血小板及他汀類藥物干預(yù)外，進(jìn)行短周期的纖溶酶藥物治療，以期把斑塊內(nèi)不穩(wěn)定成分溶解，緩解斑塊的進(jìn)展，臨床效果顯著，從而減少再次卒中的發(fā)生率。

纖溶酶系白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，屬于單鏈鋅金屬蛋白酶，主要通過作用于纖維蛋白原Aɑ鏈中的纖維蛋白A釋放，使其轉(zhuǎn)變成不完全性纖維蛋白單體，成為端對端結(jié)構(gòu)，且不激活凝血因子Ⅷ，被纖維蛋白溶解酶降解而達(dá)到抗血栓和降纖抗凝作用。同時纖溶酶對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使其釋放組織型纖維蛋白溶酶原激活物，使其激活纖溶酶原活化成有活性的纖溶酶，加強(qiáng)溶解血栓的功能。動物實驗也證實纖溶酶動脈導(dǎo)管給藥可增加堵塞血管再通率。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）在2010年已注冊開始進(jìn)行一項人纖溶酶大腦中動脈內(nèi)給藥治療腦梗死的Ⅰ/ Ⅱa期臨床試驗。纖溶酶體內(nèi)半衰期較長，有利于藥物有足夠時間隨血循環(huán)到達(dá)血栓部位而對體內(nèi)纖溶系統(tǒng)無明顯激活作用，因此出血傾向小，使用安全。

[1]周霞，張誠.重組人組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療高齡腦梗死患者的臨床價值[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2014，11（12)：136～139.

[2]周曉輝，賀春鈺.缺血性腦血管病與頸動脈粥樣硬化及其危險因素的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18（5)：370～372.

[3]Biao Ma，Ying Zhang，Dan wu，et al.Affinity－Purification of Fibrinogenase with High Proteolytic Activity from Agkis－trodon halys（Chinese)Venom[J].Arch Pharm Res，2008，31（9)：1129～1136.

[4]尹俊雄，曾憲榮，程遠(yuǎn)，等.纖溶酶治療急性期腦梗死的隨機(jī)雙盲對照研究[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2013，3（8)：118～120.

1006－6233（2016)10－1666－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.033

河北省承德市科技支撐項目，（編號：20132072）行斑塊定位、測量大小、厚度及狹窄程度。超聲操作者要求固定一人，便于減少測量人為誤差。進(jìn)行血常規(guī)、生化、凝血全項、心電圖檢查。