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    腫瘤干細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌的診斷與治療中的研究進(jìn)展

    2012-04-12 16:41:28崔開宇孔憲超
    關(guān)鍵詞:干細(xì)胞內(nèi)膜子宮

    崔開宇 孔憲超

    (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科,哈爾濱 150081)

    腫瘤干細(xì)胞是指腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞。目前已有在人子宮內(nèi)膜中檢測出上皮/基質(zhì)干細(xì)胞的報道[1]。由這些細(xì)胞及其后代可推斷子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生及維持可能源于腫瘤干細(xì)胞。把腫瘤干細(xì)胞作為研究目標(biāo),將為子宮內(nèi)膜癌的診斷與治療開辟新的道路。

    1 子宮內(nèi)膜癌概況

    子宮內(nèi)膜癌[?2](endometrial carcinoma,EC)是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤,以來源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見,是女性生殖道最常見的三大惡性腫瘤之一,占女性全身惡性腫瘤7%,占女性生殖道惡性腫瘤20%~30%。近年來發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有上升趨勢,僅次于子宮頸癌且其5年生存率在逐年下降。目前子宮內(nèi)膜癌的診斷除根據(jù)臨床表現(xiàn)及體征外,確診依據(jù)是病理組織學(xué)檢查。當(dāng)前,臨床上常用的主要診斷方法有B超檢查、診斷性刮宮、宮腔鏡檢查、淋巴造影、電子計算機(jī)X線體層顯像與磁共振顯像等。子宮內(nèi)膜癌治療的主要方法有手術(shù)(包括手術(shù)分期)、放射治療(腔內(nèi),腔外放射)、化學(xué)抗癌藥物及激素治療等。

    2 腫瘤干細(xì)胞

    2.1 概念

    腫瘤形成的經(jīng)典模式就是其隨機(jī)性,即任何正常的組織器官中的任意一個細(xì)胞都可能突變?yōu)閻盒约?xì)胞,因此許多人類的癌癥細(xì)胞都是由不同種類的免疫學(xué)和基因型的細(xì)胞群組成的,本身具有增生潛力和分化能力[3]。為了適應(yīng)這種異質(zhì)性,提出了腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)假說[4]。CSC 既在腫瘤形成和生長中起著決定性的作用,又是形成不同分化程度腫瘤細(xì)胞的來源,同時也是腫瘤無限增生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[5]。

    2.2 特性

    干細(xì)胞有分化為特定細(xì)胞或者產(chǎn)生未分化細(xì)胞的能力。而腫瘤干細(xì)胞是一種增生特性失控、可形成腫瘤、具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞。它的生物學(xué)特性包括高增生分化潛能,側(cè)群(side population,SP)細(xì)胞特性,與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)密切,促腫瘤血管再生告示,與正常干細(xì)胞有眾多相似性等[6]。

    2.3 起源

    腫瘤干細(xì)胞的起源有以下幾種觀點:① 腫瘤干細(xì)胞是由正常的成體干細(xì)胞、祖細(xì)胞甚至體細(xì)胞基因突變所致[7];② 由上述其中2種細(xì)胞融合或細(xì)胞質(zhì)交換而來[8];③ 起源于殘留的靜止胚胎干細(xì)胞[9]。腫瘤的發(fā)生是正常細(xì)胞至少4~7次突變積累的過程,組織自我更新越快,復(fù)制轉(zhuǎn)錄過程中基因突變的概率越高,只有干細(xì)胞才具有足夠長的“壽命”,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[10]。同時,由于腫瘤細(xì)胞常常與其“發(fā)源地”組織有相同的分化特征,如特異的組織構(gòu)造及表面標(biāo)記分子和受體等,這進(jìn)一步證明了腫瘤的干細(xì)胞起源學(xué)說[8]。

    2.4 分離方法

    目前實體腫瘤干細(xì)胞的分離與鑒定方法主要有兩種:一是SP(side population)法,即利用腫瘤干細(xì)胞能夠通過ABC轉(zhuǎn)運蛋白(ATP-binding cassette transporter)ABCG2排斥熒光染科Hoechst 33342的能力,分選出側(cè)群細(xì)胞的方法;二是應(yīng)用腫瘤干細(xì)胞表達(dá)的特異性標(biāo)記物,對腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行分選并在功能上進(jìn)行鑒定[5]。

    3 腫瘤干細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌治療中的意義

    目前子宮內(nèi)膜癌的治療方法以手術(shù)治療為主,放射治療、化學(xué)治療、激素及生物治療為輔,但這些傳統(tǒng)治療方法效果都不甚滿意。隨著科研人員對腫瘤分子機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路的深入研究,分子靶向治療顯示出了一定的應(yīng)用成效[11]。目前的研究[12]表明子宮內(nèi)膜癌的致癌機(jī)制與癌基因、抑癌基因和DNA損傷修復(fù)基因3大類基因的異常表達(dá)有關(guān)。

    2001年,Reya T等[4]提出了腫瘤干細(xì)胞的理論。目前,血液系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、中樞神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌等多種腫瘤細(xì)胞系及組織中均已成功分離出腫瘤干細(xì)胞[13]。人們越來越多地關(guān)注子宮內(nèi)膜癌中腫瘤干細(xì)胞的研究。

    3.1 子宮內(nèi)膜干細(xì)胞

    3.1.1 來源

    女性生殖腔起源于中胚層,部分間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為體腔上皮細(xì)胞,然后內(nèi)陷形成米勒管或副中腎管。胎兒時期未分化的子宮表層上皮細(xì)胞內(nèi)陷到間質(zhì)細(xì)胞中形成腺體;部分間質(zhì)細(xì)胞分化為平滑肌細(xì)胞形成子宮肌層。Snyder E Y等[14]認(rèn)為成年后部分胎兒上皮和間充質(zhì)干細(xì)胞遺留在子宮內(nèi)膜使組織循環(huán)更新,即子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可能是胎兒干細(xì)胞遺留的產(chǎn)物。

    Taylor H S等[15]在骨髓移植后女性患者的子宮內(nèi)膜中檢測到來源于骨髓供體的子宮內(nèi)膜細(xì)胞。在4名骨髓移植受者子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本中,供者起源的上皮細(xì)胞占0.2%到48%,而基質(zhì)細(xì)胞占0.3%到52%。研究結(jié)果表明子宮內(nèi)膜細(xì)胞可以起源于供髓者的骨髓細(xì)胞,即非子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(如間充質(zhì)干細(xì)胞)可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織的再生。

    3.1.2 研究進(jìn)展

    早在1978年就有學(xué)者[16]提出子宮內(nèi)膜顯著的增生能力可能源于子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的存在。臨床觀察和基礎(chǔ)研究[17]結(jié)果均提示,子宮內(nèi)膜基底層存在上皮和基質(zhì)兩種類型的干細(xì)胞。盡管近年子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的分離與鑒定研究有了長足的進(jìn)展,但子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的特異性標(biāo)志物仍在探索中。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可能成為子宮內(nèi)膜過薄和內(nèi)膜病變患者進(jìn)行內(nèi)膜修復(fù)替代治療的手段;同時可為子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等疾病的治療提供新的研究思路。

    3.1.3 存在依據(jù)

    Chan R W等[1]學(xué)者通過體外培養(yǎng)的方法對子宮內(nèi)膜成體干細(xì)胞進(jìn)行了研究。得出結(jié)論,上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞在培養(yǎng)中主要形成兩種克隆:① 大克隆:由前體細(xì)胞起源的,高度分化潛能的小細(xì)胞緊密聚集而成;②小克隆:起源于假想中的短暫增生細(xì)胞(transit amplifying,TA)其分化潛能低,排列松散。TA細(xì)胞能夠快速增生,并能最終分化成為具有不同功能、沒有增生能力的終末細(xì)胞[1]。該研究具有很強(qiáng)的創(chuàng)新性和指導(dǎo)意義。同一研究小組的Schwab K E[18]等學(xué)者又進(jìn)一步研究了不同時期的子宮內(nèi)膜的克隆形成能力,在這個試驗中他們首次發(fā)現(xiàn)了閉經(jīng)后無活性的子宮內(nèi)膜基質(zhì)和腺體細(xì)胞也具有克隆形成能力。

    3.1.4 分離方法

    經(jīng)典的干細(xì)胞分離方法是通過集落生成分離干細(xì)胞,集落生成是指把單個細(xì)胞以極低的密度種植后所形成的克隆性集落,這是成體干細(xì)胞體外培養(yǎng)的重要特征,通常還用來鑒定成體干細(xì)胞[19]。此外國內(nèi)還有學(xué)者采用Ficoll密度梯度離心法分離出人經(jīng)血源性子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞,由于其具有取材便利,無倫理學(xué)爭議及操作簡單等方面的優(yōu)勢,以期在器官移植、治療損傷和衰老組織方面取得突破性進(jìn)展[20]。

    3.2 子宮內(nèi)膜癌中的腫瘤干細(xì)胞

    子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的祖細(xì)胞或它們的直接后代可能由于早期遺傳或遺傳學(xué)的改變而成為腫瘤干細(xì)胞的來源,從而形成子宮內(nèi)膜癌[21]。對于子宮內(nèi)膜腫瘤干細(xì)胞來源的第一個證據(jù)是1997年在子宮癌肉瘤衍生的細(xì)胞系的研究中提出來的[22]。在這項研究中,細(xì)胞集落啟動的細(xì)胞生長超過50代,分別由具有柱狀細(xì)胞、小上皮細(xì)胞、中等規(guī)?;虼笊掀蛹?xì)胞、惡性瘤巨細(xì)胞和梭形細(xì)胞等形態(tài)的細(xì)胞組成,類似于在原始細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞。這些高度增生的克隆細(xì)胞在免疫組織化學(xué)及分子標(biāo)記的表達(dá)上與它們的親代組織保持一致,因而表現(xiàn)為不抗腫瘤表型,同時證明腫瘤干細(xì)胞與增生細(xì)胞系有關(guān),但是目前尚未在新鮮的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞和純子宮內(nèi)膜癌株中成功分離出腫瘤干細(xì)胞,這意味著這方面的研究具有廣闊的發(fā)展空間[23]。

    3.3 子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133

    迄今為止,在子宮內(nèi)膜腫瘤干細(xì)胞中僅有一種分子表面標(biāo)志物被分離與鑒定:即抗原CD133。CD133或prominin是細(xì)胞膜糖蛋白,目前已被證實在與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤和前列腺或結(jié)腸癌中均有表達(dá)[24]。Rutella S 等[25]在 113 例子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)CD133陽性者高達(dá)62.6%。但其他內(nèi)皮和干細(xì)胞相關(guān)因子卻是陰性表達(dá)。CD133陽性細(xì)胞有形成球囊的特性,形成的球囊可繁殖長達(dá)12周。子宮內(nèi)膜樣腺癌中分選的CD133陽性細(xì)胞能夠耐受順鉑和紫杉醇所介導(dǎo)的有細(xì)胞毒作用的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP),白細(xì)胞介素 8(interleukin-8,IL-8),CD44和 CXCR4。并且 CD133 陽性細(xì)胞在NOD/SCID鼠中能夠形成腫瘤。由此得出結(jié)論,子宮內(nèi)膜癌表達(dá)CD133,且其有望成為分析腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性的工具,同時由于其在腫瘤的轉(zhuǎn)移與耐藥方面的作用,CD133也成為提示該疾病預(yù)后的重要標(biāo)志[25]。

    4 子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的治療應(yīng)用進(jìn)展

    腫瘤干細(xì)胞理論給子宮內(nèi)膜癌治療帶來了革命,腫瘤干細(xì)胞研究有利于子宮內(nèi)膜癌靶向治療[26]。目前考慮腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致癌癥發(fā)生、復(fù)發(fā)、耐藥以及轉(zhuǎn)移的原因,因此可以說只有徹底清除腫瘤干細(xì)胞才能有望根治子宮內(nèi)膜癌,故開發(fā)對腫瘤干細(xì)胞有針對性治療作用的靶向藥物,是非常有必要的。

    近來,對于腫瘤干細(xì)胞的治療方法有:腫瘤干細(xì)胞特異性表面標(biāo)志靶點治療,誘導(dǎo)分化腫瘤干細(xì)胞治療,Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向治療及針對腫瘤干細(xì)胞的自我更新途徑的治療,動物實驗同樣取得明顯治療效果,實驗結(jié)果提示了腫瘤干細(xì)胞靶向治療的前景[27]。

    5 子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的未來研究前景

    腫瘤干細(xì)胞的定義提示我們,CSC可能在癌癥的復(fù)發(fā)和晚期癌的轉(zhuǎn)移方面起著重要的作用。因此,為了更加準(zhǔn)確的評估子宮內(nèi)膜癌的治療與預(yù)后,對于腫瘤干細(xì)胞的深入研究就顯得尤為重要[26]。有證據(jù)顯示,子宮內(nèi)膜癌特別是CD133陽性和(或)SP細(xì)胞群中存在腫瘤干細(xì)胞,不過其與子宮內(nèi)膜成體干細(xì)胞之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的證明,隨著對二者關(guān)系的深入研究,將有助于從分子水平解釋各種婦科疾病,特別是子宮內(nèi)膜異常增生以及子宮內(nèi)膜癌變的機(jī)制[28]。

    由于細(xì)胞分離技術(shù)的進(jìn)步,使腫瘤干細(xì)胞領(lǐng)域的研究得以快速發(fā)展,腫瘤學(xué)研究跨入微觀的干細(xì)胞研究層次,因而建立可靠的實驗動物模型及前瞻性臨床研究,進(jìn)一步闡明其生物學(xué)特性及機(jī)制,是腫瘤診治領(lǐng)域的研究趨勢。

    總之,未來的研究方向應(yīng)確定在對子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞的生理特性方面的研究,以及對子宮內(nèi)膜癌腫瘤干細(xì)胞靶向分離、鑒定與治療方面的研究,一旦取得確切的實驗結(jié)果,將會對子宮內(nèi)膜癌的診斷與治療等方面起到顯著的促進(jìn)作用。

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