吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌的臨床研究

王書霞，周文華

三明市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建三明　365001

吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌的臨床研究

王書霞，周文華

三明市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建三明365001

目的 探析吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌的臨床效果。方法 方便選擇2011年6月—2016年6月期間在該院接受醫(yī)治的68例晚期肺腺癌患者為觀察對象。所選患者均采取吉非替尼進(jìn)行醫(yī)治。觀察治療后不良反應(yīng)、緩解時(shí)間、腫瘤進(jìn)展時(shí)間以及總生存期、1年生存率以及影響療效相關(guān)因素。結(jié)果 在該組68例患者中，完全緩解率4.41%、部分緩解率39.71%、穩(wěn)定率47.06%，疾病控制率91.18%。平均緩解時(shí)間為（8.2±1.6）個月，平均進(jìn)展時(shí)間為（4.8±1.2）個月，平均生存期（12.1±3.6）個月，1年生存率47.06%。應(yīng)用吉非替尼后，EGFR基因突變的肺腺癌患者有效率為71.43%，顯著高于基因狀態(tài)不明的肺腺癌患者（31.91%），χ2=9.68，P<0.01，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 對晚期肺腺癌患者開展吉非替尼靶向治療具有有效率高，療效顯著、不良反應(yīng)小、安全性高等優(yōu)勢，值得臨床推廣應(yīng)用。

吉非替尼；靶向治療；晚期肺腺癌

隨著工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展和環(huán)境污染的加重，肺癌的發(fā)病率越來越高，目前我國肺癌的發(fā)病率和死亡率已躍居各種惡性腫瘤的首位。當(dāng)前外科手術(shù)仍是治療非小細(xì)胞肺癌最有效的治療手段，但遺憾的是多數(shù)患者在確診時(shí)已是肺癌晚期，喪失了最佳治療時(shí)機(jī)，放療和化療不良反應(yīng)大，效果差，治療已經(jīng)進(jìn)入平臺期[1]，隨著酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）吉非替尼等藥物的上市，EGFR基因突變的晚期肺癌患者迎來了新的曙光，成為晚期肺癌患者二線、三線治療的良好選擇[2]。為了進(jìn)一步提升晚期肺癌的臨床醫(yī)治效果，該次研究特方便選取2011年6月—2016年6月在該院接受醫(yī)治的68例晚期肺腺癌患者為觀察對象，就吉非替尼靶向治療的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

方便選擇在該院接受醫(yī)治的68例晚期肺腺癌患者為觀察對象。其中男性41例，女性27例；年齡區(qū)間36～82歲，平均年齡（63.4±5.7）歲；肺癌分期：ⅢB期26例、Ⅳ期42例。所選對象均經(jīng)病理檢查確診，均是放化療失敗或不愿意接受放化療的晚期肺癌患者。治療前所選患者的血常規(guī)、肝腎功能以及心電圖等檢查均正常，其中21例患者經(jīng)直接測序法或ARMS法檢測EGFR基因狀態(tài)為基因突變型，其余患者未行EGFR基因測定（基因狀態(tài)不明），該組所有患者對該研究均表示理解，并自愿簽署知情同意書。有下列情況之一的患者不納入觀察對象：①正在接受其他抗腫瘤治療方案者；②合并其他惡性腫瘤患者；③大型手術(shù)后創(chuàng)口未完全愈合者；④妊娠、哺乳期患者；⑤活動性肺間質(zhì)病變患者；⑥治療前30 d已用過吉非替尼藥物的患者；⑦腫瘤病灶不可測量者；⑧預(yù)測生存期不足3個月者。

1.2方法

該組病例均口服吉非替尼進(jìn)行治療。吉非替尼片(易瑞沙)：批準(zhǔn)文號：H20090759；250 mg/次，1次/d；在早餐后1 h，用溫水送服；4周為一個療程；服用吉非替尼前后，不可與其他藥物同服。不間斷用藥，直至病情進(jìn)展或者患者出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。開始靶向治療的前3個月，每個月均需行胸部CT以及腹部B超進(jìn)行復(fù)查；3個月后，可每2個月來院復(fù)查1次。針對合并有腦轉(zhuǎn)移或者骨轉(zhuǎn)移的病例，復(fù)查時(shí)，還須行腦部MRI或者骨SPECT檢查，并進(jìn)行階段性療效的評估。

1.3觀察指標(biāo)

觀察藥物治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并評價(jià)治療效果；對可能影響療效的相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；記錄緩解時(shí)間、腫瘤進(jìn)展時(shí)間以及總生存期、1年生存率。影響療效相關(guān)因素：性別、年齡、肺癌分期以及既往化療次數(shù)等。緩解時(shí)間：首次完全緩解或者部分緩解，直至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間[3]。腫瘤進(jìn)展時(shí)間：患者開始服用吉非替尼直至疾病進(jìn)展的時(shí)間[4]?？偵嫫冢夯颊唛_始服用吉非替尼直至死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、厭食、肝功能異常、間質(zhì)性肺炎、便秘以及搔癢等，并根據(jù)WHO抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行毒副作用分級[5]。共分成Ⅰ～Ⅳ級，級別越高，不良反應(yīng)越強(qiáng)。

療效判定：①完全緩解：可測量腫瘤完全消失，癥狀緩解，各類檢查指標(biāo)均表現(xiàn)正常且，續(xù)時(shí)間＞30 d。②部分緩解:腫瘤明顯縮小且縮小程度＞50%，臨床癥狀顯著緩解，各類檢查指標(biāo)與治療前相比明顯改善。③穩(wěn)定：腫瘤縮小程度＜50%或增大＜25%，無新增病灶出現(xiàn)。④疾病進(jìn)展:病灶增大程度＞25%或出現(xiàn)新增病灶，各類檢查指標(biāo)惡化，臨床癥狀加重。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。有效率=完全緩解率+部分緩解率；無效率=穩(wěn)定率+疾病進(jìn)展率。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

采取SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行匯總數(shù)據(jù)分析和處理，計(jì)數(shù)資料采取[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采取表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

該組68例患者中，完全緩解3例，比率4.41%；部分緩解27例，比率39.71%；穩(wěn)定32例，比率47.06%；疾病進(jìn)展6例，比率8.82%。疾病控制率91.18%（62/68）。有效率44.12%（30/68),有效患者的緩解時(shí)間為3.4～14.2個月，平均緩解時(shí)間為（8.2±1.6）個月。6例疾病進(jìn)展患者的進(jìn)展時(shí)間為2.6～7.4個月，平均進(jìn)展時(shí)間為 （4.8± 1.2）個月。68例患者總生存期為5.4～27.3個月，平均生存期（12.1±3.6）個月，1年生存率47.06%（32/68）。

68例患者中，不良反應(yīng)強(qiáng)度主要分布于Ⅰ級與Ⅱ級。其中皮疹發(fā)生率最高，比率76.47%（52/68）；其次為腹瀉，比率22.06%（15/68）；搔癢占19.12%（12/68）。其他不良反應(yīng)還包括食欲減退、肝功能異常、間質(zhì)性肺炎以及便秘等，但發(fā)生率均不高。用藥1周后，出現(xiàn)皮疹的患者有52例，均表現(xiàn)為痤瘡樣囊泡性皮疹。大部分皮疹發(fā)生于頭面部以及軀干的上半部，一般予皮炎平、尿素軟膏、中藥制劑等處理，其中有12例患者存在搔癢感，可耐受。15例腹瀉患者表現(xiàn)為排便頻率增高，但對患者飲食及營養(yǎng)狀態(tài)不構(gòu)成影響，1周左右恢復(fù)正常。詳見表1。

表1　68例非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況（n）

通過分析影響療效的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)女性肺腺癌患者的有效率顯著高于男性肺腺癌患者，χ2=9.24，P< 0.01，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；基因突變型的肺腺癌患者有效率顯著高于基因狀態(tài)不明的肺腺癌患者，χ2= 9.68，P<0.01，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而患者的年齡、肺癌分期以及既往化療的周期數(shù)等對療效的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。詳見表2。

表2　影響吉非替尼療效的相關(guān)因素分析[n（%）]

3　討論

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，環(huán)境污染加劇，肺癌患者的發(fā)病率逐年增多，肺癌已經(jīng)成為威脅人類生命健康的主要疾病之一，是一類最常見的惡性腫瘤，每年大約有一百萬的患者死于肺癌[6]，根據(jù)該研究結(jié)果提示，該組68例患者中完全緩解率4.41%、部分緩解率39.71%、穩(wěn)定率47.06%，疾病控制率91.18%。與相關(guān)研究報(bào)道[7]的結(jié)論相似，提示吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌具有良好的臨床療效。另外，該文深入分析了影響吉非替尼療效的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)吉非替尼對晚期肺腺癌患者有較高的控制率和有效率，對女性肺腺癌患者的有效率66.67%，顯著高于男性肺腺癌患者29.27%；對EGFR基因突變患者的有效率71.43%，顯著高于基因狀態(tài)不明患者31.91%，而患者年齡、肺癌分期、既往化療周期數(shù)等方面對療效的影響并不明顯。吉非替尼常見不良反應(yīng)主要以皮膚瘙癢、皮疹以及腹瀉為主，而毒副作用強(qiáng)度主要分布于Ⅰ級與Ⅱ級，大多可耐受。有研究報(bào)道[8]，吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌平均生存期為 （7.3±2.8）個月。該組平均生存期為（12.1±3.6）個月，顯著優(yōu)于該報(bào)道。分析其原因，與樣本量和樣本自身差異有關(guān)。

綜上所述，吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌療效顯著，毒副作用小、安全性高，尤其適用于女性肺腺癌患者，如有條件，強(qiáng)烈建議開展EGFR基因檢測，推進(jìn)吉非替尼應(yīng)用于EGFR基因突變的晚期肺癌患者，該研究結(jié)果還提示，即使是EGFR基因突變的肺癌患者，仍有部分病人對表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）吉非替尼治療不敏感，且患者整體對該藥易產(chǎn)生耐藥性，延遲生存期有限，需進(jìn)一步深入研究，尋找更好更有效的治療途徑。

[1]李雅,常紅莉,王哲.吉非替尼靶向治療中晚期非小細(xì)胞肺癌40例[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(20):2959-2961.

[2]馬榮榮.吉非替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌效果觀察及安全性分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2014,27(20):2717-2718.

[3]徐瑩,柳云恩,呂東陽.放射治療聯(lián)合吉非替尼單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的療效觀察[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué), 2015,3(4):234-236.

[4]楊現(xiàn)松,鄒進(jìn)軍,王愛英.非小細(xì)胞肺癌小分子化合物(EGFR-TKI)靶向治療疾病進(jìn)展后與化療交替治療的臨床治療效果分析[J].中國醫(yī)藥指南,2014,12(22):250-251.

[5]李恒,郭琦,李高峰.吉非替尼對非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2016,32(6):505-507.

[6]羅祺.分子靶向藥物吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,24(5):63-64.

[7]汪麗,謝金龍,吳艷.吉非替尼靶向介導(dǎo)在sIMRT治療非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用分析[J].臨床肺科雜志,2015,20(8): 1377-1379.

[8]楊帆,孫寰,童玉云.吉非替尼治療晚期肺腺癌臨床觀察[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(4):70-72.

Clinical Study of Advanced Lung Cancer Targeted Therapy Gefitinib

WANG Shu-xia,ZHOU Wen-hua
Sanming First Hospital Medical Oncology,Sanming,Fujian Province,365001 China

Objective Analysis of gefitinib targeted therapy of advanced lung cancer clinical results.Methods Convenient selection from June 2011 to June 2016 in our hospital during the treatment 68 patients with advanced lung cancer patients observed object.The selected patients were taking gefitinib treatment.observed adverse reactions after treatment,duration of remission,time to tumor progression,and overall survival,1 year survival rate and the effect of related factors.Results In the group of 68 patients,complete remission rate of 4.41%,partial remission rate was 39.71%,stable rate 47.06%,disease control rate of 91.18%.The average remission time(8.2±1.6)months,the median time to progression for(4.8±1.2)months, the mean survival period(12.1±3.6)months and 1 year survival rate 47.06%.Ji non imatinib after,EGFR mutations in lung adenocarcinoma patients with efficiency 7 1.43%,significantly higher than the status of the unknown gene in patients with lung adenocarcinoma(31.91%),χ2=9.68,P<0.01,the comparison showed significant difference.Conclusion Patients with advanced lung adenocarcinoma carried gefitinib targeted therapy with a high efficiency,a significant effect,toxic side effects,safe and other advantages,is worthy of clinical application.

Gefitinib;Targeted therapy;Advanced lung adenocarcinoma

R734

A

1674-0742（2016）10（c）－0133-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.30.133

王書霞（1967.12-）女，河南禹州人，本科，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科工作。

（2016-08-27）