1例腦梗死合并肌酸激酶升高患者病例分析

沈娟娟++代晶

摘要：目的 探討肌酸激酶升高與他汀類藥物肌肉毒性的關(guān)系。方法 對臨床收治的腦梗死合并肌酶升高患者的藥物治療過程進行回顧性分析。結(jié)果 本例患者入院服用阿托伐他汀的第3 d出現(xiàn)無肌肉癥狀的肌酸激酶輕度升高，停藥2 w后患者肌酸激酶仍有輕度升高，未見其他異常，重啟阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊治療。結(jié)論 臨床應(yīng)根據(jù)CK水平和肌肉癥狀，評價可誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的風(fēng)險因素，排除繼發(fā)原因，審查使用他汀的適應(yīng)證，評估患者應(yīng)用他汀類藥物的風(fēng)險利弊，讓患者獲得最大的受益。

關(guān)鍵詞：肌酸激酶；他汀類；肌肉毒性；腦梗死

1 臨床資料

患者，男性，61歲，身高167 cm，體重83 kg，因“反復(fù)頭暈1年，再發(fā)伴行走不穩(wěn)3 d”入院，患者于1年前的冬季某日無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴視物旋轉(zhuǎn)，伴惡心嘔吐不適，嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，無咖色液體。不敢睜眼，閉眼休息20 min后稍有好轉(zhuǎn)，診斷：“腦梗死；腦動脈粥樣硬化”，經(jīng)血小板聚集藥物、降脂、穩(wěn)定斑塊治療后，癥狀改善。3 d前患者晨起鍛煉時自覺頭暈伴行走不穩(wěn)，無視物旋轉(zhuǎn)。查體：T：36.7℃，P：68次/分R：20次/min，BP：156/70 mmHg，神志清楚，口齒清晰，頸軟，無抵抗。肌力5級，右下肢針刺覺稍遲鈍，病理征未引出。既往有高血壓病，血壓最高160/90 mmHg，一直服用苯磺酸氨氯地平片、酒石酸美托洛爾緩釋片降壓，血壓控制尚可。其余無特殊。入院診斷：后循環(huán)缺血；腦動脈粥樣硬化；高血壓病。

入院后給予氯吡格雷抗血小板治療，阿托伐他汀20 mg po qn調(diào)脂穩(wěn)定斑塊治療，丁苯酞建立側(cè)枝循環(huán)。第3 d患者肌酸激酶350 IU/L↑、肌酸激酶同工酶34 IU/L↑，予以停用阿托伐他汀，其余肝腎功能，尿常規(guī)，血脂均正常，頭顱MRI示：腦內(nèi)多發(fā)腔梗，第10 d復(fù)查肌酸激酶238 IU/L↑、肌酸激酶同工酶34 IU/L↑，肝功轉(zhuǎn)氨酶均正常，第17 d復(fù)查肌酸激酶247 IU/L↑、肌酸激酶同工酶39 IU/L↑，予以重啟阿托伐他汀治療，第22 d患者頭暈及行走不穩(wěn)明顯好轉(zhuǎn)，一般情況可，予以出院。

2 分析與討論

2.1肌酸激酶升高的常見原因 肌酸激酶（CK）主要存在于骨骼肌與心肌中，其次為腦組織，另有極少量分布于平滑肌、紅細胞和肝臟等組織。其主要功能是催化肌酸與ATP之間高能磷酸鍵的可逆性轉(zhuǎn)移，為肌肉收縮和運輸系統(tǒng)提供能量來源。CK升高的生理性因素：生理情況下，CK水平可受年齡、性別、種族、地域、運動狀態(tài)等多種因素的影響。運動所致血清CK波動，是最常見的生理因素。病理性血清CK水平升高，一般提示含有CK的組織細胞通透性增強或細胞破壞，尤其是骨骼肌纖維的膜通透性異?；蚣±w維損害。病理性CK水平單獨升高較為少見，臨床上更多見的是CK與其相應(yīng)同工酶均升高。①各種肌病或肌肉損傷：如進行性肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、肌肉注射損傷、擠壓綜合征或手術(shù)后，以及全身性缺血、心肌梗死、心包炎、心臟介入或心臟外科手術(shù)等，②腦部疾病及損傷；③其他：應(yīng)用某些藥物，如他汀類降脂藥、核苷（酸）類抗乙肝病毒新藥替比呋定和拉米夫定等，也常使CK升高[1]。④特發(fā)性高CK血癥：常見于兒童。

2.2他汀類藥物肌病發(fā)生率 他汀類偶可引起肌病，嚴(yán)重時可致命，但此種不良反應(yīng)很少見。肌病包括肌痛（表現(xiàn)為肌肉疼痛無力，不伴CK升高）、肌炎（有肌肉癥狀，并伴CK升高）、橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴CK顯著升高至10×ULN以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。對照試驗顯示，他汀類引起的肌痛的發(fā)生率僅為5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無明顯差異。少數(shù)重度肌病也呈劑量依賴性，其發(fā)生率約為0.1%～1%，橫紋肌溶解更是罕見的，發(fā)生風(fēng)險約0.04%～0.2%[2]，呈劑量依賴性，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合用藥的患者。應(yīng)用時盡量選擇藥物相互作用較小的他汀類藥物，可降低肌病發(fā)生風(fēng)險。

2.3他汀相關(guān)肌肉癥狀的易患因素 他汀相關(guān)肌病的確切機制目前還不清楚，易患因素有：①高齡患者，②體型瘦小、虛弱者，③多系統(tǒng)疾病，④多種藥物合用，⑤特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動，⑥合用藥物或飲食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高等，⑨遺傳因素。該患者年齡61歲，甲狀腺功能正常，既往有高血壓和腦梗死病史，常規(guī)服用抗血小板藥，他汀類調(diào)脂藥和降壓藥，他汀用量常規(guī)劑量，其易患因素相對較少。

2.4他汀相關(guān)肌肉癥狀臨床處理 目前國內(nèi)外指南建議在開始他汀治療前檢測CK，治療期間定期監(jiān)測[3]。在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應(yīng)及時監(jiān)測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停用他汀。對于曾服用他汀出現(xiàn)過肌病的患者可考慮下列方法：①更改他汀種類，②調(diào)整藥物劑量，③間斷給藥，④藥物聯(lián)合治療，⑤補充輔酶Q10治療。

結(jié)合該患者入院時肝、腎功能均正常，尿蛋白監(jiān)測也未見異常，僅出現(xiàn)肌酸激酶輕度升高但并未出現(xiàn)肌痛、肌無力等肌肉損傷癥狀，由于CK升高可見于服用他汀類藥物的任何時期，臨床醫(yī)師停用了阿托伐他汀治療，追問患者病史，訴其最近每天晨練1.5 h，至疲勞感明顯，囑其降低訓(xùn)練強度。在排外心肌損傷、運動和甲狀腺功能減退等原因后，停用阿托伐他汀的第14 d，復(fù)查該患者肌酸激酶247 IU/L↑、肌酸激酶同工酶39 IU/L↑，仍有輕度升高，臨床醫(yī)師和藥師一起探討是否重啟他汀類藥物的使用[4]。

3 總結(jié)

根據(jù)《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[9]推薦他汀類藥物作為缺血性卒中二級預(yù)防治療手段，降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。他汀類藥物安全耐受性良好，但是他汀能導(dǎo)致一種罕見的副作用稱為肌炎，定義為血清肌酸激酶（CK）濃度顯著升高相關(guān)聯(lián)的肌肉癥狀，導(dǎo)致了他汀類在治療期內(nèi)非常高的停藥率。在臨床工作中藥師應(yīng)該依據(jù)患者CK水平和肌肉癥狀，評價可誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的風(fēng)險因素，排除繼發(fā)原因（尤其甲狀腺功能減退癥和其他常見的肌病如風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛，或體力活動增加），以及審查使用他汀的適應(yīng)證，評估患者應(yīng)用他汀類藥物的風(fēng)險利弊，更好的服務(wù)于臨床。

參考文獻：

[1]張鑒，魏愛英，李彥博.藥物不良反應(yīng)與合理應(yīng)用[M].濟南：山東學(xué)技術(shù)出版社，2001：268-270.

[2]汪翼.肌酸激酶升高的臨床意義與特發(fā)性高肌酸激酶血癥[J].中國實用兒科雜志，2009，24（6）：494-496.

[3]邵兵，劉高峰.臨床藥師對一例肌酸激酶升高患者的降脂用藥分析[J].藥品評價，2011，8（6）：42-43.

[4]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：390-429.

[5]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)會分會腦血管病學(xué)組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，04（48）：258-273. 編輯/羅茗柯