恩替卡韋、拉米夫定治療乙型重型肝炎的療效和安全性

李鑫 王壽明 王敏 張馨 董源 何長(zhǎng)倫 耿家寶

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·臨床與基礎(chǔ)研究·

恩替卡韋、拉米夫定治療乙型重型肝炎的療效和安全性

李鑫 王壽明 王敏 張馨 董源 何長(zhǎng)倫 耿家寶

目的 評(píng)估恩替卡韋、拉米夫定治療HBV相關(guān)重型肝炎的療效和安全性。方法 選擇2010年1月1日至2015年12月31日在本科住院治療HBV相關(guān)慢加亞急性肝衰竭患者157例，分3組，恩替卡韋組52例，拉米夫定組55例，對(duì)照組50例。3組患者均接受內(nèi)科綜合治療，恩替卡韋、拉米夫定組分別口服恩替卡韋、拉米夫定抗病毒治療。觀察指標(biāo)包括：24周生存率，12周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、肝功能、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)變化，住院時(shí)間，腹水、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生率。結(jié)果 恩替卡韋、拉米夫定組患者的24周生存率分別為69.2%(36/52)、72.7%(40/55)，高于對(duì)照組56%(28/50)(P均<0.05)。治療12周，恩替卡韋、拉米夫定組較對(duì)照組患者的TBil、ALT、AST均顯著下降(P均<0.05)、PTA顯著升高(P<0.05)；HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率分別為88.5%(46/52)、85.5%(47/55)，高于對(duì)照組10%(5/50)(P均<0.05)。恩替卡韋、拉米夫定組肝性腦病、肝腎綜合征、腹水發(fā)生率均低于對(duì)照組(P均<0.05)，平均住院時(shí)間分別為(85±48.6) d、(79±44.3) d，低于對(duì)照組(124.3±58.5) d(P均<0.05)。結(jié)論 恩替卡韋、拉米夫定可提高乙型重型肝炎患者的生存率、減少并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間，安全性良好。

乙型重型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；抗病毒治療；生存率

肝衰竭又稱(chēng)重型肝炎，是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，主要臨床表現(xiàn)為凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等。全球約2.4億人曾感染HBV[1]，我國(guó)的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)[2]，HBV感染是引起肝衰竭的首要病因，也是最常見(jiàn)的肝臟死亡原因[3]。HBV感染導(dǎo)致的重型肝炎常發(fā)生在慢性HBV感染的基礎(chǔ)上，臨床上主要表現(xiàn)為慢加亞急性肝衰竭，也有少部分患者表現(xiàn)為慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。近些年，隨著抗病毒藥物的使用，HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)生率呈減少趨勢(shì)。但由于部分患者早期就診意識(shí)不足、不規(guī)范停用抗病毒藥，HBV相關(guān)肝衰竭仍時(shí)有發(fā)生。對(duì)于HBV相關(guān)肝衰竭，內(nèi)科尚無(wú)特效藥物和治療手段，但如果能做到早診斷、早治療，并積極使用核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒，可有效減少病死率。本研究回顧性分析恩替卡韋、拉米夫定治療乙型重型肝炎的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇2010年1月1日至2015年12月31日在本院住院治療HBV相關(guān)慢加亞急性肝衰竭患者157例，診斷符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》的標(biāo)準(zhǔn)。分3組，恩替卡韋組52例，拉米夫定組55例，對(duì)照組50例。恩替卡韋組男性35例，女性17例，年齡20～56歲，平均年齡(39±12.3)歲；拉米夫定組男性40例，女性15例，年齡22～54歲，平均年齡(35±10.4)歲；對(duì)照組男性32例，女性18例，年齡19～59歲，平均年齡(37±16.8)歲。3組患者一般資料和臨床資料(生化、HBV DNA、HBV-M、凝血常規(guī)、血常規(guī)等)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、藥物性肝損害、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病、惡性腫瘤等，存在嚴(yán)重的心、腦、肺、腎等器官疾病的患者。

二、 治療方法

3組患者均給予內(nèi)科綜合治療，具體包括臥床休息，補(bǔ)充白蛋白、血漿、維生素等，同時(shí)給予保肝治療。恩替卡韋組給予恩替卡韋(江蘇正大天晴制藥有限公司) 0.5 mg 口服 1/d；拉米夫定組給予拉米夫定(英國(guó)葛蘭素史克制藥有限公司) 100 mg 口服 1/d。

三、觀察指標(biāo)

24周生存率，12周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、肝功能、PTA變化，平均住院時(shí)間，肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、自發(fā)性腹膜炎、消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療24周患者生存率比較

治療24周后，恩替卡韋組、拉米夫定組、對(duì)照組患者的生存率分別為69.2%(36/52)、72.7%(40/55)、56%(28/50)。恩替卡韋組與拉米夫定組患者的生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者的生存率與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

二、肝功能指標(biāo)和PTA比較

3組患者的肝功能部分指標(biāo)、PTA結(jié)果見(jiàn)表1。治療12周，恩替卡韋組、拉米夫定組與對(duì)照組相比，TBil、ALT、AST指標(biāo)顯著下降(P<0.05)、PTA顯著升高(P<0.05)；恩替卡韋、拉米夫定組兩組患者之間肝功能指標(biāo)、PTA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三、治療12周，HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率比較

治療12周，恩替卡韋組、拉米夫定組、對(duì)照組HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率分別為88.5%(46/52)、85.5%(47/55)、10%(5/50)。兩組患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

四、住院期間并發(fā)癥比較

住院期間，3組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況見(jiàn)表2。恩替卡韋組與拉米夫定組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 3組患者肝功能指標(biāo)、PTA比較

注： a為P<0.05，與對(duì)照組比較

表2 3組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

注： a為P<0.05，與對(duì)照組比較

五、住院時(shí)間比較

3組患者平均住院時(shí)間比較見(jiàn)表3，恩替卡韋組與拉米夫定組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 3組患者住院時(shí)間比較

注：a為P<0.05，與對(duì)照組比較

討 論

乙型重型肝炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，預(yù)后極差，肝移植是最為合適的治療方案，但因費(fèi)用昂貴、供肝缺乏、移植后排斥反應(yīng)等諸多原因，限制了在臨床中的應(yīng)用。HBV可激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，進(jìn)而造成肝細(xì)胞壞死，在乙型重型肝炎的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？共《局委熆梢砸种撇《緩?fù)制，減少靶抗原HBcAg的表達(dá)，減輕細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的攻擊，緩解肝臟炎癥[4]。HBV相關(guān)肝衰竭常存在不同程度的病毒復(fù)制，我國(guó)肝衰竭診治指南建議選用強(qiáng)效、快速、低耐藥的核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒。采取積極有效的抗病毒治療，可有效減少HBV相關(guān)重型肝炎患者的病死率。國(guó)外的相關(guān)研究表明，服用核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療可有效提高患者的生存率[5-6]。

薈萃分析表明，765例HBV相關(guān)肝衰竭患者服用核苷(酸)類(lèi)似物后，血清HBV DNA水平顯著降低，短期生存率明顯提高，拉米夫定、恩替卡韋在改善患者短期生存率方面效果相似[7]。相關(guān)的研究表明，拉米夫定和恩替卡韋不僅可以提高乙型重型肝炎患者的生存率，且治療過(guò)程安全性良好；與拉米夫定相比，恩替卡韋能夠更快降低HBV DNA水平，但是兩種藥物在改善患者病死率方面無(wú)顯著差異[8-9]。本研究對(duì)107例HBV相關(guān)慢加亞急性肝衰竭患者分別給與恩替卡韋、拉米夫定抗病毒治療，并同時(shí)給予保肝、退黃及積極對(duì)癥支持治療，結(jié)果表明，治療12周兩組患者的肝功能指標(biāo)和凝血常規(guī)較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者24周生存率分別為69.2%、72.7%，顯著高于對(duì)照組(56%)(P<0.05)，且抗病毒治療過(guò)程無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，這與以往報(bào)道一致。

拉米夫定是最早應(yīng)用于臨床的核苷類(lèi)似物，能抑制DNA合成和HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，迅速降低病毒載量，且安全性較好，主要缺點(diǎn)為長(zhǎng)期服用耐藥率較高[8, 10]。恩替卡韋是脫氧鳥(niǎo)苷的類(lèi)似物，其耐藥基因屏障高，初治患者治療5年的累積耐藥率約為1.2%[11]。本研究中恩替卡韋和拉米夫定治療12周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為88.5%、85.5%，兩組之間無(wú)明顯差異，但均顯著高于對(duì)照組(10%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雖然拉米夫定費(fèi)用較低，短期抗病毒作用效果和恩替卡韋無(wú)顯著差異，但長(zhǎng)期服用耐藥率較高，服用4年耐藥率可高達(dá)66%[12]，一旦發(fā)生耐藥，可再次導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害，因此應(yīng)盡量避免長(zhǎng)期服用。由于安全性較好，考慮作為乙型重型肝炎患者的過(guò)渡治療，待肝功能恢復(fù)正常、病情穩(wěn)定后，可考慮換用恩替卡韋、替諾福韋等耐藥率低的藥物。

重型肝炎的常見(jiàn)并發(fā)癥包括肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、自發(fā)性腹膜炎、消化道出血等，并發(fā)癥增加了臨床治療的難度和患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。尤其是肝性腦病、肝腎綜合征，一旦出現(xiàn)，往往提示預(yù)后不佳。本研究的結(jié)果表明，對(duì)HBV相關(guān)重型肝炎患者積極抗病毒治療，可減少肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等并發(fā)癥的發(fā)生，但3組患者自發(fā)性腹膜炎、消化道出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于本研究入組病例數(shù)較少，抗病毒治療能否減少自發(fā)性腹膜炎、消化道出血的發(fā)生，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

在住院時(shí)間方面，恩替卡韋、拉米夫定組的平均住院時(shí)間分別為(124.3±58.5) d、(85±48.6) d，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對(duì)照組比較，兩組平均住院時(shí)間明顯減少(P<0.05)，可有效減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

總之，本研究結(jié)果表明，恩替卡韋、拉米夫定可有效抑制乙型重型肝炎患者機(jī)體內(nèi)HBV的復(fù)制，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減少肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存率，縮短住院時(shí)間，安全性較好。在臨床工作中，對(duì)有用藥指征的HBV相關(guān)重型肝炎患者，應(yīng)積極使用，以期獲得更多收益。

[1] Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine,2012,30:2212-2219.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版). 肝臟,2015,20:915-932.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南(2012年版). 中華肝臟病雜志,2013,21:177-183.

[4] Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology,2000,31:207-210.

[5] Miyake Y, Iwasaki Y, Takaki A, et al. Lamivudine treatment improves the prognosis of fulminant hepatitis B. Intern Med,2008,47:1293-1299.

[6] Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, et al. Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat,2006,13:256-263.

[7] Yu S, Jianqin H, Wei W, et al. The efficacy and safety of nucleos(t)ide analogues in the treatment of HBV-related acute-on-chronic liver failure: a meta-analysis. Ann Hepatol,2013,12:364-372.

[8] Cui YL, Yan F, Wang YB, et al. Nucleoside analogue can improve the long-term prognosis of patients with hepatitis B virus infection-associated acute on chronic liver failure. Dig Dis Sci,2010,55:2373-2380.

[9] 黃平，楊永峰，鐘華平. 恩替卡韋和拉米夫定治療慢性重型肝炎的臨床觀察. 肝臟,2008,13:85-87.

[10] Sun LJ, Yu JW, Zhao YH, et al. Influential factors of prognosis in lamivudine treatment for patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25: 583-590.

[11] Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology,2009, 49:1503-1514.

[12] Yao GB, Zhu M, Cui ZY, et al. A 7-year study of lamivudine therapy for hepatitis B virus e antigen-positive chronic hepatitis B patients in China. J Dig Dis,2009,10:131-137.

(本文編輯：易玲)

210002 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院全軍肝病中心

耿家寶，Email: gengjiabao666@126.com

2016-02-14)