肯尼迪病6例的臨床、電生理及病理特點(diǎn)

趙智亨　李　靖　蘇　凈　馬志紅　曹秉振.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安　7000；.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟(jì)南　5003

肯尼迪病6例的臨床、電生理及病理特點(diǎn)

趙智亨1李靖2蘇凈2馬志紅2曹秉振2
1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000；2.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟(jì)南250031

目的 分析肯尼迪病的臨床、電生理及病理特點(diǎn)。方法 回顧性分析2012年1月～2015年12月濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院診治的6例肯尼迪病患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、電生理及肌肉病理檢查。結(jié)果 6例患者均為男性，發(fā)病年齡37～50歲，出現(xiàn)癥狀至確診平均（7.2±0.1）年，主要以慢性進(jìn)展的肢體近端及球部肌無(wú)力、肌萎縮、感覺(jué)障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)受累為主要特征。X染色體雄激素受體基因第一外顯子CAG重復(fù)序列均>35次。肌電圖呈廣泛慢性神經(jīng)源性損害，并存在感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低等感覺(jué)神經(jīng)病變表現(xiàn)。血清肌酸激酶均增高。肌活檢示肌纖維輕到重度萎縮，萎縮纖維小角化、群組化分布。結(jié)論肌電圖、肌肉活檢對(duì)該病診斷有重要指導(dǎo)價(jià)值，基因檢測(cè)為診斷該病金標(biāo)準(zhǔn)，目前缺乏有效治療手段，雄激素剝奪等治療方案仍在探索之中。

肯尼迪?。患顾柩铀杓∪馕s癥；雄激素受體；電生理

肯尼迪?。↘ennedy's disease，KD），又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥 （spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一種以進(jìn)行性肌無(wú)力和萎縮為主要表現(xiàn)的X染色體連鎖隱性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。該病于1968年由Kennedy等[1]首先進(jìn)行了系統(tǒng)的臨床和病理研究，現(xiàn)已證實(shí)為Xq11-12雄激素受體（AR）基因第一外顯子CAG片段重復(fù)擴(kuò)增所致[2]。KD一般成年早期起病，以慢性進(jìn)展的肢體近端及球部肌無(wú)力、肌萎縮、感覺(jué)障礙為主要特征，同時(shí)合并有感覺(jué)障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂[3]。其發(fā)病率為0.09/10萬(wàn)，患病率為1.6/10萬(wàn)，男性人群患病率約為1/5萬(wàn)[4]。為加深對(duì)KD的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)回顧性總結(jié)分析6例KD臨床、電生理及病理特點(diǎn)，報(bào)道如下：

1　資料與方法

選擇2012年1月～2015年12月濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院6例基因檢測(cè)確診的KD患者資料?；仡櫺苑治?例患者性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、既往史、家族史、體格檢查等資料及血生化、睪酮（T）、催乳素（PRL）、促卵泡生成素（FSH）水平等化驗(yàn)檢查。行AR基因檢測(cè)。應(yīng)用Keypoint電生理診斷儀（丹麥）重點(diǎn)對(duì)6例患者一側(cè)咀嚼肌、肱二頭肌、第一骨間肌及對(duì)側(cè)T10椎旁肌、股四頭肌、脛前肌等6塊肌肉行肌電圖檢測(cè)，對(duì)雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)等8條神經(jīng)行運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)檢查，同時(shí)檢測(cè)正中神經(jīng)的F波和脛神經(jīng)的H反射。在患者及家屬知情同意下，行右側(cè)肱二頭肌肌肉活檢，標(biāo)本分別用于組織學(xué)、酶組織化學(xué)檢查。行肯尼迪病1234量表評(píng)分[5]，對(duì)患者延髓、上肢、下肢、呼吸4個(gè)方面功能進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

2　結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)

6例均為男性，發(fā)病年齡37～50歲，平均（40.5± 0.1）歲，出現(xiàn)癥狀至確診平均（7.2±0.1）年，起病隱匿，出現(xiàn)全身肌無(wú)力、肌萎縮、肌肉震顫、消瘦，進(jìn)展緩慢。均首先以雙下肢無(wú)力起病，以近端受累為主，表現(xiàn)為上樓、跑步困難，下蹲站起費(fèi)力；其中5例雙側(cè)對(duì)稱性起病，1例非對(duì)稱起病，右重于左側(cè)；1例肌無(wú)力與肌萎縮同時(shí)出現(xiàn)。6例均有雙上肢無(wú)力，也以近端為主，表現(xiàn)為雙手抬舉費(fèi)力、提重物困難，雙上肢無(wú)力出現(xiàn)時(shí)間平均（4.3±0.2）年。6例均出現(xiàn)不同程度球部癥狀，表現(xiàn)為聲音嘶啞、構(gòu)音障礙、吞咽困難，癥狀較輕，出現(xiàn)癥狀時(shí)間平均（4.7±0.1）年。其他如痛性痙攣2例，肢體震顫1例，肌束震顫4例；感覺(jué)障礙（雙下肢刺痛、酸痛）2例，內(nèi)分泌系統(tǒng)改變（性欲減退、性功能下降）4例。6例患者資料見(jiàn)表1。

體格檢查見(jiàn)6例患者均出現(xiàn)面、舌、肢體肌肉萎縮及纖顫（圖1）；雙下肢近端無(wú)力（3～5級(jí)）、肌萎縮，遠(yuǎn)端肌力不同程度減低，3例出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端肌萎縮；雙上肢近端、遠(yuǎn)端無(wú)力較輕（4～5級(jí)），3例雙上肢近端肌萎縮，5例手大、小魚際肌輕度萎縮。所有患者腱反射消失或減退；病理征均為陰性，無(wú)感覺(jué)障礙及共濟(jì)失調(diào)。3例男性患者有乳房女性化表現(xiàn)（圖2）。見(jiàn)表2。

表1　6例患者一般資料

圖1　舌肌萎縮（患者1）

3例患者為散發(fā)，無(wú)KD家族史；另3例有明確家族史。見(jiàn)圖3。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查

6例患者肌酸激酶（CK）均升高，4例PRL增高，2例FSH升高，1例睪酮升高，2例三酰甘油 （TG）升高。1例腦脊液常規(guī)、生化、寡克隆電泳分析均正常。

圖2　男性乳房發(fā)育（患者6）

2.3基因檢測(cè)

6例患者AR基因檢測(cè)CAG序列重復(fù)數(shù)均>35次。見(jiàn)圖4。

2.4電生理檢查

6例患者所檢肌肉靜息狀態(tài)下均可見(jiàn)自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬、波幅增高，大力收縮呈單純相，提示廣泛神經(jīng)源性損害；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）均正常，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAP）波幅正常或輕度減低。共檢測(cè)48條感覺(jué)神經(jīng)，其中6條（患者1、4、5分別為3、2、1條）感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）減慢，26條（患者1、2各2條，例5為4條，患者3、4、6各6條）感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位（SNAP）波幅降低，5條（患者1、2、4分別為1、2、2條）未引出波形；2例（患者4、5）H反射未引出或波幅減低；2例 （患者1、5）F波頻率減低或未引出。

表2　6例患者體格檢查情況

圖3　3例患者家系譜圖（A、B、C分別為患者1、3、6家系）

圖4　6例患者AR 基因CAG測(cè)序圖（A～F分別為患者1～6）

2.5肌肉活檢

HE染色可見(jiàn)肌纖維大小不等，失去正常形態(tài)，可見(jiàn)角狀萎縮肌纖維和少量肥大肌纖維，部分肌纖維核內(nèi)移，偶見(jiàn)壞死肌纖維伴少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)變性及再生肌纖維。改良Gomori染色未見(jiàn)鑲邊空泡、破碎紅纖維。ORO、PAS、SDH染色未見(jiàn)特殊改變。COX、NADH染色見(jiàn)兩型纖維分辨不清，可見(jiàn)明顯肌纖維群組化現(xiàn)象。見(jiàn)圖5。

2.6其他

6例患者行肯尼迪病1234量表評(píng)分，與入院時(shí)比較進(jìn)展緩慢。

3　討論

圖5　肌肉活檢病理情況（患者1、2、3）

KD具體致病機(jī)制目前尚未有統(tǒng)一定論，目前認(rèn)為KD為X染色體q11-12 AR 基因第1外顯子突變導(dǎo)致CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增，引起谷氨酰胺鏈異常延長(zhǎng)，最終導(dǎo)致該基因表達(dá)蛋白（AR蛋白）結(jié)構(gòu)和功能異常而致病。該蛋白在大腦、脊髓、肌肉內(nèi)均有表達(dá)[3]。

KD均為男性患病，一般中年后起病，進(jìn)展緩慢，女性攜帶者通常不患病。臨床主要表現(xiàn)為四肢近端或遠(yuǎn)端、延髓、面部肌肉對(duì)稱性肌無(wú)力、肌萎縮，肌束震顫，常伴感覺(jué)異常，伴男性乳房發(fā)育、性功能障礙等不完全性雄激素不敏感癥狀。PRL或睪酮可有升高，血清CK輕到重度升高[4-6]。有些KD患者存在輕度認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為言語(yǔ)欠流利、概念形成異常及記憶力下降[7-8]。肌電圖提示慢性廣泛神經(jīng)源性損害，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅減低；感覺(jué)神經(jīng)受累，主要為感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位缺失或波幅降低。運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)受累主要以軸索損害為主[9-10]。本文6例患者CK、PRL均高于正常值，睪酮水平正常；3例出現(xiàn)乳房發(fā)育，4例出現(xiàn)性欲及性功能下降等雄激素不敏感癥狀，符合KD特點(diǎn)。患者3的女兒經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)為致病基因攜帶者，但無(wú)肌無(wú)力、萎縮等臨床癥狀。6例患者肌電圖均見(jiàn)廣泛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)源性損害，伴感覺(jué)神經(jīng)損害，符合KD電生理表現(xiàn)。1例患者認(rèn)知功能檢測(cè)示記憶力下降、認(rèn)知功能障礙。

多數(shù)KD肌活檢提示神經(jīng)源性損害，主要表現(xiàn)為肌纖維小角化萎縮、群組化，可伴核固縮、淡染。一般認(rèn)為肌萎縮為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷引起失神經(jīng)支配肌肉廢用性萎縮，而有研究發(fā)現(xiàn)突變AR基因表達(dá)的多聚谷氨酰胺殘基聚集在肌纖維胞漿、核內(nèi)形成包涵體直接導(dǎo)致肌萎縮[11]。本文5例首先以肌無(wú)力為表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)肌萎縮，肌活檢結(jié)果提示神經(jīng)源性損害，符合KD病理特點(diǎn)；1例肌無(wú)力和萎縮同時(shí)出現(xiàn)，肌活檢提示主要為神經(jīng)源性損害，但NADH染色見(jiàn)兩型纖維區(qū)分困難，肌原纖維網(wǎng)紊亂，肌纖維周邊酶活性高，提示可能伴有肌源性損害。

基因診斷是KD診斷金標(biāo)準(zhǔn)，歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(huì)（EFNS）指南將患者CAG序列重復(fù)數(shù)≥35定為診斷KD的依據(jù)，故AR基因CAG重復(fù)數(shù)≥35并伴有KD臨床、電生理表現(xiàn)患者可確診為KD[12]。但Puls等[13]曾報(bào)道一例dynactin位點(diǎn)基因突變、無(wú)CAG異常擴(kuò)增的KD病例，提示其他基因突變也可能致病?；颊甙l(fā)病年齡與CAG異常重復(fù)數(shù)呈負(fù)相關(guān)[14]。本文所有患者CAG重復(fù)數(shù)均＞35，確診為KD，但發(fā)病年齡與CAG重復(fù)數(shù)未見(jiàn)明顯負(fù)相關(guān)，原因可能為患者主觀描述發(fā)病時(shí)間與實(shí)際發(fā)病時(shí)間不一致，也可能與樣本量過(guò)小有關(guān)。

KD 目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。動(dòng)物及臨床試驗(yàn)研究證實(shí)亮丙瑞林等雄激素剝奪治療可抑制突變AR蛋白在KD的神經(jīng)肌肉毒性作用[15]。Yang等[16]發(fā)現(xiàn)ASC-J9可擾亂AR和其共同調(diào)節(jié)的相互作用，選擇性降解致病AR蛋白并減少其在細(xì)胞內(nèi)積聚，使KD模型小鼠運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，且血清雄激素水平基本正常，性功能及生育力顯著改善。熱休克蛋白（Hsp）表達(dá)上調(diào)可抑制異常蛋白的毒性聚積，通過(guò)多種途徑阻止細(xì)胞死亡。替普瑞酮可促進(jìn)多種組織Hsp表達(dá)，抑制致病AR蛋白核積聚，明顯改善神經(jīng)肌肉癥狀[17]。此外，研究證實(shí)抑制Hsp90可通過(guò)激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制神經(jīng)變性，動(dòng)物試驗(yàn)中強(qiáng)效Hsp90抑制劑17-烯丙基氨基格爾德霉素可促進(jìn)致病AR蛋白酶體降解，改善神經(jīng)肌肉病變[18]。Zboray等[19]發(fā)現(xiàn)阻斷雄激素受體N/C交互作用可有效延緩KD模型小鼠的發(fā)病時(shí)間，提示針對(duì)AR構(gòu)象靶向治療可作為治療KD有效手段。

KD易誤診為ALS、SMA或周圍神經(jīng)病，特別是臨床癥狀不典型患者更易被誤診。本文所有患者均有外院誤診誤治情況。目前認(rèn)為AR基因檢測(cè)CAG序列重復(fù)數(shù)異常增多為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但某些其他位點(diǎn)突變也可能引起該病[13]。尋找早期發(fā)現(xiàn)發(fā)病的方法對(duì)于防治肯尼迪病有重要意義，研究者發(fā)現(xiàn)KD患者舌肌力在主觀癥狀出現(xiàn)之前已有減弱，認(rèn)為舌壓測(cè)量可靠、能早期反映KD患者延髓功能，可作為一種新的早期發(fā)現(xiàn)KD發(fā)病的臨床指標(biāo)[20]?？傊?，完善病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、電生理檢查、致病基因檢測(cè)及肌肉活組織檢查是確診該病、避免誤診誤治的最佳方案。積極做到早診斷、早預(yù)防、早治療對(duì)改善KD患者預(yù)后及生活質(zhì)量有很大幫助。

[1]Kennedy WR，Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset.A sex-linked recessive trait[J].Neurology，1968，18（7）：671-680.

[2]La Spada AR，W ilson EM，Lubahn DB，et al.Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy[J].Nature，1991，352（6330）：77-79.

[3]Finsterer J.Perspectives of Kennedy's disease[J].J Neurol Sci，2010，298（1/2）：1-10.

[4]Grunseich C，Rinaldi C，F(xiàn)ischbeck KH.Spinal and bulbar muscularatrophy：pathogenesis and clinicalmanagement[J]. Oral Dis，2014，20（1）：6-9.

[5]郭海曉，魯明，樊東升.肯尼迪病1234量表的初步設(shè)計(jì)和檢驗(yàn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：298-301.

[6]Ghosh P S，Lahoria R，Milone M，et al.Pearls&Oy-sters：Hyper CK emia with limb-girdle weakness：think beyond myopathies[J].Neurology，2014，83（24）：e209-e212.

[7]Kasper E，Wegrzyn M，Marx I，etal.Minor cognitive disturbances in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy，Kennedy's disease[J].Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener，2014，15（1/2）：15-20.

[8]Di Rosa E，Soraru G，Kleinbub JR，et al.Theory of mind，empathy and neuropsychological functioning in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy：a controlled study of 20 patients[J].J Neurol，2015，262（2）：394-401.

[9]Van Asseldonk JT，Van den Berg LH，Kalmijn S，etal.Criteria for demyelination based on the maximum slowing due to axonal degeneration，determined after warming in water at 37 degrees C：diagnostic yield in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy[J].Brain，2005，128（Pt 4）：880-891.

[10]喬凱，陳嬿，吳志英，等.肯尼迪病的電生理研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2013（3）：312-316.

[11]Acewicz A，Wierzba-Bobrowicz T，Lewandowska E，et al. Morphological changes of skeletal muscle in spinal and bulbar muscular atrophy（SBMA），Kennedy's disease：a case report[J].Clin Neuropathol，2015，34（4）：199-206.

[12]Burgunder J M，Schols L，Baets J，et al.EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders：motoneuron，peripheral nerve and muscle disorders[J]. Eur J Neurol，2011，18（2）：207-217.

[13]Puls I，Oh SJ，Sumner CJ，et al.Distal spinal and bulbar muscular atrophy caused by dynactin mutation[J].Ann Neurol，2005，57（5）：687-694.

[14]Song JS，Kim KA，Min JH，et al.Clinical characteristics and genotype-phenotype correlation of korean patients with spinal and bulbar muscular atrophy[J].Yonsei Med J，2015，56（4）：993-997.

[15]Katsuno M，Banno H，SuzukiK，etal.Anti-androgen therapy forspinaland bulbarmuscular atrophy（SBMA）[J].Rinsho Shinkeigaku，2012，52（11）：1207-1209.

[16]Yang Z，Chang YJ，Yu IC，etal.ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor[J].Nat Med，2007，13（3）：348-353.

[17]Malik B，Nirmalananthan N，Gray A L，et al.Co-induction of the heat shock response ameliorates disease progression in a mouse model of human spinal and bulbar muscular atrophy：implications for therapy[J].Brain，2013，136（Pt 3）：926-943.

[18]Tokui K，Adachi H，Waza M，etal.17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motorneuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse[J].Hum Mol Genet，2009，18（5）：898-910.

[19]Zboray L，Pluciennik A，Curtis D，et al.Preventing the androgen receptor n/c interaction delays disease onset in a mouse modelofSBMA[J].CellRep，2015，13（10）：2312-2323.

[20]Mano T，Katsuno M，Banno H，et al.Tongue pressure as a novelbiomarker ofspinaland bulbar muscular atrophy[J]. Neurology，2014，82（3）：255-262.

Clinical,electrophysiological and m yopathological features of Kennedy's disease

ZHAO Zhiheng1LI Jing2SU Jing2MA Zhihong2CAO Bingzhen2
1.Taishan Medical College,Shandong Province,Tai'an271000,China;2.Department of Neurology,General Hospital of Ji'nan Military Command,Shandong Province,Ji'nan250031,China

Objective To investigate the clinical,electrophysiological and myopathological features of Kennedy's disease(KD).M ethods The clinical,electrophysiological and myopathological data of six patients with Kennedy disease in the General Hospital of Jinan Military Command from January 2012 to December 2015 were retrospectively analyzed. Results All 6 patients were male.The age of symptoms onset varied from 37 to 50 years old.The average time from onset to definite diagnosis were(7.2±0.1)years.The typical clinical features were slowly progressive proximal limb and bulbar weakness,decreased tendon reflex,muscular atrophy,ubiquitous fasciculations with predominance on facial muscles,postural tremor and androgen insensitive symptoms such as gynecomastia.Exceeded 35 CAG tandem-repeat expansions in the exon 1 ofthe androgen-receptor(AR)gene on chromosome X ofall the cases.Electromyography ofall the 6 cases showed a wide range of chronic neurogenic damage,decrease of sensory nerve action potential amplitude and retardation of sensory nerve conduction velocity.Laboratory examination revealed an increase of serum creatine kinase. Muscle biopsy showed mild to severe atrophy of muscle fibers,and atrophic fibers in groups,clumps and small angle shapes.Conclusion Electromyography,nerve electrophysiological examination and muscle biopsy have important guiding values to KD's diagnosis,as genetic detection of AR gene is a gold standard.At present,there is still no effective therapeuticstrategy.The clinical values of novel therapies such as androgen deprivation needmore research work.

Kennedy's disease;Bulbo-spinal atrophy,X-linked;Androgen receptors;Electromyography

R746

A

1673-7210（2016）04（b）-0129-05

趙智亨（1989.6-），男，泰山醫(yī)學(xué)院2013級(jí)神經(jīng)病學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：神經(jīng)病理、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病。

曹秉振（1962.11-），男，博士，主任醫(yī)師；研究方向：腦神經(jīng)免疫、神經(jīng)肌肉病及神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病。

（2016-01-15本文編輯：蘇暢）