自噬在腫瘤中的作用及運(yùn)動(dòng)干預(yù)的影響

尹明珠石孝宇

（1.上海師范大學(xué)體育學(xué)院 上海 200234；2.伊犁師范學(xué)院體育學(xué)院 新疆伊寧 835000）

自噬在腫瘤中的作用及運(yùn)動(dòng)干預(yù)的影響

尹明珠1石孝宇2

（1.上海師范大學(xué)體育學(xué)院 上海 200234；2.伊犁師范學(xué)院體育學(xué)院 新疆伊寧 835000）

細(xì)胞自噬是利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等有害物質(zhì)，并可為細(xì)胞提供養(yǎng)料，是一個(gè)自身降解循環(huán)系統(tǒng)。自噬的調(diào)節(jié)涉及到多個(gè)分子調(diào)控，自噬的活性發(fā)生改變后受損的細(xì)胞器等將會(huì)發(fā)生積聚，使正常細(xì)胞的生長(zhǎng)機(jī)制產(chǎn)生紊亂，進(jìn)而引發(fā)許多慢性疾病，腫瘤也是由于自噬活性改變而引發(fā)的慢性疾之一，它的增殖、凋亡信號(hào)途徑與自噬分子機(jī)制相輔相成。下面文章將就自噬在腫瘤中的作用以及運(yùn)動(dòng)干預(yù)的影響進(jìn)行綜述。

自噬 腫瘤 運(yùn)動(dòng)

1 自噬

1.1 自噬的基本機(jī)制

最近幾年，很多學(xué)者開始傾向于對(duì)自噬的研究。通俗的解釋，自噬是細(xì)胞依從于溶酶體進(jìn)而降解機(jī)體受損的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和一些大分子物質(zhì)的過程。通過它的自吞噬作用來保護(hù)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，并為健康細(xì)胞提供能量。前人大量研究表明，自噬對(duì)預(yù)防緩解衰老、癌變、神經(jīng)退行性病變、病理感染等皆有非常重要的意義。自噬對(duì)腫瘤而言也是一把雙刃劍，有雙重作用。自噬家族成員很廣泛，有30多種自噬相關(guān)蛋白（autophagy related gene，Atg）和50多種溶酶體水解酶。與自噬相關(guān)的最重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路有3種：I型磷脂酰肌醇3激酶（P13K）通路、Ⅲ型P13K通路和腺苷酸活化蛋白激酶FLKBl/AMPK）通路［1］。

1.2 自噬的分類及過程

依賴溶酶體降解有害物質(zhì)的途徑不同，可將自噬分為以下3種類型：大自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)自噬（chaperone-mediated autophagy ）。（1）人們平時(shí)廣泛提到的自噬指大自噬：它的膜起初源自于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之后形成雙層膜發(fā)揮效應(yīng)包被待降解物質(zhì)（細(xì)胞器、部分胞質(zhì)以及蛋白質(zhì)等成分）形成自噬小體，自噬小體與胞內(nèi)體結(jié)合后進(jìn)一步成為中間自體吞噬泡，中間自體吞噬泡又與溶酶體融合（主要是外模與其結(jié)合）形成降解自體吞噬泡然后降解其包含的內(nèi)容物，降解的產(chǎn)物一部分可被循環(huán)利用，為細(xì)胞提供養(yǎng)料。（2）小自噬：它是由溶酶體膜直接內(nèi)陷包裹胞質(zhì)成分，形成囊泡，而后降解。（3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬：僅存在于哺乳動(dòng)物中，具有特異性，待降解的物質(zhì)必須與之相應(yīng)受體結(jié)合才能被運(yùn)送至溶酶體進(jìn)行降解，例如：熱休克蛋白70（heat shock cognate protein 70，HSC70），它必須與有特定序列的可溶性蛋白結(jié)合，從而進(jìn)入溶酶體被降解，CMA的底物都是可溶的蛋白質(zhì)分子，胞質(zhì)中有30%的蛋白質(zhì)有一個(gè)識(shí)別HSC70的五肽序列——KFERQ，它們可由CMA形式被降解［2］。

1.3 自噬自身的信號(hào)調(diào)控機(jī)制

細(xì)胞自噬與正常人體生理活動(dòng)之間存在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，通過一些信號(hào)調(diào)控的途徑以維持人體的穩(wěn)態(tài)環(huán)境，目前已知自噬的經(jīng)典信號(hào)調(diào)控通路有以下幾種。（1）mTOR信號(hào)通路：mTOR的敏感性很強(qiáng)，容易受到細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)素以及對(duì)其有敏感相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，相關(guān)信號(hào)通路主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的活性進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，且mTOR主要作用于細(xì)胞自噬發(fā)生的起始階段。（2）PI3K信號(hào)通路：P13K是mTOR重要的上游信號(hào)調(diào)節(jié)通路，通過動(dòng)物模型研究證實(shí)，AKT可能參與PI3K的自噬活性調(diào)節(jié)，AKT的激活或抑制可以分別引起細(xì)胞自噬活性的降低和升高［3］。P13K的類型分為兩種：I型P13K和III型P13K，他們對(duì)于自噬活性的調(diào)節(jié)具有完全不同的作用。I型P13K活化產(chǎn)物PIP3可以通過激活A(yù)KT抑制細(xì)胞自噬，并且研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因PTEN可以通過阻礙P13K通路來促進(jìn)自噬；而III型P13K產(chǎn)物PI-3-P則可以促進(jìn)自噬的發(fā)生［4］。（3）P53：P53是腫瘤抑制因子，細(xì)胞核中P53主要通過AMPK及TSC1/2途徑抑制mTOR進(jìn)而誘導(dǎo)自噬，而胞質(zhì)P53與FAK家族激酶相互作用與蛋白200（PIP2000）相互作用抑制自噬［5］。P53也誘導(dǎo)抑癌基因PTEN，抑制P13K/AKT信號(hào)途徑，誘導(dǎo)凋亡、抑制癌細(xì)胞遷移，故通過誘導(dǎo)或抑制自噬、促進(jìn)凋亡等途徑。（4）AMPK信號(hào)通路：AMPK（AMP-actived protein kinase）——酸腺苷活化蛋白激酶是細(xì)胞內(nèi)能量感受器，在高脂飲食、能量充足的情況下AMPK的活性通常會(huì)被抑制，但在限食、低氧以及運(yùn)動(dòng)刺激時(shí)會(huì)被激活。因而也是參與維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì)信號(hào)分子。AMPK的激活可以通過TSCl/2依賴或非依賴的方式抑制mTORCl/S6K1信號(hào)通路的活性［6］。（5）beclin1（Atg6）：它是腫瘤的抑癌基因，在腫瘤發(fā)生的早期階段，一些ATG基因起到了抑癌基因的作用。然而，一旦腫瘤發(fā)生，氧化應(yīng)激和腫瘤微環(huán)境激活自噬發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存。

2 自噬對(duì)腫瘤的兩面性

自噬雖是一個(gè)降解/再循環(huán)系統(tǒng)，但在有疾病存在的情況下自噬有利有弊，它是一把雙刃劍，自噬可促進(jìn)一些受損的細(xì)胞降解但它也為細(xì)胞提供養(yǎng)料促進(jìn)其生長(zhǎng)。在存在疾病的病理情況下自噬的活性提高有可能會(huì)對(duì)身體帶來危害，自噬在生物體發(fā)育、對(duì)抗衰老、神經(jīng)退行性病變、疾病感染等方面都有其生理意義［7］。

2.1 自噬對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用

在各種生理和病理的影響下，人體細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、胞質(zhì)蛋白等物質(zhì)引起活性氧自由基（ROS）的增多，對(duì)DNA等基因造成損傷，DNA損傷又會(huì)影響染色體的穩(wěn)定性，從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。在這種情況下腫瘤細(xì)胞可通過自噬降解自身受損的細(xì)胞器來維持生存和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，自噬在其中扮演“保護(hù)者”的作用。

癌細(xì)胞在中期和晚期繁殖逐漸迅速，大量的復(fù)制需要更多的養(yǎng)料以供腫瘤細(xì)胞的增殖需要。自噬在此階段就會(huì)起到促進(jìn)作用，其降解的產(chǎn)物又會(huì)成為癌細(xì)胞繁殖的原料，自噬對(duì)癌細(xì)胞的另一個(gè)好處就是可增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療、放療及其他療法的耐受性，在化療或放療術(shù)后，機(jī)體中會(huì)有大量受損的癌細(xì)胞（細(xì)胞器、蛋白質(zhì)）等物質(zhì)，而在此時(shí)提高機(jī)體自噬活性可及時(shí)清除這些有害物質(zhì)，并為機(jī)體健康提供代謝物和能量，為修復(fù)受損的細(xì)胞器贏得時(shí)間和條件，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞贏得時(shí)間和條件，免于發(fā)生凋亡性細(xì)胞死亡，以維持癌細(xì)胞持續(xù)增殖。在抗癌藥Bortezomib誘導(dǎo)的乳腺癌MCF-7細(xì)胞死亡時(shí)，自噬活性的增高使MCF-7細(xì)胞對(duì)Bortezomib產(chǎn)生耐藥性［8］。雷帕霉素靶位（TOR）激酶，它是一種絲氨酸蘇氨酸激酶，在哺乳動(dòng)物中為mTOR，TOR/mTOR是細(xì)胞內(nèi)氨基酸、ATP和激素的感受器，可感受胞內(nèi)氨基酸和ATP的數(shù)量，抑制自噬的發(fā)生［9］。

2.2 自噬對(duì)腫瘤的抑制作用

在腫瘤細(xì)胞發(fā)生的早期，由于在各種生理、病理情況下細(xì)胞中會(huì)有一些受損的細(xì)胞器、促癌蛋白p62/SQSTM、活性氧（ROS）等有害物質(zhì)的聚集，久而久之會(huì)引發(fā)細(xì)胞DNA損傷突變導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。這時(shí)候提高自噬活性是抑制腫瘤發(fā)生的最好時(shí)機(jī)。因此自噬被認(rèn)為是一種抑制細(xì)胞癌變的重要機(jī)制［9］。

Beclin1是自噬重要的相關(guān)蛋白基因，自噬在抑制腫瘤的發(fā)生中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Beclin1在多種腫瘤中，如人乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等通常是單等位基因缺失［10］。且缺失的Beclin1單等位基因突變小鼠易自發(fā)腫瘤［11］。轉(zhuǎn)染beclin1的MCF-7細(xì)胞中，自噬活性增強(qiáng)，細(xì)胞生長(zhǎng)、克隆形成及乳腺腫瘤形成受抑制［12］。此自噬相關(guān)蛋白缺失會(huì)引發(fā)腫瘤，因?yàn)樗悄[瘤的抑制基因。

3 運(yùn)動(dòng)與自噬

mTOR和Beclinl作為各種調(diào)控通路的匯集點(diǎn)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。通過不同的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)時(shí)間可有效地調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。常規(guī)來說，適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高機(jī)體細(xì)胞的自噬水平，繼而降解由于運(yùn)動(dòng)刺激所帶來的衰老的細(xì)胞器、合成或折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)等有害物質(zhì)，使其為肌纖維的再生提供充足的養(yǎng)料，還可抑制機(jī)體細(xì)胞的凋亡和死亡［12，13］。張昊等研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)6周的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，大鼠心肌Beclinl和At95表達(dá)增加，LC3I向LC3Ⅱ轉(zhuǎn)換增加，透射電鏡下觀察到具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體形成明顯增多［14］。由此可見，通過運(yùn)動(dòng)可上調(diào)自噬水平，提高細(xì)胞中Beclin1基因蛋白水平。

4 結(jié)語

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為一種特殊的干預(yù)方式，可能通過增強(qiáng)自噬水平來提高細(xì)胞中單等位基因Beclie1，從而降低腫瘤的發(fā)生。但目前體育科學(xué)與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)有關(guān)運(yùn)動(dòng)、自噬與腫瘤的研究還較少，還有很多生物學(xué)機(jī)制尚不清晰。那么是否可以通過運(yùn)動(dòng)提高自噬活性來抑制腫瘤，是否在腫瘤發(fā)生的早期可通過運(yùn)動(dòng)來抑制癌細(xì)胞的發(fā)展，在腫瘤的中期和晚期抑制自噬以防止為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)料是否對(duì)癌癥的治療與預(yù)防有其明顯效果，運(yùn)動(dòng)、自噬與腫瘤之間是否通過運(yùn)動(dòng)提高自噬活性來作用于腫瘤有待進(jìn)一步研究，在腫瘤的整個(gè)發(fā)生發(fā)展階段什么時(shí)候應(yīng)該運(yùn)動(dòng)可以有益于癌癥的治療，相信這些問題的解決將有助于人們更加充分地認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，自噬與腫瘤之間的生物學(xué)關(guān)系，并為以后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的方法和癌癥治療提供一個(gè)理論上的依據(jù)。

［1］劉天助，顏曉慧，汪鑫，等.自噬與腫瘤：細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（5）：528-529.

［2］Bejarano E，Cuervo AM. Chaperone mediated autophagy ［J］.Proc Am Thorac Soc，2010，7（1）：29-39.

［3］Zhai C，Cheng J，Mujahid H，et al.Selective inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway regulates autophagy of macrophage and vulnerability of atheroselerotic plaque ［J］.PLos One，2014，9（3）：e90563.

［4］Petiot A，Ogier—Denis E，Blommaart EF，et a1.Distinct classes of phosphatidylinositol 3-kinases are involved in signaling pathways that control macroautophagy in HT-29 cells［J］.J Biol Chem，2000，275（2）：992-998.

［5］Morselli E，Shen S，Ruckenstuhl C，et a1. P53 inhibits autophagy by interacting with the human ortholog of yeast Atgl7，RBI CCI/FIP200 ［J］.Cell Cycle，2010，10（16）：2763-2769.

［6］Liu X，Yuan H，Niu Y，et a1. The role of AMPK/mTOR/S6K1 signaling axis in mediating the physiological process of 14 exercise-induced insulin sensitization in skeletal muscle of C57BL/6 mice［J］.BiochimBiophys Acta，2012，1822（11）：1716-1726.

［7］Maycotte P，Thorburn A. Targeting autophagy in breast cancer［J］.World J Clin Oncol，2014，5（3）：224-240.

［8］Andreas Brech，Terje Ahlquist，Ragnhild A Lothe，et al. Autophagy in tumour suppression and promotion［J］.Mol Oncol，2009（3）：366-375.

［9］Edinger AL，Thompson CB. Defective autophagy leads to cancer ［J］.Cancer Cell，2003，4（6）：422-424.

［10］Jin S，White E. Role of autophagy in cancer：management of metabolic stress ［J］.Autophagy，2007，3（1）：28-31.

［11］Chen N，Karantza—Wadsworth V. Role and regulation of autophagy in cancer ［J］.Biochim Biophys Acta，2009，1793（9）：1516-1523.

［12］Zhihui Feng，Liyuan Bai，Jiong yan，et al. Mitochondrial dynamic remodeling in strenuous exercise-induced muscle and mitochondrial dysfunction，Regulatory effects of hydroxytyrosol ［J］.Free Radic Biol Med，2011，50（10）：1437-1446.

［13］Golbibi Saeid，Laher Ismail. LAHERL Molecular mechanisms in exercise-induced cardioprotection ［J］.Cardiol Res Pract，2011，2011（4）：92807.

［14］張昊，王偉偉，薛過，等.運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過誘導(dǎo)自噬、抑制凋亡改善老齡大鼠心臟功能［J］.中國(guó)病理生理雜志，2014，30（1）：11-17.

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2095-2813（2016）10（a）-0012-03

10.16655/j.cnki.2095-2813.2016.28.012