高免疫球蛋白D伴周期性發(fā)熱綜合征1例病例報(bào)告

侯 佳 劉丹如 朱曉華 王宏勝 孫金嶠 翟曉文 王曉川

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·論著·

高免疫球蛋白D伴周期性發(fā)熱綜合征1例病例報(bào)告

侯 佳1劉丹如1朱曉華2王宏勝2孫金嶠1翟曉文2王曉川1

目的 提高對(duì)高IgD伴周期性發(fā)熱綜合征(HIDS)的認(rèn)識(shí)。方法 回顧性總結(jié)1例兒童HIDS病例的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、血清IgD、MVK酶和MVK基因檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果 6歲7個(gè)月男孩，2歲起病，呈周期性發(fā)作性發(fā)熱，每2～4周發(fā)熱1次，每次持續(xù)3～7 d。發(fā)熱時(shí)伴腹痛，腹瀉，關(guān)節(jié)疼痛，肝脾腫大。發(fā)熱時(shí)未用抗生素經(jīng)退熱對(duì)癥治療，體溫可恢復(fù)正常。發(fā)熱時(shí)WBC、N和CRP升高，熱退后可降至正常。免疫接種后有發(fā)熱和感染史。經(jīng)全面檢查排除感染性、風(fēng)濕性及血液腫瘤相關(guān)疾病。MVK基因分析發(fā)現(xiàn)外顯子11，c.1129G>A，p.V377I，為雜合型錯(cuò)義突變，外顯子9，c.790_791insC，p.Leu264fsX12，為雜合型插入突變(首次報(bào)道的新突變)。患兒血清IgD(1 084 μg·mL-1)顯著高于正常參照值(<100 μg·mL-1)。MVK酶(23 ng·mL-1)低于正常參照值(50～300ng·mL-1)。本文病例臨床特征典型，HIDS診斷明確。結(jié)論 嬰兒期起病的周期性發(fā)作性發(fā)熱，需警惕HIDS可能,免疫接種后發(fā)熱是重要的診斷線索,檢測(cè)血清IgD和MVK酶水平是重要診斷依據(jù)，MVK基因突變可明確診斷。

高IgD綜合征； 周期性發(fā)熱； 甲羥戊酸激酶缺陷； 自身炎癥性疾病

1 病例資料

男，6歲7月，漢族。因“間歇發(fā)熱4年”入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)?；純合翟?月引產(chǎn)兒，出生體重1.8 kg，無(wú)窒息缺氧史，生后4 d因發(fā)熱于當(dāng)?shù)豂CU治療1周后好轉(zhuǎn)出院。被現(xiàn)任父母抱養(yǎng)，故家族史不詳；家長(zhǎng)述疫苗接種后有發(fā)熱，接種百白破疫苗后有1次化膿感染史。

患兒自2歲開(kāi)始出現(xiàn)間斷發(fā)熱，每月1～2次，每次發(fā)熱持續(xù)6～7 d，體溫最高40℃，血WBC升高，發(fā)熱前有寒戰(zhàn)，有時(shí)伴咳嗽、流涕、腹痛和腹瀉，無(wú)皮膚黃染、皮疹、頭痛、嘔吐、抽搐和關(guān)節(jié)腫痛。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染、退熱治療后可好轉(zhuǎn)。3歲5個(gè)月因“發(fā)熱”曾住他院治療，血WBC 8.6×109·L-1，N 0. 45，Hb 125 g·L-1，PLT 386×109·L-1，CRP 11 mg·L-1；超聲心動(dòng)圖示左室內(nèi)徑輕度增大，心電圖示左心室高電壓、V4～V6導(dǎo)聯(lián)ST段下移，心肌酶譜正常；單純皰疹病毒IgM(+)，抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體(-)；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生活躍，粒系各階段比值大致正常，成熟階段細(xì)胞可見(jiàn)中毒顆粒，紅系增生尚可，粒紅比例偏低，部分中晚幼可見(jiàn)胞漿少，嗜堿性強(qiáng)，成熟RBC大小不等，以小為主，輕度中空，有變形，巨核細(xì)胞和PLT不減少。診斷感染性心肌炎，予抗感染、營(yíng)養(yǎng)心肌治療后，復(fù)查心電圖和超聲心動(dòng)圖正常。出院后患兒仍有間斷發(fā)熱，頻率同前。入住我院前2 d，患兒再次發(fā)熱，體溫最高40℃，口服退熱藥后可緩解，伴有腹痛和腹瀉，門(mén)診擬“發(fā)熱待查”收住我院。

入院查體：神清，呼吸平穩(wěn)，精神反應(yīng)可，體型勻稱(chēng)；未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)，頜下可觸及數(shù)枚0.5 cm×0.5 cm淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動(dòng)度可，無(wú)觸痛，咽部未見(jiàn)充血，雙側(cè)扁桃體未見(jiàn)腫大，甲狀腺未捫及，頸軟；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率90次/分，心音有力律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，肝肋下3 cm，脾肋下1.5 cm，質(zhì)軟，無(wú)觸痛，未及異常包塊；四肢肌力肌張力正常，關(guān)節(jié)無(wú)紅腫熱痛，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。

一般實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)熱時(shí)WBC 13.4～21.1×109·L-1，N 0.78～0.86，CRP 83 mg·L-1；體溫正常時(shí)WBC 4.5～8.5×109·L-1，N 0.36～0.44，CRP<8 mg·L-1。外周血涂片未見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞，血沉20 mm·h-1，降鈣素原0.56 ng·mL-1，Hb、PLT、內(nèi)毒素、尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、凝血功能、抗O、類(lèi)風(fēng)濕因子、自身免疫抗體和微量元素檢查均正常。

影像學(xué)檢查：腹部B超檢查顯示肝脾腫大(肝肋下3.0 cm、劍突下 5.0 cm、脾肋下1.5 cm)，腹腔內(nèi)淋巴結(jié)輕度腫大，胰腺、雙腎、雙側(cè)腎上腺區(qū)和后腹膜未見(jiàn)局灶性占位。心電圖、心臟超聲、頭顱MRI增強(qiáng)、胸腹和盆腔CT增強(qiáng)均未發(fā)現(xiàn)異常。

病原學(xué)檢測(cè)：血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、骨髓細(xì)菌培養(yǎng)、結(jié)核抗體、T-spot陰性、TORCH、EBV抗體、EBV-DNA、CMV-DNA、單純皰疹病毒Ⅰ-DNA、單純皰疹病毒Ⅱ-DNA、肺炎支原體IgM、真菌葡聚糖、肥達(dá)試驗(yàn)和寄生蟲(chóng)抗體檢測(cè)均陰性；乙肝二對(duì)半、丙肝抗體、梅毒和HIV抗體檢測(cè)未見(jiàn)異常。

免疫功能評(píng)估： IgG 6.64(4.95～12.74)g·L-1，IgA 2.86(0.33～1.89)g·L-1，IgM 0.49(0.65～2.01)g·L-1，總IgE 89.2(<100)KUA·L-1； CD3+83.5(64～73)%，CD3+CD8+25.5(24～34)%，CD3+CD4+48.5(29～36)%，CD16+CD56+4.4(11～23)%，CD19+11.1(14～21)%。補(bǔ)體和中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能均正常。

遺傳代謝和血液腫瘤檢測(cè)：血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相質(zhì)譜未見(jiàn)異常；骨髓穿刺示骨髓增生極度活躍，粒紅比減低，粒系有毒性變。

患兒入院前后呈現(xiàn)較有規(guī)律的發(fā)熱現(xiàn)象(圖1)，2周左右1次發(fā)熱、持續(xù)3 d左右，體溫39℃左右；入院后未使用抗生素，僅予降溫對(duì)癥處理，患兒體溫可自行恢復(fù)正常；體溫升高與血WBC、N比例和CRP升高密切相關(guān)；發(fā)熱時(shí)伴腹痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛和肝脾腫大；疫苗接種后有發(fā)熱和感染病史；排除了感染性、風(fēng)濕性和血液腫瘤性疾病。因此懷疑自身炎癥性疾病高IgG伴周期性發(fā)熱綜合征(HIDS)，行甲羥戊酸激酶(MVK)基因檢測(cè)。

圖1 患兒住院期間體溫變化

標(biāo)準(zhǔn)方法提取外周血DNA，PCR擴(kuò)增MVK基因10個(gè)編碼外顯子區(qū)及鄰近序列，引物見(jiàn)表1，PCR反應(yīng)條件：95℃ 5min，隨后95℃ 30 s、60℃ 30 s、72℃ 40 s，共35個(gè)循環(huán)，72℃ 7 min。產(chǎn)物純化后直接測(cè)序。所有測(cè)序結(jié)果進(jìn)行機(jī)器及人工讀圖，并與基因庫(kù)中標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行比較?；純篗VK基因有2個(gè)突變位點(diǎn)，第11外顯子，c.1129G>A，p.V377I，雜合型錯(cuò)義突變；第9外顯子，c.790_791insC，p.Leu264fsX12，雜合型插入突變導(dǎo)致移碼，為首次報(bào)道的新突變位點(diǎn)(圖2)。圖3顯示，2個(gè)突變位點(diǎn)在MVK蛋白模型上的三維空間位置。

圖2 本例患兒MVK基因分析結(jié)果

注 A：第11外顯子，c.1129G>A，p.V377I，雜合型錯(cuò)義突變(黃色區(qū)域位點(diǎn))；B：第9外顯子，c.790_791insC，p.Leu264fsX12，雜合型插入突變導(dǎo)致移碼(黃色區(qū)域位點(diǎn))

表1 MVK基因檢測(cè)引物序列

圖3 兩個(gè)突變位點(diǎn)在MVK蛋白模型三維空間的位置

本文發(fā)熱待查病例HIDS診斷基本成立，為進(jìn)一步從IgD表達(dá)和MVK酶表達(dá)水平驗(yàn)證HIDS診斷，行血清IgD(ELISA法，Human ELISA Kit，英國(guó)Abcam公司)和MVK酶(ELISA法檢測(cè)，MVK Human ELISA Kit，武漢華美生物工程有限公司)表達(dá)檢測(cè)?；谕凇⑼粚?shí)驗(yàn)室、同一檢測(cè)方法對(duì)5～7歲72名正常兒童建立參照值，本文患兒血清IgD 1 084 μg·mL-1明顯高于正常兒童參照值(<100 μg·mL-1)，MVK 23 ng·mL-1低于正常兒童參照值(50～300 ng·mL-1)。

2 討論

HIDS(OMIM 260920)是一種罕見(jiàn)的自身炎癥性疾病，呈常染色體隱性遺傳。至今全世界有數(shù)百例報(bào)道，大部分是白人，約60%為荷蘭裔和法國(guó)裔[1]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)基因確診的病例報(bào)道。HIDS易感基因外顯率較低(1∶350)，患兒雙親或后代常無(wú)此病。存在無(wú)臨床癥狀而未被診斷的病例，HIDS發(fā)病率可能被低估。HIDS的診斷年齡有顯著的滯后，平均為7.1年[2]，與對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足和較復(fù)雜的排他性診斷有關(guān)。

基于國(guó)外病例系列報(bào)告10例以上的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[3～7]，HIDS常在1歲內(nèi)發(fā)病，平均起病年齡為4～10月齡。臨床特征為周期性發(fā)熱，幾乎所有患兒都有發(fā)作性發(fā)熱癥狀，每次發(fā)熱持續(xù)時(shí)間1～10 d，典型者每次發(fā)作3～7 d， 4～6周發(fā)作1次，個(gè)體差異大。42%～73%患兒有發(fā)作誘因，感染和疫苗接種可以誘發(fā)，也有報(bào)道應(yīng)激為誘發(fā)因素。高熱前常有寒戰(zhàn)，發(fā)熱時(shí)常伴有的癥狀(發(fā)生頻率>50%)包括：腹痛、嘔吐、腹瀉、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、頭痛及口瘡性口炎。發(fā)作時(shí)可觸及腫大淋巴結(jié)，頸部最多見(jiàn)，在年輕患者中有脾腫大。許多患兒有非破壞性的反復(fù)關(guān)節(jié)炎，主要累及大關(guān)節(jié)[3～7]。部分患兒有色素性視網(wǎng)膜炎[8,9]。文獻(xiàn)報(bào)道有少數(shù)患兒發(fā)生淀粉樣變性(4%)，常發(fā)生在發(fā)病18年后[3]。發(fā)作間隔期患兒可完全健康，約71%患兒有乏力不適全身癥狀。約25%患者有情緒異常，提示該疾病存在一定心理影響[6]。隨年齡增長(zhǎng)，發(fā)熱發(fā)作頻率和程度趨于減少或降低。發(fā)作時(shí)有急性期反應(yīng)物升高，包括WBC和N增多，ESR升高。血清IgD水平升高(>100 U·mL-1)，大部分患兒也有血清IgA升高。各種免疫接種引發(fā)的反復(fù)發(fā)作性發(fā)熱是早期診斷的重要線索。本例患兒周期性發(fā)熱特征明顯，未使用抗生素，僅予降溫對(duì)癥處理下患兒體溫可自行恢復(fù)正常；排除導(dǎo)致發(fā)熱性疾病相關(guān)檢查充分且依據(jù)較強(qiáng)，存在免疫接種后發(fā)熱和感染的病史，符合HIDS臨床特點(diǎn)。

嬰兒期周期性發(fā)熱如果臨床癥狀提示上述表現(xiàn)，應(yīng)懷疑HIDS并行血清IgD和IgA檢測(cè)，如果2個(gè)都升高，可臨床初步診斷。但血清IgD升高并非持續(xù)存在，特別是<3歲的嬰幼兒。有文獻(xiàn)報(bào)道12%～28%的HIDS患兒IgD不升高[5,10]。本例患兒血清IgA 和IgD 顯著高于同年齡段正常值。尿液甲羥戊酸檢測(cè)是一種敏感的篩查MKD方法，約93%的患兒排泄的甲羥戊酸量升高[5,11]。盡管?chē)?guó)外有報(bào)道在明確MKV基因致病突變并且尿甲羥戊酸含量增高的患兒中發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸酶水平無(wú)異常，但多數(shù)文獻(xiàn)仍然認(rèn)為甲羥戊酸酶測(cè)定是診斷MKD的金標(biāo)準(zhǔn)。本例患兒采用ELISA方法檢測(cè)MVK酶水平低下，HIDS診斷明確。

在發(fā)現(xiàn)MVK為致病基因之前，血清IgD升高是臨床診斷HIDS所必需選項(xiàng)，但有數(shù)例MVK基因突變而血清IgD水平正常的HIDS病例報(bào)道，因此篩查MVK基因突變具有確診價(jià)值。目前認(rèn)為HIDS是由MVK基因突變所致。MVK基因定位于12q24，包含10個(gè)編碼外顯子和1個(gè)非編碼外顯子，約21 kb，編碼甲羥戊酸激酶[12]。MVK是膽固醇合成的關(guān)鍵酶之一，使甲羥戊酸磷酸化生成磷酸甲羥戊酸，后者進(jìn)一步被催化合成類(lèi)異戊二烯和膽固醇。MVK基因突變可影響

其酶的活性及穩(wěn)定性，使甲羥戊酸激酶活性降到正常的5%～15%，若MVK活性完全喪失則引起甲羥戊酸尿癥[13]。MVK基因突變導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的機(jī)制仍不清楚，推測(cè)甲羥戊酸堆積及類(lèi)異戊二烯減少導(dǎo)致IL-1β分泌異常增高，從而引起炎癥反應(yīng)[14,15]。

對(duì)MVK突變基因型分析發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為V377I，其次為I268T[3,4,16]。最常見(jiàn)的突變類(lèi)型為p.V377I/I268T復(fù)合雜合突變，約占22%，其次為p.V377I純合突變，約占11%。而p.V377I/p.I268T復(fù)合雜合突變患兒臨床表現(xiàn)往往較重，更易出現(xiàn)淀粉樣變性病變。本文報(bào)道患兒MVK基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)2個(gè)突變位點(diǎn)，系復(fù)合雜合突變，其中有已報(bào)道的最常見(jiàn)的V377I，另一個(gè)位點(diǎn)為位于第9外顯子的雜合型插入突變，c.790_791insC，p.Leu264fsX12，導(dǎo)致移碼，為首次報(bào)道的新突變位點(diǎn)。遺憾的是患兒系抱養(yǎng)兒，無(wú)法找尋到親生父母，未能檢測(cè)親生父母的MVK基因，因此患兒2個(gè)突變位點(diǎn)系自發(fā)突變抑或遺傳自父母無(wú)法確定。

盡管認(rèn)為HIDS是一種良性疾病，大多為對(duì)癥治療?？寡姿幬飳?duì)抑制發(fā)熱發(fā)作效果不一，類(lèi)固醇對(duì)控制病情反復(fù)發(fā)作無(wú)效，而非甾類(lèi)抗炎藥僅部分有效，秋水仙堿可以延長(zhǎng)發(fā)作間期，但不能減輕病情的嚴(yán)重程度。已有報(bào)道，辛伐他汀(HMG-CoA還原酶抑制劑)、阿那白滯素(anakinra，白介素-1受體拮抗劑)以及依那西普(腫瘤壞死因子α抑制劑)對(duì)HIDS治療有一定效果[17]。本例患兒在發(fā)熱發(fā)作時(shí)，給予布洛芬治療后好轉(zhuǎn)，偶有頭痛、關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)，隨訪2年一般狀況良好，可以正常上學(xué)生活。

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(本文編輯：張崇凡)

Hyper-IgD and periodic fever syndrome: a case report and literature review

HOU Jia1, LIU Dan-ru1, ZHU Xiao-hua2, WANG Hong-sheng2,SUN Jin-qiao1, ZHAI Xiao-wen2, WANG Xiao-chuan1

(Department of Clinical Immunology, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

WANG Xiao-chuan，E-mail: xchwang@shmu.edu.cn; ZHAI Xiao-wen，E-mail: zhaixiaowendy@163.com

Objective To improve the recognition of hyper-IgD and periodic fever syndrome (HIDS).MethodsThe clinical features, laboratory examinations , serum IgD and MVK level, and alsoMVKgene detection results were retrospectively summarized in HIDS patient. ResultsA 6.6 years old boy was admitted to our hospital due to periodic fever from 2 years old. The periodic episodes of fever occurred every 2 to 4 weeks, and lasted for 3 to 7 days everytime, accompanied with abdominal pain, diarrhea, joint pain and with liver and spleen enlargement. The fever could spontaneously resolved without antibiotic treatment. The amount of WBC, neutrophil and CRP increased with the fever, and decrease to the normal level once the fever resolved. The patients had the history of fever episodes and infection symptom after immunization. The infectious disease, rheumatic disease and neoplastic hematologic disorder were ruled out by detailed and systemic examination. The pathogenic compound heterozygous mutations ofMVKgene:，p.V377I (c.1129G>A) and p.Leu264fsX12 (c.790_791insC, novel mutation) were found and HIDS was diagnosed. The much higher serum level of IgD (1 084 μg·mL-1) and lower MVK level (23 ng·mL-1) were further detected and HIDS was confirmed.ConclusionThe clinical diagnosis of HIDS should be suspected in cases with periodic fever onset from infant period. Immunization induced fever episode was the important clue of the HIDS diagnosis. The levels of serum IgD and MVK were the diagnostic basis and theMVKgene mutation could clarify the HIDS diagnosis.

Hyper IgD syndrome; Periodic fever； Mevalonate kinase deficiency; Hereditary autoinflammatory disease

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 1 臨床免疫科；2 血液腫瘤科 上海，201102

王曉川，E-mail:xchwang@shmu.edu.cn；翟曉文，E-mail:zhaixiaowendy@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.05.012

2016-08-30

2016-10-18)