基于體外化療藥物敏感試驗制定中晚期肝母細(xì)胞瘤患兒化療方案的療效對照研究

李 靜 張偉令 黃東生 胡慧敏 張 誼 文 圓 韓 濤 張芮仙 李 凡

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·論著·

基于體外化療藥物敏感試驗制定中晚期肝母細(xì)胞瘤患兒化療方案的療效對照研究

李 靜 張偉令 黃東生 胡慧敏 張 誼 文 圓 韓 濤 張芮仙 李 凡

目的 評估根據(jù)體外化療藥物敏感試驗-三磷酸腺苷腫瘤化療藥物敏感試驗 (ATP-TCA)制定的Ⅲ和Ⅳ期肝母細(xì)胞瘤(HB)化療方案的療效。方法 納入2013年6月至2016年6月在北京同仁醫(yī)院兒科行術(shù)后化療的Ⅲ和Ⅳ期HB患兒，以是否行ATP-TCA分為ATP-TCA組和對照組。ATP-TCA組檢測伊立替康(CPT-11)、順鉑(DDP)、長春地辛(VDS)、環(huán)磷酰胺(CTX)、吡柔比星(THP)、依托泊苷(VP-16)、紫杉醇(PTX)、5-氟尿嘧啶( 5-FU)的體外敏感性，并根據(jù)藥敏結(jié)果制定精準(zhǔn)化療方案。評估2組病死率和生存率等指標(biāo)。結(jié)果 ATP-TCA組納入38例，2例腫瘤標(biāo)本細(xì)胞數(shù)少放棄培養(yǎng)，2例患兒共行2次手術(shù)，均進(jìn)行藥敏試驗，對照組納入40例。①ATP-TCA組各種化療藥物的敏感+中度敏感率分別為DDP 32例(84.2%)、CPT-11和VD各30例(78.9%)、CTX和5-FU各29例 (76.3%)、THP 22例 (57.9%)、VP-16 18例 (47.3%)、PTX 16例(42.1%)。②ATP-TCA組病死率為36.1%(13/36)，對照組為50%(20/40)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)，Ⅲ期病死率ATP-TCA組為15.4%(2/13)，對照組為28.5%(4/14)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.077)； Ⅳ期病死率ATP-TCA組47.8%(11/23)，對照組為61.5%(16/26)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。③生存曲線分析顯示， Ⅲ期預(yù)期3年生存率ATP-TCA組和對照組分別為75%和55%，Ⅳ期預(yù)期3年生存率ATP-TCA組和對照組分別為分別為50%和35%。結(jié)論 ATP-TCA可評估化療藥物的敏感性，基于此制定的個體化化療方案可能可以提高HB Ⅳ期患兒的生存。

體外化療藥物敏感實驗； 肝母細(xì)胞瘤； 精準(zhǔn)治療

肝母細(xì)胞瘤(HB)是兒童期最為常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，多藥化療及手術(shù)是治療HB的主要手段。國際上各腫瘤協(xié)作組報道[1,2]，標(biāo)危的HB預(yù)后較好，對化療的反應(yīng)也較好，高危的HB多藥聯(lián)合化療療效仍不太理想，尤其是多于4個肝區(qū)侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等病例的療效欠佳。國際兒童肝臟腫瘤戰(zhàn)略協(xié)會(SIOPEL)報道，PRETEXTⅠ、Ⅱ、Ⅲ期腫瘤預(yù)后較好[3]，而PRETEXT Ⅳ期腫瘤、AFP<100 μg·L-1和有其他轉(zhuǎn)移性疾病等因素者預(yù)后較差[4]。高危HB的5年無事件生存率(EFS)僅為28%～46%，予改良化療方案后3年EFS也僅提高至56%～68%[5]。術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)和多藥耐藥嚴(yán)重影響了治療效果。近年來，通過腫瘤體外藥物敏感性試驗指導(dǎo)個體化療已越來越受到重視，三磷酸腺苷生物熒光法(ATP-TCA)技術(shù)快速、簡便，已被廣泛應(yīng)用于多種成人惡性腫瘤研究，但應(yīng)用于兒童惡性實體瘤國內(nèi)未見報道。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 PRETEXT Ⅲ和Ⅳ期HB病例基于術(shù)中患兒家長是否愿意行ATP- TCA藥敏檢測，分為ATP-TCA組和對照組，根據(jù)兩組分別選擇的相應(yīng)化療方案，比較兩組預(yù)后及生存率。

1.2 HB診斷和分型標(biāo)準(zhǔn) HB的診斷均依據(jù)腫瘤組織的病理學(xué)檢查結(jié)果；腫瘤分期參照兒童腫瘤協(xié)會(COG)術(shù)后分期：Ⅰ期，手術(shù)完全切除，切緣無腫瘤殘留；Ⅱ期，手術(shù)完全切除，切緣見顯微鏡下腫瘤殘留；Ⅲ期，手術(shù)完全切除腫瘤/或無法切除腫瘤，有大體腫瘤殘留/或伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期，腫瘤完全切除或不完全切除，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 ATP-TCA組納入標(biāo)準(zhǔn) ①2013 年6 月至2016年 6 月在北京同仁醫(yī)院(我院)兒科、符合HB病理診斷的、行化療并隨訪的HB術(shù)后病例；②HB術(shù)后符合PRETEXTⅢ期和Ⅳ期標(biāo)準(zhǔn)；③患兒家長同意在術(shù)中行ATP-TCA檢測。

1.4 ATP-TCA組剔除標(biāo)準(zhǔn) ①腫瘤細(xì)胞較少，不能完成ATP-TCA檢測；②標(biāo)本污染致檢測結(jié)果準(zhǔn)確性受影響。

1.5 對照組納入標(biāo)準(zhǔn) 同ATP-TCA組納入標(biāo)準(zhǔn)①和②，HB術(shù)后符合PRETEXTⅢ期和Ⅳ期分期病例數(shù)與ATP-TCA組匹配，且家長不同意在術(shù)中行ATP-TCA檢測。

1.6 HB手術(shù) 本文HB患兒均在外院(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院或首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院)外科行腫瘤切除，手術(shù)盡可能做到最完整切除。

1.6 藥敏試驗方法[6～8]

1.6.1 試驗藥物 采用8種化療藥物，包括順鉑(DDP,齊魯制藥有限公司)、伊立替康體內(nèi)代謝產(chǎn)物(CPT-11,大連美侖生物技術(shù)有限公司)、長春地辛(VDS,杭州民生藥業(yè)有限公司)、環(huán)磷酰胺(CTX,Research Chemical Inc)、5-氟尿嘧啶(5-FU,天津金耀氨基酸有限公司)、吡柔比星(THP,深圳萬樂藥業(yè)有限公司)、紫杉醇(PTX,北京協(xié)和藥廠)和依托泊苷(VP-16,齊魯制藥有限公司)。

1.6.2 儀器和試劑 微孔板式化學(xué)發(fā)光檢測儀OrionII購自德國Berthold公司；ATP 生物熒光腫瘤藥物敏感性檢測試劑盒購自湖州海創(chuàng)生物科技有限公司。ATP-TCA試劑盒包括完全分析培養(yǎng)基(CAM)，腫瘤組織消化酶(膠原酶、透明質(zhì)酸酶和DNA酶)，ATP抑制劑，ATP提取液和熒光素-熒光素酶，96孔細(xì)胞培養(yǎng)板和檢測板等，均購自北京金紫晶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司。

1.6.3 標(biāo)本采集 ATP-TCA組患兒由我院派專人負(fù)責(zé)從外院取HB術(shù)中切除的新鮮腫瘤組織標(biāo)本，2 h內(nèi)送至我院行藥敏試驗。

1.6.4 藥敏試驗方法 按照試劑盒說明書進(jìn)行，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院病理科進(jìn)行。步驟簡述如下:①剝離新鮮腫瘤標(biāo)本表面的結(jié)締組織、纖維和脂肪后，將標(biāo)本剪碎成 1 mm3的碎塊，加入組織消化酶(胰酶、膠原酶)消化 2～3 h，將消化后細(xì)胞懸液通過細(xì)胞篩網(wǎng)，洗滌細(xì)胞后即得到單細(xì)胞懸液。②取化療藥物和完全分析培養(yǎng)液，于96孔培養(yǎng)板倍比稀釋成6個梯度藥物濃度：200%、100%、50%、25%、12.5%，6.25%，同時設(shè)置M0對照(無藥)，M1(ATP最大抑制)，在不同藥物種類、同一藥物不同藥物質(zhì)量濃度梯度下培養(yǎng) 5～7 d。③利用生物熒光原理測定 ATP 水平。④分析各藥物不同濃度抑制率，繪制抑制曲線，計算藥物抑制半數(shù)癌細(xì)胞生長時的血漿峰值濃度百分比 (IC50)和抑制90%癌細(xì)胞生長時的血漿峰值濃度百分比(IC90)，評估藥物的敏感度。

1.6.5 藥敏試驗結(jié)果判斷 腫瘤對化療藥敏分為4個等級，敏感：IC50≤25% 檢測藥物濃度(TDC)且IC90≤100% TDC;中度敏感: IC50≤25% TDC且IC90>100%;輕度敏感: IC50>25% TDC或敏感度指數(shù) <600;耐藥:IC90>100% TDC 且 IC50>25% TDC且敏感度指數(shù)>600。

1.7 化療方案 對照組化療方案根據(jù)中國兒童肝母細(xì)胞瘤專家共識及我科經(jīng)驗制定的治療方案，采用“5-FU+DDP+THP+VDS”及“DDP+THP+CTX”方案交替；ATP-TCA組則根據(jù)藥敏檢測結(jié)果選擇敏感或中度敏感的藥物組合方案。

1.8 隨訪 HB術(shù)后化療患兒按要求定期來我院隨訪AFP、腹部CT或MRI，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患兒同時監(jiān)測轉(zhuǎn)移灶情況；對于不能來我院復(fù)查的患兒采用電話隨訪。

1.9 觀察指標(biāo) ①病死率；②繪制生存曲線，評估3年預(yù)期生存率；③完全緩解(CR)：手術(shù)及接受化療后病情穩(wěn)定， AFP下降至正常，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤或腫瘤消失“所有癥狀體征消失”維持時間至少4周；部分緩解(PR)：腫瘤縮少≥50%，AFP下降達(dá)到手術(shù)前50%至少4周；進(jìn)展(PD)：有新病變出現(xiàn)或原有病變估計增大≥25%并且 AFP持續(xù)升高；總病情緩解率(ORR)：CR和PR之和占可評估病例的比例；總體生存率：從接受治療至死亡或末次隨訪的人數(shù)的比例。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以百分比或率表示，率的比較采用χ2檢驗，P<0. 05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Kaplan-Meier 法計算患兒3年生存率并繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 ATP-TCA組納入38例，2例腫瘤標(biāo)本細(xì)胞數(shù)少放棄培養(yǎng)，36例完成38例次藥敏試驗，男23例，女13例;就診年齡3個月至5歲1個月，中位就診年齡為2.0歲；Ⅲ期13例，Ⅳ期23例。對照組40例，男25例，就診年齡4個月至5歲6個月，中位就診年齡1.8歲；Ⅲ期14例，Ⅳ期26例。兩組性別構(gòu)成、年齡和分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 體外ATP-TCA結(jié)果 ATP-TCA組按38例次統(tǒng)計8種化療藥物的敏感性，敏感+中度敏感率分別為DDP 32 例(84.2%)，CPT-11 30例(78.9%)，VDS 30例(78.9%)，CTX 29例(76.3%)，5-FU 29例( 76.3%)，THP 22例(57.9%)，VP-16 18例( 47.3% )，PTX 16例(42.1%)。

2.3 化療方案 ATP-TCA組根據(jù)敏感性結(jié)果的化療方案為：5-FU+VDS+THP+DDP 10例，DDP+THP+CTX 12例，CPT-11+DDP+CTX+VDS 5例，CPT-11+DDP+CTX+THP 4例，DDP+VP-16+CTX 3例，PTX+卡鉑2例。

2.4 預(yù)后分析 截止2016年6月30日， Ⅲ期病死率ATP-TCA組為15.4%(2/13)，對照組為28.5%(4/14)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.077)；Ⅳ期病死率ATP-TCA組47.8%(11/23)，對照組為61.5%(16/26)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。

生存曲線分析顯示， Ⅲ期預(yù)期3年生存率ATP-TCA組和與對照組分別為75%和55%(圖1)，Ⅳ期預(yù)期3年生存率ATP-TCA組和與對照組分別為50%和35%。Ⅲ期和Ⅳ期預(yù)期3年生存率ATP-TCA組較對照組有提高。表1顯示，Ⅲ期和Ⅳ期3年CR和PR率ATP-TCA組略高于對照組。

表1 ATP-TCA組與對照組患兒Ⅲ期和Ⅳ期隨訪結(jié)局指標(biāo)[n(%)]

隨訪指標(biāo)ATP?TCA組Ⅲ期(n=13)Ⅳ期(n=23)對照組Ⅲ期(n=14)Ⅳ期(n=26)完全緩解率11(84．6)9(39．1)9(64．3)7(26．9)部分緩解02(8．7)01(3．8)進(jìn)展01(4．3)1(7．1)2(7．7)總病情緩解11(84．6)11(47．8)9(64．3)8(30．8)病死率2(15．3)11(47．8)4(28．6)16(61．5)總體生存率1)11(84．6)12(52．2)10(71．4)10(38．5)

注 1)指至死亡或本次隨訪時點

圖1 ATP-TCA組與對照組生存率比較

3 討論

兒童HB目前已成為繼神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤之后的腹腔內(nèi)常見實體腫瘤，全球發(fā)病率為(0.005～0.015)/萬[10]?；熂笆中g(shù)是治療HB的主要手段。本研究試驗單藥敏感性顯示：DDP對肝母細(xì)胞瘤的抑制作用優(yōu)于其他藥物，達(dá)84.2%，略高于既往張語桐等報道的78.6%的有效率[11]。含有DDP的術(shù)前化療方案出現(xiàn)后，HB患者生存率大為提高。SDP報道使用DDP+THP方案進(jìn)行術(shù)前化療可使總體生存率由單純手術(shù)時代的20%提高至75%～80%，術(shù)后復(fù)發(fā)率30%降至3%～4%[12]。但改良化療方案后高危HB的3年無事件生存率也僅提高到56%～68%[5]。我院曾對近10年收治的30/103例隨訪3年以上的Ⅲ和Ⅳ期HB患兒行預(yù)后評估，其中Ⅲ期12例，CR 10例(83%)，Ⅳ期18例，CR 8例(44%)，5年總體生存率為58%[13]。因此對于高危的HB，雖應(yīng)用多藥聯(lián)合化療，療效及總體預(yù)后仍不理想。腫瘤的異質(zhì)性及多態(tài)性決定腫瘤耐藥的普遍存在，經(jīng)驗化療藥物針對性不強(qiáng)且易產(chǎn)生耐藥性，不能達(dá)到很好的治療效果。近年來,以抗腫瘤藥物精準(zhǔn)治療為目的的抗腫瘤藥敏試驗受到重視,許多體外試驗方法在指導(dǎo)臨床化療及選擇合適的化療方案,或在評估現(xiàn)有化療方案療效, 或在抗腫瘤藥物的篩選和預(yù)測患兒生存期以及腫瘤基礎(chǔ)研究等方面均有重要意義。

目前臨床開展藥敏檢測常用的方法有克隆形成實驗、腎包膜下移植法、差別染色細(xì)胞毒檢測、 MTT比色法等，這些方法在不同程度上均存在不足[14～16]。而ATP 體外藥敏試驗的原理是細(xì)胞內(nèi) ATP 與熒光素酶復(fù)合物作用產(chǎn)生可測定熒光 ,檢測ATP 量可反映活細(xì)胞數(shù)[17]，可檢測出不同藥物及同種藥物不同劑量作用后的差別。ATP 水平與活細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān) , 故通過測定其水平可反映生物體的增殖活性。Moon等[18]根據(jù)ATP-TCA體外檢測結(jié)果將34例無法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者分為鉑類敏感組(20例)及耐藥組(14例)，敏感組患者臨床有效率明顯較耐藥組高(61.1%vs21.4%，P=0.036)。治療后16.9月的隨訪結(jié)果表明，敏感組無進(jìn)展生存期較耐藥組延長(4.7月vs2.3月，P=0.06)；研究結(jié)束時敏感組15例均存活，耐藥組總生存期僅為8.1個月。Jinushi等[19]的研究表明，ATP-TCA在69例胃腸道腫瘤患者的化療中顯著提高了治療效果，延長了患者的生存期。Inoue等[20]將ATP-TCA應(yīng)用于淺表性膀胱癌患者膀胱內(nèi)灌注化療，藥敏試驗指導(dǎo)治療的ATP-TCA組(32例)5年未復(fù)發(fā)率為80.9%，而經(jīng)驗化療對照組僅為39.4%(P<0.001)，且術(shù)后2年后ATP-TCA組才出現(xiàn)復(fù)發(fā)。提示ATP -TCA篩選化療藥物及提供患者預(yù)后有較好的應(yīng)用價值。

本研究對36例Ⅲ和Ⅳ期HB患兒行ATP-TCA藥物敏感性檢測，并根據(jù)藥敏結(jié)果重新組合方案，藥物的選擇盡量為敏感及中度敏感藥物，并避開耐藥藥物制定個體化化療的方案；同期40例以經(jīng)驗方案進(jìn)行化療的患兒作為對照組。兩組預(yù)后分析結(jié)果顯示， 預(yù)期3年生存率ATP-TCA組較對照組有提高，Ⅳ期病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。推測個體化療指導(dǎo)方案對提高體內(nèi)殘余的癌細(xì)胞治療有一定的作用，使HB患兒的病情得到延緩。因觀察時間較短，且樣本量較小，需進(jìn)一步延長觀察時間并擴(kuò)大樣本量。另外，根據(jù)藥敏結(jié)果制定的化療方案，與目前國內(nèi)外常采用的化療方案基本一致，但同時藥敏結(jié)果也提示部分患兒對這些方案不敏感，反而一些較少應(yīng)用的藥物效果較好，因此，藥敏試驗指導(dǎo)下的化療方案的制定可為每名患兒更好地選擇適合的方案，并減少化療的不良反應(yīng)，改善預(yù)后、提高生存率提供可能。

本研究ATP-TCA組2例為2次手術(shù)，2次均行藥物敏感性檢測，前后2次敏感性檢測存在一定差異，第2次檢測結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞對第1次敏感的藥物產(chǎn)生耐藥，即腫瘤細(xì)胞早期治療有效，治療過程中發(fā)生耐藥導(dǎo)致后期治療無效并最終導(dǎo)致死亡。因此建議對化療效果差的患兒需多次行藥物敏感性檢測，及時發(fā)現(xiàn)藥敏變化，以調(diào)整化療方案及鞏固化療療效。

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(本文編輯：丁俊杰)

Establishment of precisionchemotherapy for intermediate and advanced stage hepatoblastoma based on tumor chemosensitive assay in vitro

LI Jing, ZHANG Wei-ling, HUANG Dong-sheng, HU Hui-min, ZHANG Yi, WEN Yuan, HAN Tao, ZHANG Rui-xian, LI Fan

(Beijing Tongren Hospital affiliated to Capital Medical University, Beijing 100176, China)

HUANG Dong-sheng，E-mail: hds5180@sina.com

Objective To evaluate the effectiveness of chemo-therapeutic drugs for Ⅲ and Ⅳ HB patients, constituded by in vitro adenosine triphosphate tumor chemosensitive assay(ATP-TCA) system.MethodsⅢ and Ⅳ patients who received postoperative chemotherapy were selected in our department from June 2013 to June 2016, and divided into ATP-TCA group and control group according to if they had received ATP-TCA. ATP-TCA system was applied to test efficacies of Irinotecan(CPT-11), cisplatin (DDP)，vindesine (VDS), cyclophosphamide(CTX)，pirarubicin(THP)，etoposide (VP-16), paclitaxel (PTX)and 5-fluorouracil (5-FU), then the patients received precision chemotherapy according to ATP-TCA.ResultsThe ATP-TCA group had 38 samples，2 of them quit the group because of fewer cells .2 of them had two surgeries and had two assay results. The control group had 40 samples. In the 38 samples,the sensitive rates were 84.2%to DDP, 78.9% to CPT-11, 78.9% to VDS,77.8% to CTX, 76.3% to 5-FU, 57.9% to THP, 47.3% to VP-16, 42.1% to PTX,respectively. In stage Ⅲ patients, no significant differences were found in mortality between ATP-TCA group and control group (15.4%vs28.5%，P=0.077. In stage Ⅳpatients, significant differences were found in mortality between ATP-TCA group and control group(47.8%vs61.5%，P=0.005). In clinical trail,at the research end-point, significant differences were found in mortality between ATP-TCA group and control group(36.1% vs 50%，P=0.048.ConclusionThe highest sensitivity drug was DDP. In ATP-TCA group, three-year survival rate was higher than control group, ATP-TCA system might be useful in evaluating the efficacy of drugs on HB samlpes, and in planning ivdividualized chemotherapy regimen for HB samples,and in planning individualized chemotherapy regimen for HB patients. ATP-TCA-guided chemotherapy might prolong survival time of HB patients.

Tumor chemosensitive assay in vitro; Hepatoblastoma; Precision chemotherapy

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京,100176

黃東生，E-mail: hds5180@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.05.009

2016-06-10

2016-09-15)