六味地黃湯及“補(bǔ)瀉”藥對對腎陰虛模型小鼠HPA軸功能及腎上腺組織形態(tài)學(xué)的影響

肖子曾，楊夢琳，戴冰*，張嘉妮，石繼連，肖望重，楊連初，李玉星

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長沙410007）

六味地黃湯及“補(bǔ)瀉”藥對對腎陰虛模型小鼠HPA軸功能及腎上腺組織形態(tài)學(xué)的影響

肖子曾1，楊夢琳1，戴冰2*，張嘉妮2，石繼連1，肖望重2，楊連初1，李玉星2

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長沙410007）

目的觀察六味地黃湯及三個(gè)“一補(bǔ)一瀉”藥對對腎陰虛模型小鼠下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能及腎上腺形態(tài)的影響。方法將小鼠隨機(jī)分為空白組、模型組和給藥組（六味地黃湯組、山茱萸-牡丹皮組、熟地黃-澤瀉組、山藥-茯苓組）共6個(gè)試驗(yàn)組；連續(xù)9 d分別灌胃給予以上對應(yīng)藥物；第5～9天，除空白組灌胃蒸餾水外，其他各組按50 mg/kg體質(zhì)量每天灌胃氫化可的松注射液，稱體質(zhì)量，測定環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（Cor.）含量，觀察腎上腺病理切片。結(jié)果腎陰虛模型小鼠體質(zhì)量、血漿cGMP含量降低，血漿cAMP、血清ACTH、Cor.含量升高，與空白組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），腎上腺組織受損；與模型組比較，六味地黃湯能上調(diào)模型小鼠體質(zhì)量、血漿cGMP含量，下調(diào)血漿cAMP含量、血清ACTH、Cor.含量（P＜0.05，P＜0.01），修復(fù)受損腎上腺組織；山茱萸-牡丹皮藥對能下調(diào)模型小鼠血漿cAMP、血清ACTH含量（P＜0.01），修復(fù)受損腎上腺組織。結(jié)論六味地黃湯能改善腎陰虛證，其作用機(jī)制可能與其降低垂體分泌的ACTH含量、下調(diào)腎上腺分泌的Cor.含量，改善HPA軸的功能及腎上腺形態(tài)有關(guān)。其中山茱萸-牡丹皮藥對是該方改善腎陰虛證的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

六味地黃湯；補(bǔ)瀉藥對；腎陰虛模型；下丘腦-垂體-腎上腺軸；熟地黃；山藥；山茱萸

腎陰虛證是指由于腎陰虧損，失于滋養(yǎng)，虛熱內(nèi)生所表現(xiàn)的證候。臨床上以形體消瘦、潮熱盜汗、五心煩熱、咽干顴紅、腰膝酸軟、大便干結(jié)、小便短少為常見癥候，陰虛患者通常表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進(jìn)。六味地黃湯是滋補(bǔ)腎陰的經(jīng)典名方，由三個(gè)“一補(bǔ)一瀉”藥對組成，即熟地黃-澤瀉，山茱萸-牡丹皮，山藥-茯苓。熟地黃重用滋陰補(bǔ)腎，填精益髓，伍澤瀉利濕而泄腎濁，并能減熟地之滋膩；山茱萸滋補(bǔ)肝腎，并能澀精，牡丹皮清虛熱泄肝火，并制山茱萸之溫澀；山藥健脾補(bǔ)虛，兼能固腎，伍茯苓滲瀉脾濕，并助山藥之健運(yùn)[1]。全方配合，補(bǔ)瀉并用，以補(bǔ)為主，以瀉為輔，三個(gè)“一補(bǔ)一瀉”藥對合用，共奏滋陰補(bǔ)腎作用。本實(shí)驗(yàn)從三個(gè)“一補(bǔ)一瀉”藥對角度展開研究，通過觀察并記錄腎陰虛模型小鼠體質(zhì)量、癥狀，檢測各給藥組血漿環(huán)磷酸腺苷（cAMP）環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）含量及HPA軸中促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（Cor）.含量，觀察各給藥組腎上腺組織形態(tài)學(xué)改變，以期進(jìn)一步研究該方改善腎陰虛證的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制。

1 材料

1.1 動物

清潔級昆明小鼠60只，雌雄各半，體質(zhì)量（20± 2）g，購自湖南斯萊克景達(dá)試驗(yàn)動物有限公司，許可證號：SCXK（湘）2013-0004；飼養(yǎng)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)試驗(yàn)動物中心。

1.2 藥物

六味地黃湯（熟地黃24 g，山茱萸12 g，山藥12 g，牡丹皮9 g，澤瀉9 g，茯苓9 g），飲片均購自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科。按六味地黃湯中各藥對的比例分別稱取山茱萸-牡丹皮藥對、熟地黃-澤瀉藥對、山藥-茯苓藥對，各2劑，各組飲片均加6倍量水，浸泡30 min后，煎煮2次，每次30 min，合并2次藥液后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，均得最終濃度為1.5 g（生藥）/mL的濃縮液。

1.3 主要試劑

氫化可的松注射液，安陽九州藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：140820001A；ACTH放射免疫分析藥盒，批號：150820；碘[125I]Cor.放射免疫分析藥盒，批號：150820；以上試劑盒均由北京北方生物技術(shù)研究所提供；cAMP、cGMP酶聯(lián)免疫分析試劑盒，美國R&D systems公司。

1.4 主要儀器

RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；Modular DPP羅氏全自動生化儀（美國羅氏）；centrifuge 5415R小型冷凍離心機(jī)（德國eppendorf）；Shandon325型石蠟切片機(jī)（英國Shandon公司）；Motic B5顯微攝像系統(tǒng)（麥克奧迪實(shí)業(yè)集團(tuán)公司）。

2 方法

2.1 分組、給藥及造模[2-3]

取昆明小鼠60只，雌雄各半，適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d后，隨機(jī)分成空白組、模型組、六味地黃湯組、山茱萸-牡丹皮組、熟地黃-澤瀉組、山藥-茯苓組，每組10只小鼠。分組連續(xù)9 d，各組分別灌胃給予蒸餾水、蒸餾水、六味地黃湯藥液劑量為9.75 g生藥/（kg·d）、山茱萸-牡丹皮組藥液劑量為2.73 g生藥/（kg·d）、熟地黃-澤瀉組藥液劑量為4.29 g生藥/（kg·d）、山藥-茯苓組藥液劑量為2.73 g生藥/（kg·d）；給藥劑量按照人與小鼠等效劑量系數(shù)折算法算出。第6-9天，除空白組灌胃蒸餾水外，其他各組均每天下午15：00灌胃氫化可的松注射液為50 mg/kg。

2.2 標(biāo)本采集與處理

末次給藥后禁食24 h，于試驗(yàn)第10天摘眼球采血，分離血清及血漿；取血后立即摘取腎上腺，放置于裝有10%甲醛的凍存管中保存待測。

2.3 指標(biāo)檢測

2.3.1 體質(zhì)量定于試驗(yàn)第1、6、10天各測量小鼠體質(zhì)量1次，并記錄。

2.3.2 cAMP、cGMP含量小鼠摘眼球采血，血樣放置30 min后，3 500 r/min離心15 min，取上清按試劑盒說明進(jìn)行檢測。

2.3.3 ACTH、Cor含量小鼠摘眼球采血，血樣放置30 min后，3500 r/min離心15 min，取上清按試劑盒說明進(jìn)行檢測。

2.3.4 腎上腺病理改變觀察各組小鼠腎上腺用10%甲醛固定，經(jīng)過脫水、透明、浸蠟、包埋、切片與貼片后，用蘇木素-伊紅（HE）染色后，常規(guī)顯微鏡下觀察各組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。

2.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。試驗(yàn)數(shù)據(jù)以“±s”表示，進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，組間差異的顯著性分析采用單因素方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 對腎陰虛模型小鼠體質(zhì)量的影響

與空白組比較，模型小鼠體質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與模型組比較，六味地黃湯組、山茱萸-牡丹皮組小鼠體質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示：六味地黃湯及山茱萸-牡丹皮藥對能減緩腎陰虛模型小鼠體質(zhì)量下降的趨勢，且能使其體質(zhì)量基本恢復(fù)到正常水平。而熟地黃-澤瀉組、山藥-茯苓組減緩腎陰虛模型小鼠體質(zhì)量下降的趨勢不明顯（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

表1 對腎陰虛模型小鼠體質(zhì)量的影響（±s，g）

表1 對腎陰虛模型小鼠體質(zhì)量的影響（±s，g）

注：與空白組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比，#P＜0.05。

組別對照組模型組六味地黃丸組山茱萸-丹皮組熟地黃-澤瀉組山藥-茯苓組F值P值n 10 9 10 9 10 10第1天23.8±1.43 24.6±0.72 23.2±1.38 24.1±1.15 23.6±1.53 23.3±1.07 0.256 0.877第6天29.5±1.32 30.1±0.74 28.2±0.81 27.8±1.29 28.9±1.16 27.7±1.22 0.520 0.791第10天37.4±1.26 27.3±1.15** 35.2±0.93#34.6±1.08#33.9±1.37 32.4±1.16 5.251＜0.001

3.2 對腎陰虛模型小鼠血漿cAMP、cGMP含量、cAMP/cGMP比值的影響

與空白組比較，模型組血漿cAMP含量、cGMP含量、cAMP/cGMP比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與模型組比較，六味地黃湯組、山茱萸-牡丹皮組的血漿cAMP含量、cAMP/cGMP比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）；六味地黃湯組血漿cGMP含量也差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），熟地黃-澤瀉組、山藥-茯苓組血漿cAMP含量、cGMP含量、cAMP/cGMP比值無顯著性差異（P＞0.05）。提示：六味地黃湯、山茱萸-牡丹皮藥對能抑制腎陰虛模型小鼠血漿cAMP含量、cAMP/cGMP比值上升的趨勢，六味地黃湯還能抑制血漿cGMP含量下降的趨勢，使其血漿cAMP含量、cGMP含量，cAMP/cGMP比值基本恢復(fù)到正常水平。結(jié)果見表2。

表2 對腎陰虛模型小鼠cAMP、cGMP含量及cAMP/cGMP比值的影響（±s）

表2 對腎陰虛模型小鼠cAMP、cGMP含量及cAMP/cGMP比值的影響（±s）

注：與空白組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比，#P＜0.05，##P＜0.01；與六味地黃湯組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與山茱萸-牡丹皮組比較，▲P＜0.05。

組別空白組模型組六味地黃湯組山茱萸-牡丹皮組熟地黃-澤瀉組山藥-茯苓組F值P值n 10 9 10 9 10 10 cAMP（nmol/L）6.34±0.16 8.20±0.63** 6.49±0.46##6.93±0.15##7.52±0.15**△7.24±0.78*△△▲14.929＜0.001 cGMP（nmol/L）27.8±1.54 18.3±1.09** 25.4±1.84*#22.5±0.69 20.1±3.37** 21.3±1.99* 8.773＜0.01 cAMP/cGMP 0.23±0.02 0.45±0.08** 0.26±0.03##0.31±0.01#0.38±0.06*△0.38±0.03* 10.591＜0.001

3.3 對腎陰虛模型小鼠ACTH、Cor.含量的影響

與空白組比較，模型組血清ACTH含量、Cor.含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），山茱萸-牡丹皮組血清ACTH含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與模型組比較，六味地黃湯組血清ACTH含量、Cor.含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），山茱萸-牡丹皮組血清ACTH含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），熟地黃-澤瀉組、山藥-茯苓組血清ACTH、Cor.含量無顯著性差異（P＞0.05）。提示：六味地黃湯能明顯減緩腎陰虛模型小鼠血清ACTH、Cor.濃度上升的趨勢，且能使其血清ACTH、Cor.濃度基本恢復(fù)到正常水平；山茱萸-牡丹皮藥對能減緩陰虛模型小鼠血清ACTH濃度上升的趨勢。結(jié)果見表3。

表3 對腎陰虛模型小鼠ACTH、Cor.含量的影響（±s，ng/mL）

表3 對腎陰虛模型小鼠ACTH、Cor.含量的影響（±s，ng/mL）

注：與空白組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比，#P＜0.05，##P＜0.01；與六味地黃湯組比較，△△P＜0.01；與山茱萸-牡丹皮組比較，▲P＜0.05。

組別空白組模型組六味地黃湯組山茱萸-牡丹皮組熟地黃-澤瀉組山藥-茯苓組F值P值n 10 9 10 9 10 10 ACTH 305±24.1 451±16.4** 331±16.4##365±35.5**##406±27.9**△△424±31.8**△△▲27.226＜0.001 Cor. 715±96.9 835±31.7** 736±47.2#759±30.3 809±52.6* 823±22.7* 5.640＜0.01

3.4 對腎陰虛模型小鼠腎上腺組織形態(tài)的影響

與空白組比較，模型組腎上腺皮質(zhì)變薄，球狀帶、束狀帶變窄、結(jié)構(gòu)不清，細(xì)胞排列不規(guī)則，體積縮小，細(xì)胞質(zhì)呈空泡狀，細(xì)胞間隙變寬，局部有壞死及炎性浸潤；六味地黃湯組、山茱萸-牡丹皮組球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶結(jié)構(gòu)清晰，細(xì)胞排列有序，偶見炎性浸潤，其中以六味地黃湯組組織形態(tài)最接近空白組；熟地黃-澤瀉組、山藥-茯苓組球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶結(jié)構(gòu)不清晰，細(xì)胞排列不規(guī)則、間隙變寬，局部有水腫、壞死及炎性浸潤；提示：模型小鼠腎上腺組織受損，六味地黃湯、山茱萸-牡丹皮藥對能修復(fù)腎陰虛模型小鼠受損腎上腺組織，熟地黃-澤瀉藥對、山藥-茯苓藥對不能修復(fù)腎陰虛模型小鼠受損腎上腺組織。見圖1A-F。

圖1 各組小鼠腎上腺組織形態(tài)學(xué)光鏡圖（HE，×400）

4 討論

目前皮質(zhì)激素造模法是應(yīng)用為廣泛，且較為公認(rèn)的腎陰虛模型之一即用短程大劑量皮質(zhì)激素使動物體內(nèi)皮質(zhì)激素突然升高，造成動物體質(zhì)量下降、煩躁、易激惹、拱背扎堆、毛發(fā)枯槁易脫落、大便干結(jié)、飲食增多[2-3]、血漿cAMP含量升高[4]等腎陰虧損癥狀；本研究所造皮質(zhì)激素模型組小鼠也出現(xiàn)了與該上述相符的體質(zhì)量下降、血漿cAMP含量升高等癥狀，但還發(fā)現(xiàn)該模型小鼠的血漿cAMP/cGMP比值也升高。

HPA軸是由下丘腦、垂體與腎上腺組成的維持人體基本生命活動的重要的神經(jīng)內(nèi)分泌功能軸之一，下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)腺垂體，與ACTH細(xì)胞膜上的CRH受體-1結(jié)合，促進(jìn)腺垂體分泌ACTH并作用于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)的增生，并促進(jìn)束狀帶合成和分泌Cor.，參與機(jī)體的代謝、免疫以及生長發(fā)育過程，對于維持機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著重要的作用[5]。內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙是虛證的重要表現(xiàn)之一，陰虛患者通常表現(xiàn)為HPA軸功能亢進(jìn)，即表現(xiàn)為下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、垂體分泌ACTH增加，進(jìn)而刺激腎上腺皮質(zhì)釋放Cor.，使血中Cor.水平明顯升高[6]。因此通過降低HPA中垂體分泌的ACTH、下調(diào)腎上腺分泌的Cor.，以及改善HPA軸功能及腎上腺組織形態(tài)，可改善腎陰虛癥。故六味地黃湯改善腎陰虛證的作用機(jī)制之一可能與其降低垂體分泌的ACTH、下調(diào)腎上腺分泌的Cor.，改善HPA軸功能及腎上腺組織形態(tài)有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)山茱萸-牡丹皮藥對能修復(fù)受損腎上腺組織，降低血清ACTH含量，改善腎陰虛證；王喜軍等[7]研究發(fā)現(xiàn)馬錢子苷，莫諾苷、獐牙菜苷（均來源于山茱萸）是六味地黃湯改善腎陰虛證的主要藥效成分，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)陰虛大鼠予六味地黃丸灌胃后這些有效成分血清濃度較高[8-9]，即大鼠對這些成分吸收較好，這表明以上成分有益于陰虛病癥的改善，因此推測山茱萸-牡丹皮藥對是該方改善腎陰虛證的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。研究還發(fā)現(xiàn)山茱萸-牡丹皮藥對改善腎陰虛證的作用略弱于六味地黃湯全方，而熟地黃-澤瀉藥對、山藥-茯苓藥對改善腎陰虛證的作用均不明顯，但這兩個(gè)藥對與山茱萸-牡丹皮藥對合用后組成的全方改善腎陰虛證的效果優(yōu)于單用山茱萸-牡丹皮藥對，這充分體現(xiàn)了方劑中藥對配伍的協(xié)同增效作用。

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（本文編輯楊瑛）

Effects of Liuwei Dihuang Decoction and“Reinforcing and Reducing“Couplet Medicines on HPA Axis and Morphologic Changes of the Adrenal Cortex in Kidney Yin Deficiency Mice

XIAO Zizeng1,YANG Menglin1,DAI Bing2*,ZHANG Jiani2,SHI Jilian1,XIAO Wangzhong2,YANG Lianchu1,LI Yuxing2
（1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China. 2.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China）

ObjectiveTo observe the effects of Liuwei Dihuang Decoction andthree”reinforcing and reducing”couplet medicines on hypothalamus-pituitary-adrenal（HPA）axis and morphologic changes of the adrenal cortex in kidney Yin deficiency mice.MethodsThe rats were randomly divided into six experimental groups：blank group，model group and medication group（Liuwei Dihuang Decoction group，Shanzhuyu-Mudanpi group，Shudihuang-Zexie group，Shanyao-Fuling group）.The rats were gavaged with oral administrtion of corresponding medicines for 9 days.At 5～9 d，in addition to the blank group was given distilled water，the other groups were gavaged with hydrocortisone injection per day according to 50 mg/kg body weight.The contents of cyclic adenosine monophosphate（cAMP），cyclic guanosine monophosphate（cGMP），adrenocorticotropic hormone（ACTH），cortisol（Cor.）were determined and adrenal gland was observed.ResultsCompared with the blank group，the body weight and plasma cGMP in kidney Yin deficiency mice models were decreased，while the plasma cAMP，serum ACTH，Cor.contents were increased，the difference was statistically significant（P＜0.01）；adrenal tissue damaged. Compared with the model group，Liuwei Dihuang Decoction group could increase the body weight and plasma cGMP content，and decrease the plasma cAMP，serum ACTH and Cor.Contents（P＜0.05，P＜0.01）；the damaged adrenal tissues were repaired.

LiuWeiDihuangDecoction；coupletmedicinesof”reinforcingandreducing”；kidneyYin deficiency models；hypotha lamus-pituitary-adrenal axis；prepared Rpdix Rehmanniae；Radix Rehmanniae Preparata；Rhizoma Dioscoreae；Fructus Corni

R285.5

A

doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2016.03.005

2015-10-22

湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（13JJ3096）；湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（15A140）；康爾佳藥業(yè)集團(tuán)糖尿病研究所支持項(xiàng)目。

肖子曾，男，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事方劑的應(yīng)用及療效機(jī)理研究。

*戴冰，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：db0223@163.com。

The couplet medicine of Shanzhuyu-Mudanpi could decrease plasma cAMP and serum ACTH contents，the difference was statistically significant（P＜0.01），the damaged adrenal tissues were repaired.Conclusion Liuwei Dihuang pills could improve kidney Yin deficiency syndrome，its mechanism may be related to decrease the ACTH，Cor.，and improve the function of HPA and morphologic stucture of the adrenal cortex.And drug pair of Shanzhuyu-Mudanpi is the main effective substance of improving kidney Yin deficiency syndrome.