衰老相關(guān)分泌表型的研究進展

郭慧寧，凌 霜，劉 俊，李玉鳳，王淑榮，黨延啟，陳小淼，許錦文

(上海中醫(yī)藥大學穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心，上海 201203)

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衰老相關(guān)分泌表型的研究進展

郭慧寧，凌 霜，劉 俊，李玉鳳，王淑榮，黨延啟，陳小淼，許錦文

(上海中醫(yī)藥大學穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心，上海 201203)

細胞衰老；衰老相關(guān)分泌表型；SASP；炎癥；衰老機制；衰老相關(guān)疾病

細胞衰老是一個細胞進入永久性細胞周期阻滯的過程。細胞衰老常伴隨許多病理學特征，炎癥便是其中之一。Franceschi等[1]在2000年首次提出炎性衰老(inflamm-aging)的概念，它是衰老研究大家族的一個新成員。正常的炎癥反應是用來保護人類不受致命傷害的一種非特異性免疫反應，而非正常的、過度的炎癥反應則是引起眾多老年疾病的主要因素。炎癥反應參與了衰老相關(guān)疾病的病理過程，包括糖尿病、心血管疾病、老年癡呆、阿爾茨海默癥等。炎癥對癌癥的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移也起著決定性作用。這提示我們，有效地控制衰老相關(guān)炎癥可能是干預衰老和衰老相關(guān)疾病的途徑之一。

1 衰老與衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)

細胞衰老發(fā)生于受損細胞，并防止其在生物體增殖。細胞損傷本身并不直接導致明顯的衰老跡象，而是當損傷累積和達到一定的限度，細胞停止增殖,導致肉眼可見的組織衰弱和生理上的衰老表型[2]。

SASP的概念是由Coppe等[3]在2008年首次提出的，他們發(fā)現(xiàn)衰老細胞能通過分泌炎癥及癌基因相關(guān)因子促進鄰近癌前細胞發(fā)生癌變，并稱這些因子為SASP。衰老細胞在各個器官積累的同時伴隨一系列復雜的SASP，它是不同種類細胞因子的表達和分泌明顯增加的表型,是衰老細胞產(chǎn)生的最重要的環(huán)境效應。SASP包括促炎細胞因子(如IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8)，生長因子(如HGF、TGF-β和GM-CSF),趨化因子(如CXCL-1/3和CXCL-10)和基質(zhì)重塑酶(如金屬蛋白酶)等[4]，SASP的構(gòu)成成分誘導出的不同的生物學活性表明它與其他細胞作用并構(gòu)成一個機制調(diào)節(jié)組織局部微環(huán)境，可能導致或加劇衰老相關(guān)疾病。

SASP雖然是衰老細胞的共同特征，但不同刺激誘導的衰老或不同種類細胞其SASP成分的表達各有差異。如復制衰老、阿霉素誘導衰老、H2O2誘導衰老和5-氮-2′-脫氧胞苷誘導衰老，這4種衰老共同的通路與炎癥和先天免疫系統(tǒng)有關(guān)，轉(zhuǎn)錄組測序分析表明,SASP是所有4種衰老的一種共同特征[5]。而復制性衰老(RS)、壓力誘導早衰(SIPS)和蛋白酶體抑制誘導早衰(PIIPS)中，RS和SIPS較PIIPS 衰老相關(guān)分泌表型特征更為明顯。SIPS和RS中SASP大部分細胞因子分泌增加，而在PIIPS中只有小部分分泌增加[6]。這說明衰老相關(guān)的分泌表型取決于不同的衰老誘導刺激。盡管SASP的組成成分取決于不同的細胞和環(huán)境，但在不同種類的細胞中仍有一些基礎的重疊部分，例如，IL-6和IL-8是最固定的因子，能刺激血管新生，破壞細胞信號傳導，阻礙巨噬細胞功能，誘導固有免疫應答，促進上皮和內(nèi)皮細胞遷移和侵襲。肝細胞SASP除了特征因子IL-8和IL-6外，則出現(xiàn)了新的成分如SAA4、IL-32和纖維蛋白原[7]。

衰老和SASP與免疫關(guān)系密切。我們認為衰老細胞積累是免疫監(jiān)視缺陷的結(jié)果，因為當使用免疫刺激劑時衰老細胞的去除率將明顯升高。最近的一些研究表明自噬和SASP有密切的關(guān)聯(lián)，自噬可以減弱由SASP高蛋白合成率所引起的蛋白毒性壓力[8]。SASP與衰老所帶來的毒副作用有關(guān)，并且通過自分泌和旁分泌增強表型，SASP也免疫性清除一些衰老細胞。

2 SASP的生物學功能

SASP有一個為人熟知的生物學功能便是促腫瘤效應，人類衰老成纖維細胞可以促進癌變前或惡性上皮細胞在體外增殖和在體內(nèi)形成腫瘤。在某種程度上，這種功能是受被增殖衰竭、致癌基因Ras、p14ARF或過氧化氫等刺激的衰老細胞所分泌的可溶或不可溶的細胞因子所促進。此外，SASP對由基因毒性所導致的干細胞樣癌癥細胞的出現(xiàn)、保持和轉(zhuǎn)移有促進作用。這些都有助于解釋SASP的促腫瘤效應。在癌變前細胞中，p53的損失或增加致癌的Ras都會加劇SASP的致瘤效果，包括上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換和侵襲，這些可能與IL-6和IL-8的旁分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。

SASP具有雙面性，在促腫瘤的同時，一些SASP成分反而對衰老反應的腫瘤抑制起作用。例如,IL-6、IL-8、IGFBP7、GROα 和WNT16B在致癌基因激活后，加強細胞的衰老狀態(tài),防止惡變[9]。

SASP除了促腫瘤，改變組織微環(huán)境，進一步促進衰老[10]這些消極的方面外，對人體也有有益的一面。例如激活免疫系統(tǒng)，促進傷口愈合和組織修復，加強衰老逮捕, 引發(fā)衰老細胞的免疫監(jiān)控[11]；與表觀遺傳調(diào)控協(xié)同作用，維持一個穩(wěn)定的衰老表型[12]；通過分泌血小板衍生生長因子AA(PDGF-AA)誘導肌纖維細胞分化，從而加速傷口閉合[13]。衰老也是一種發(fā)育機制，有助于胚胎的發(fā)育和成形，胚胎發(fā)育伴隨著細胞衰老和SASP, 衰老細胞通過SASP分泌各種細胞因子，有助于組織的構(gòu)建和重塑[14-15]，這也幫助我們理解SASP進化的原因。

3 SASP分泌的調(diào)節(jié)

研究顯示[16]，一些物質(zhì)或基因會上調(diào)細胞SASP相關(guān)因子的分泌。經(jīng)過LPS處理的骨髓基質(zhì)血管細胞也出現(xiàn)SASP,TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和VEGF的表達均升高。HuR不僅調(diào)節(jié)復制壽命,也調(diào)節(jié)小鼠成纖維細胞SASP相關(guān)細胞因子的表達，RNAi-介導的HuR抑制導致SASP相關(guān)細胞因子的增加[17]。果蠅成蟲上皮細胞中，線粒體功能障礙或激活Ras可以導致細胞衰老和SASP[18]。PKCη通過上調(diào)細胞周期抑制劑p21Cip1和 p27Kip1的表達和增強IL-6的轉(zhuǎn)錄和分泌來促進衰老,然而 IL-8的表達則受PKCη的特殊抑制[19]。 基于SASP大部分發(fā)揮的都是促進慢性炎癥、促衰老及加速腫瘤發(fā)展等作用，研究如何抑制SASP的發(fā)展和分泌，有助于延緩衰老和衰老相關(guān)疾病。

TNF-α是SASP的主要組成成分，生物治療藥物阿達木單抗(adalimumab)是可以直接抑制TNF-α的單克隆抗體，它可以抑制SASP的分泌，使IL-6的釋放量明顯減少，eNOS和miR-126-3p的表達水平明顯增高。阿達木單抗還可以誘導衰老細胞的表觀遺傳修飾，從而減弱SASP的促癌作用[20]。

研究表明，某些特定的黃酮類化合物可以抑制SASP的產(chǎn)生，部分和NF-κB p65以及 IκBζ信號通路有關(guān)，可以有效地保護或減輕退行性疾病(如心血管疾病和晚期癌癥)中的慢性低度炎癥[21]。天然黃酮類化合物芹黃素和山柰酚可以強烈抑制SASP的表達，這些類黃酮通過IRAK1/IκBα的信號通路上調(diào)IκBζ表達,從而抑制NF-κB p65活性。抑制IκBζ表達則會減少SASP的表達。體內(nèi)實驗中，口服芹黃素可以使老年大鼠腎臟中SASP明顯降低，并升高IκBζ mRNA的水平。

JAK抑制劑可以減少脂肪前體細胞和臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)中SASP的分泌,由此推斷JAK 通路可能是對抗衰老相關(guān)功能障礙的一個潛在靶點[22]。TRIM28對IL-6、IL-8和其他SASP的成分有正向調(diào)節(jié)的作用, 當TRIM28耗盡，分泌表型則受到強烈的抑制[23]。

辛伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，現(xiàn)在已知可以減緩炎癥，防止某些癌癥。研究表明，辛伐他汀通過抑制蛋白質(zhì)異戊烯化，降低衰老人成纖維細胞的SASP，而不影響衰老生長停滯。同時，辛伐他汀可以減輕衰老的條件培養(yǎng)基對乳腺癌細胞增殖和內(nèi)分泌耐藥的影響[24]。

最近研究表明，mTOR抑制劑雷帕霉素是一個強有力的SASP抑制劑。mTOR通過調(diào)節(jié)IL-1α和MAPKAPK2的翻譯來控制SASP，反過來，在衰老過程中，p38下游信號MAPKAPK2磷酸化RNA結(jié)合蛋白ZFP36L1，從而防止SASP轉(zhuǎn)錄物的降解。當mTOR抑制時，ZFP36L1降低SASP轉(zhuǎn)錄和廢除IL-1α反饋環(huán)路。所以，p38MAP激酶和MK2的小分子抑制劑可以抑制人成纖維細胞的SASP[25-26]。雷帕霉素降低IL-6和其他細胞因子mRNA水平,并選擇性地抑制膜結(jié)合細胞因子IL-1α的翻譯，分泌減少的IL-1α對 NF-κB轉(zhuǎn)錄活性刺激也降低，而NF-κB對SASP有著更多的調(diào)控作用，這揭示了mTOR抑制劑雷帕霉素的抗衰老作用。同時，雷帕霉素可以抑制衰老成纖維細胞刺激小鼠前列腺腫瘤生長的能力，因此,雷帕霉素可能通過抑制衰老相關(guān)炎癥，改善年齡相關(guān)的疾病,包括癌癥晚期[27,31]。

4 SASP的機制研究

一些衰老誘導因素(包括DNA損傷、致癌突變、活性代謝產(chǎn)物、高促分裂原和營養(yǎng)信號增加mTOR活動、蛋白毒性壓力)可以單獨或協(xié)同作用于細胞，通過p16INK4a/Rb、p53/p21通路或其他路徑導致細胞衰老。這些可能導致普遍的基因表達變化和染色質(zhì)重塑(異染色質(zhì)的形成),這些是SASP、衰老相關(guān)生長停滯以及形態(tài)學變化的基礎[32]。MacroH2A1和ATM在旁分泌衰老和SASP中扮演對立的角色。實驗表明，macroH2A在SASP基因表達的調(diào)節(jié)中是一個關(guān)鍵控制點[33]。因為異常過表達p21或者p16 INK4a所導致的細胞衰老會出現(xiàn)生長停滯和表現(xiàn)出一系列衰老表型特征，但并不發(fā)展為SASP。另外，抑制p53或Rb途徑也未能阻止促衰老激酶的SASP誘導作用，說明SASP不是通過p53或Rb途徑。SASP會經(jīng)歷數(shù)天緩慢發(fā)展，主要是由于持續(xù)的DNA損傷信號，它已經(jīng)明確由DNA損傷反應(DDR)上游信號的幾個蛋白所調(diào)控，如ATM、NBS1 和CHK2。SASP也受NF-κB和C / EBP-β的調(diào)控，它們都是調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應的轉(zhuǎn)錄因子。

衰老細胞中DDR激活促進獲得SASP,進而引起鄰近的細胞DDR和SASP的激活,從而創(chuàng)造一個先在局部擴展，最終發(fā)展至全身的促炎的環(huán)境。某些miRNAs，如miR-146、miR-155、miR-21，被發(fā)現(xiàn)在DDR中具有調(diào)控細胞衰老和炎癥的核心作用。識別衰老相關(guān)miRNAs的功能有望闡明衰老過程和如何延緩衰老相關(guān)疾病的發(fā)展[34]。有研究稱IκBζ(一個非經(jīng)典的NF-κB抑制蛋白和特定NF-κB目標基因選擇性共激活劑)也是SASP表達的一個重要調(diào)節(jié)者。DNA損傷的幾個模型和癌基因誘導衰老揭示了一個IκBζ表達有力的證據(jù)。RNAi-介導IκBζ基因敲除將使IL-6和IL-8表達受損，而轉(zhuǎn)入IκBζ基因會導致SASP細胞因子表達增強。因此，無論是在DNA損傷或癌基因誘導的衰老中， IκBζ 在SASP的形成中都扮演了一個重要的角色[35]。體細胞研究結(jié)果提示，SIRT1通過催化其下游信號蛋白的去乙?；l(fā)揮抗衰老作用;在不同應激狀態(tài)下，SIRT1含量及活性下降，可導致細胞衰老改變[36]。而在細胞衰老過程中，SIRT1的表達減少，SASP組成成分的表達反而增加[37]。所以，SIRT1可能通過組蛋白在其啟動子區(qū)域的脫乙酰作用抑制SASP的表達，從而發(fā)揮抗衰老作用。有人建立離散邏輯模型，通過一系列的數(shù)據(jù)分析指出p38MAPK在調(diào)控衰老和SASP中起著核心的作用[38]。

最近,有報道稱轉(zhuǎn)錄因子GATA4是一個新的衰老調(diào)節(jié)基因，是SASP所必需的。有害刺激后，GATA4激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB, 發(fā)起SASP并促進衰老的進程。與既往的研究相一致，GATA4是由DNA損傷應答所激活，而不是由傳統(tǒng)的衰老通路p53或p16INK4a激活[39](Fig 1)。

5 SASP與相關(guān)疾病

5.1 SASP與腫瘤 細胞衰老是一個有效的抗癌機制，阻止有絲分裂感受態(tài)細胞的增殖，從而防止惡變。促衰老療法最近成為一個治療癌癥的新治療方法,然而，這一觀念與衰老腫瘤細胞的SASP相沖突，因為SASP可以促腫瘤，然而衰老細胞具有抑制腫瘤的效果。在PTEN基因缺失的腫瘤細胞中，激活JAK2/STAT3通路,建立了免疫抑制腫瘤微環(huán)境，導致腫瘤生長和抗藥性。通過下調(diào)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶PTPN11/SHP2，激活PTEN缺失腫瘤中JAK2/STAT3信號通路，該激活通路是穩(wěn)定的，這為存在一個新的PTEN/SHP2軸提供了證據(jù)。重要的是，用多烯紫杉醇聯(lián)合JAK2抑制劑作用于PTEN缺失腫瘤,將改變SASP并提高多烯紫杉醇誘導衰老的效率。這些說明衰老腫瘤細胞的免疫監(jiān)視可以在特殊遺傳背景下被抑制，但是也可能被藥物治療所誘發(fā)。衰老細胞分泌的蛋白質(zhì)取決于衰老腫瘤細胞的基因背景。盡管SASP對腫瘤生物學具有重要的意義,但是它如何調(diào)控腫瘤仍然相對不明確[40]。

SASP在小鼠肥胖相關(guān)肝細胞癌的發(fā)展過程中發(fā)揮重要的促進作用。飲食或遺傳肥胖導致腸道菌群改變,從而使脫氫膽酸(DCA)水平升高,它是一種可以導致DNA損傷的腸道細菌代謝物。DCA的肝腸循環(huán)引發(fā)肝星狀細胞(HSCs)SASP表型,進而在肝臟中分泌各種炎癥和促癌因子,從而促進暴露于化學致癌物的小鼠肝癌的發(fā)展。值得注意的是,阻止DCA的產(chǎn)生或減少腸道肥胖老鼠的細菌可有效防止肝癌發(fā)展。當小鼠缺乏一個SASP誘導物或減少衰老肝星狀細胞時也觀察到類似的結(jié)果,這表明DCA-SASP軸在肝星狀細胞在肥胖相關(guān)肝細胞癌發(fā)展中有關(guān)鍵作用。此外,非酒精性脂肪肝的肝癌患者也有SASP的跡象，表示人類肥胖相關(guān)肝細胞癌也可能是相同的通路。這些研究結(jié)果為肥胖相關(guān)癌癥提供了有價值的新見解，并為如何控制開辟了一個新的可能[41]。

5.2 SASP與心血管疾病 慢性心血管疾病和腎臟疾病會對內(nèi)皮祖細胞造成傷害而出現(xiàn)早衰和特殊功能衰退。SASP的釋放會影響鄰近細胞,使再生能力進一步惡化，從而加重病情。正是因為這些原因, 超過150例的內(nèi)皮祖細胞移植正在被不同的心血管疾病臨床試驗所使用[42]。

5.3 SASP與慢性阻塞性肺病(COPD) 氣道的慢性炎癥和肺泡腔以及肺組織破壞是COPD的標志。最近研究顯示，細胞衰老可能在COPD發(fā)病機制中發(fā)揮作用。當衰老誘導DNA損傷時，就會出現(xiàn)SASP。SASP可能是慢性炎癥的重要驅(qū)動力，它會加重COPD[43]。

5.4 SASP與骨關(guān)節(jié)炎 衰老是骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)展的一個重要因素, 機制是多方面的,“炎性衰老”可能是機制之一。年齡相關(guān)炎癥可以是系統(tǒng)性的，也可以是局部性的。脂肪組織的衰老變化可以促進系統(tǒng)性炎癥，可促進IL-6和TNF-α等細胞因子的增加，而IL-6是SASP重要組成成分。眾多研究顯示隨著年齡增加，血液中IL-6水平也隨之增加,高水平的IL-6將增加膝骨關(guān)節(jié)炎的患病風險[44]。連接骨組織的細胞,包括軟骨細胞和半月板細胞,以及膝關(guān)節(jié)鄰近的髕下脂肪,都可能隨著年齡增加而導致骨關(guān)節(jié)炎。增加的促炎介質(zhì)(包括細胞因子、趨化因子以及基質(zhì)降解酶)在聯(lián)合組織損壞過程中也起了重要的作用,這都是細胞衰老和SASP的結(jié)果。需要進行進一步的研究以便更好地了解炎性衰老在骨關(guān)節(jié)炎中所扮演的角色,這樣就可以制定針對炎癥新的干預措施，不僅可以減少骨聯(lián)合組織的破壞,而且可以減輕老年骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛和殘疾狀況。

5.5 SASP與糖尿病 衰老細胞可能通過直接影響胰島β細胞、SASP調(diào)節(jié)組織損傷、參與脂肪組織的功能障礙在2型糖尿病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。反過來，糖尿病中的代謝和信號的變化，例如高流通葡萄糖、脂質(zhì)代謝的改變和生長激素軸的變動,可以促進衰老細胞的形成[45]。衰老細胞和SASP對2型糖尿病及并發(fā)癥的預防和治療有著重要的意義。

Fig 1 Relationship between SASP and aging and mechanism of SASP

6 展望

衰老是許多慢性疾病或殘疾最主要的危險因素,包括中風、心臟病、癌癥、癡呆、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、腎功能衰竭、失明等。新的發(fā)現(xiàn)表明，衰老是一種可改變的危險因素,通過調(diào)節(jié)基本的衰老機制來推遲衰老相關(guān)疾病是可行的。細胞衰老通過SASP導致慢性炎癥?；仡櫿T導衰老和SASP的機制，它們與慢性疾病和生理衰弱相關(guān)聯(lián)，臨床干預可以以細胞衰老和SASP作為治療目標,根據(jù)不同的疾病，找準對應靶點，制定有效的治療方案。通過研究找出控制炎性衰老相關(guān)基因，從而作為靶點進行藥物干預，切斷炎癥觸發(fā)因子來延緩多種年齡相關(guān)慢性疾病的發(fā)病，則能改善衰老機體的健康，并降低隨著老齡化人口增長所帶來的醫(yī)療保健費用，具有重要的社會學意義。

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The research progress of senescence-associated secretory phenotype

GUO Hui-ning，LING Shuang，LIU Jun，LI Yu-feng，WANG Shu-rong，DANG Yan-qi，CHEN Xiao-miao，XU Jin-wen

(MuradResearchInstituteforModernizedChineseMedicine，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China)

When senescence induction is based on DNA damage, senescent cells display a unique phenotype, which has been termed “senescence-associated secretory phenotype”(SASP). SASP, including proinflammatory cytokines, growth factors, chemokines, matrix remodeling enzymes and other cytokines, may be an important driver of chronic inflammation and therefore may be part of a vicious cycle of inflammation, DNA damage and senescence. Senescence-associated secretory products released by such cells can affect the neighboring cells and further exacerbate their regenerative capacity. SASP is associated with many chronic age-related diseases.

cellular senescence; senescence-associated secretory phenotype; SASP; inflammation; aging mechanism; age-related diseases

2016-06-04，

2016-06-24

國家自然科學基金資助項目(No 81274130)；上海市教委085項目高等教育內(nèi)涵建設基金項目(No 085ZY1202)

郭慧寧(1987-)，女，博士生，研究方向：心血管中藥藥理學，E-mail:perfectning_2000@163.com;

許錦文(1959-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：心血管中藥藥理學，通訊作者，E-mail:jinwen.xu88@gmail.com

時間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.012.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.006

A

1001-1978(2016)11-1505-05

R-05；R329.25；R339.38；R364.5；R394.2摘要：細胞衰老的同時常伴隨著衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的產(chǎn)生。SASP由促炎細胞因子、生長因子、趨化因子和基質(zhì)重塑酶等一系列細胞因子組成，它們可以導致機體慢性低度炎癥和疾病，并可以反作用于衰老細胞及其鄰近細胞加速它們的衰老進程，并可作為新的細胞衰老效應機制。該文通過對SASP生物學功效、分泌調(diào)節(jié)、機制、以及與相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)的探討，提高我們對SASP的認知，引發(fā)我們對SASP相關(guān)疾病療法的思考。