衰老相關(guān)分泌表型的研究進(jìn)展

郭慧寧，凌 霜，劉 俊，李玉鳳，王淑榮，黨延啟，陳小淼，許錦文

(上海中醫(yī)藥大學(xué)穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心，上海 201203)

?

衰老相關(guān)分泌表型的研究進(jìn)展

郭慧寧，凌 霜，劉 俊，李玉鳳，王淑榮，黨延啟，陳小淼，許錦文

(上海中醫(yī)藥大學(xué)穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心，上海 201203)

細(xì)胞衰老；衰老相關(guān)分泌表型；SASP；炎癥；衰老機(jī)制；衰老相關(guān)疾病

細(xì)胞衰老是一個(gè)細(xì)胞進(jìn)入永久性細(xì)胞周期阻滯的過(guò)程。細(xì)胞衰老常伴隨許多病理學(xué)特征，炎癥便是其中之一。Franceschi等[1]在2000年首次提出炎性衰老(inflamm-aging)的概念，它是衰老研究大家族的一個(gè)新成員。正常的炎癥反應(yīng)是用來(lái)保護(hù)人類(lèi)不受致命傷害的一種非特異性免疫反應(yīng)，而非正常的、過(guò)度的炎癥反應(yīng)則是引起眾多老年疾病的主要因素。炎癥反應(yīng)參與了衰老相關(guān)疾病的病理過(guò)程，包括糖尿病、心血管疾病、老年癡呆、阿爾茨海默癥等。炎癥對(duì)癌癥的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移也起著決定性作用。這提示我們，有效地控制衰老相關(guān)炎癥可能是干預(yù)衰老和衰老相關(guān)疾病的途徑之一。

1 衰老與衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)

細(xì)胞衰老發(fā)生于受損細(xì)胞，并防止其在生物體增殖。細(xì)胞損傷本身并不直接導(dǎo)致明顯的衰老跡象，而是當(dāng)損傷累積和達(dá)到一定的限度，細(xì)胞停止增殖,導(dǎo)致肉眼可見(jiàn)的組織衰弱和生理上的衰老表型[2]。

SASP的概念是由Coppe等[3]在2008年首次提出的，他們發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞能通過(guò)分泌炎癥及癌基因相關(guān)因子促進(jìn)鄰近癌前細(xì)胞發(fā)生癌變，并稱(chēng)這些因子為SASP。衰老細(xì)胞在各個(gè)器官積累的同時(shí)伴隨一系列復(fù)雜的SASP，它是不同種類(lèi)細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌明顯增加的表型,是衰老細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的環(huán)境效應(yīng)。SASP包括促炎細(xì)胞因子(如IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8)，生長(zhǎng)因子(如HGF、TGF-β和GM-CSF),趨化因子(如CXCL-1/3和CXCL-10)和基質(zhì)重塑酶(如金屬蛋白酶)等[4]，SASP的構(gòu)成成分誘導(dǎo)出的不同的生物學(xué)活性表明它與其他細(xì)胞作用并構(gòu)成一個(gè)機(jī)制調(diào)節(jié)組織局部微環(huán)境，可能導(dǎo)致或加劇衰老相關(guān)疾病。

SASP雖然是衰老細(xì)胞的共同特征，但不同刺激誘導(dǎo)的衰老或不同種類(lèi)細(xì)胞其SASP成分的表達(dá)各有差異。如復(fù)制衰老、阿霉素誘導(dǎo)衰老、H2O2誘導(dǎo)衰老和5-氮-2′-脫氧胞苷誘導(dǎo)衰老，這4種衰老共同的通路與炎癥和先天免疫系統(tǒng)有關(guān)，轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析表明,SASP是所有4種衰老的一種共同特征[5]。而復(fù)制性衰老(RS)、壓力誘導(dǎo)早衰(SIPS)和蛋白酶體抑制誘導(dǎo)早衰(PIIPS)中，RS和SIPS較PIIPS 衰老相關(guān)分泌表型特征更為明顯。SIPS和RS中SASP大部分細(xì)胞因子分泌增加，而在PIIPS中只有小部分分泌增加[6]。這說(shuō)明衰老相關(guān)的分泌表型取決于不同的衰老誘導(dǎo)刺激。盡管SASP的組成成分取決于不同的細(xì)胞和環(huán)境，但在不同種類(lèi)的細(xì)胞中仍有一些基礎(chǔ)的重疊部分，例如，IL-6和IL-8是最固定的因子，能刺激血管新生，破壞細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，阻礙巨噬細(xì)胞功能，誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答，促進(jìn)上皮和內(nèi)皮細(xì)胞遷移和侵襲。肝細(xì)胞SASP除了特征因子IL-8和IL-6外，則出現(xiàn)了新的成分如SAA4、IL-32和纖維蛋白原[7]。

衰老和SASP與免疫關(guān)系密切。我們認(rèn)為衰老細(xì)胞積累是免疫監(jiān)視缺陷的結(jié)果，因?yàn)楫?dāng)使用免疫刺激劑時(shí)衰老細(xì)胞的去除率將明顯升高。最近的一些研究表明自噬和SASP有密切的關(guān)聯(lián)，自噬可以減弱由SASP高蛋白合成率所引起的蛋白毒性壓力[8]。SASP與衰老所帶來(lái)的毒副作用有關(guān)，并且通過(guò)自分泌和旁分泌增強(qiáng)表型，SASP也免疫性清除一些衰老細(xì)胞。

2 SASP的生物學(xué)功能

SASP有一個(gè)為人熟知的生物學(xué)功能便是促腫瘤效應(yīng)，人類(lèi)衰老成纖維細(xì)胞可以促進(jìn)癌變前或惡性上皮細(xì)胞在體外增殖和在體內(nèi)形成腫瘤。在某種程度上，這種功能是受被增殖衰竭、致癌基因Ras、p14ARF或過(guò)氧化氫等刺激的衰老細(xì)胞所分泌的可溶或不可溶的細(xì)胞因子所促進(jìn)。此外，SASP對(duì)由基因毒性所導(dǎo)致的干細(xì)胞樣癌癥細(xì)胞的出現(xiàn)、保持和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。這些都有助于解釋SASP的促腫瘤效應(yīng)。在癌變前細(xì)胞中，p53的損失或增加致癌的Ras都會(huì)加劇SASP的致瘤效果，包括上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換和侵襲，這些可能與IL-6和IL-8的旁分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。

SASP具有雙面性，在促腫瘤的同時(shí)，一些SASP成分反而對(duì)衰老反應(yīng)的腫瘤抑制起作用。例如,IL-6、IL-8、IGFBP7、GROα 和WNT16B在致癌基因激活后，加強(qiáng)細(xì)胞的衰老狀態(tài),防止惡變[9]。

SASP除了促腫瘤，改變組織微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)衰老[10]這些消極的方面外，對(duì)人體也有有益的一面。例如激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)傷口愈合和組織修復(fù)，加強(qiáng)衰老逮捕, 引發(fā)衰老細(xì)胞的免疫監(jiān)控[11]；與表觀遺傳調(diào)控協(xié)同作用，維持一個(gè)穩(wěn)定的衰老表型[12]；通過(guò)分泌血小板衍生生長(zhǎng)因子AA(PDGF-AA)誘導(dǎo)肌纖維細(xì)胞分化，從而加速傷口閉合[13]。衰老也是一種發(fā)育機(jī)制，有助于胚胎的發(fā)育和成形，胚胎發(fā)育伴隨著細(xì)胞衰老和SASP, 衰老細(xì)胞通過(guò)SASP分泌各種細(xì)胞因子，有助于組織的構(gòu)建和重塑[14-15]，這也幫助我們理解SASP進(jìn)化的原因。

3 SASP分泌的調(diào)節(jié)

研究顯示[16]，一些物質(zhì)或基因會(huì)上調(diào)細(xì)胞SASP相關(guān)因子的分泌。經(jīng)過(guò)LPS處理的骨髓基質(zhì)血管細(xì)胞也出現(xiàn)SASP,TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和VEGF的表達(dá)均升高。HuR不僅調(diào)節(jié)復(fù)制壽命,也調(diào)節(jié)小鼠成纖維細(xì)胞SASP相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，RNAi-介導(dǎo)的HuR抑制導(dǎo)致SASP相關(guān)細(xì)胞因子的增加[17]。果蠅成蟲(chóng)上皮細(xì)胞中，線粒體功能障礙或激活Ras可以導(dǎo)致細(xì)胞衰老和SASP[18]。PKCη通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期抑制劑p21Cip1和 p27Kip1的表達(dá)和增強(qiáng)IL-6的轉(zhuǎn)錄和分泌來(lái)促進(jìn)衰老,然而 IL-8的表達(dá)則受PKCη的特殊抑制[19]。 基于SASP大部分發(fā)揮的都是促進(jìn)慢性炎癥、促衰老及加速腫瘤發(fā)展等作用，研究如何抑制SASP的發(fā)展和分泌，有助于延緩衰老和衰老相關(guān)疾病。

TNF-α是SASP的主要組成成分，生物治療藥物阿達(dá)木單抗(adalimumab)是可以直接抑制TNF-α的單克隆抗體，它可以抑制SASP的分泌，使IL-6的釋放量明顯減少，eNOS和miR-126-3p的表達(dá)水平明顯增高。阿達(dá)木單抗還可以誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的表觀遺傳修飾，從而減弱SASP的促癌作用[20]。

研究表明，某些特定的黃酮類(lèi)化合物可以抑制SASP的產(chǎn)生，部分和NF-κB p65以及 IκBζ信號(hào)通路有關(guān)，可以有效地保護(hù)或減輕退行性疾病(如心血管疾病和晚期癌癥)中的慢性低度炎癥[21]。天然黃酮類(lèi)化合物芹黃素和山柰酚可以強(qiáng)烈抑制SASP的表達(dá)，這些類(lèi)黃酮通過(guò)IRAK1/IκBα的信號(hào)通路上調(diào)IκBζ表達(dá),從而抑制NF-κB p65活性。抑制IκBζ表達(dá)則會(huì)減少SASP的表達(dá)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，口服芹黃素可以使老年大鼠腎臟中SASP明顯降低，并升高IκBζ mRNA的水平。

JAK抑制劑可以減少脂肪前體細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中SASP的分泌,由此推斷JAK 通路可能是對(duì)抗衰老相關(guān)功能障礙的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[22]。TRIM28對(duì)IL-6、IL-8和其他SASP的成分有正向調(diào)節(jié)的作用, 當(dāng)TRIM28耗盡，分泌表型則受到強(qiáng)烈的抑制[23]。

辛伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，現(xiàn)在已知可以減緩炎癥，防止某些癌癥。研究表明，辛伐他汀通過(guò)抑制蛋白質(zhì)異戊烯化，降低衰老人成纖維細(xì)胞的SASP，而不影響衰老生長(zhǎng)停滯。同時(shí)，辛伐他汀可以減輕衰老的條件培養(yǎng)基對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖和內(nèi)分泌耐藥的影響[24]。

最近研究表明，mTOR抑制劑雷帕霉素是一個(gè)強(qiáng)有力的SASP抑制劑。mTOR通過(guò)調(diào)節(jié)IL-1α和MAPKAPK2的翻譯來(lái)控制SASP，反過(guò)來(lái)，在衰老過(guò)程中，p38下游信號(hào)MAPKAPK2磷酸化RNA結(jié)合蛋白ZFP36L1，從而防止SASP轉(zhuǎn)錄物的降解。當(dāng)mTOR抑制時(shí)，ZFP36L1降低SASP轉(zhuǎn)錄和廢除IL-1α反饋環(huán)路。所以，p38MAP激酶和MK2的小分子抑制劑可以抑制人成纖維細(xì)胞的SASP[25-26]。雷帕霉素降低IL-6和其他細(xì)胞因子mRNA水平,并選擇性地抑制膜結(jié)合細(xì)胞因子IL-1α的翻譯，分泌減少的IL-1α對(duì) NF-κB轉(zhuǎn)錄活性刺激也降低，而NF-κB對(duì)SASP有著更多的調(diào)控作用，這揭示了mTOR抑制劑雷帕霉素的抗衰老作用。同時(shí)，雷帕霉素可以抑制衰老成纖維細(xì)胞刺激小鼠前列腺腫瘤生長(zhǎng)的能力，因此,雷帕霉素可能通過(guò)抑制衰老相關(guān)炎癥，改善年齡相關(guān)的疾病,包括癌癥晚期[27,31]。

4 SASP的機(jī)制研究

一些衰老誘導(dǎo)因素(包括DNA損傷、致癌突變、活性代謝產(chǎn)物、高促分裂原和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)增加mTOR活動(dòng)、蛋白毒性壓力)可以單獨(dú)或協(xié)同作用于細(xì)胞，通過(guò)p16INK4a/Rb、p53/p21通路或其他路徑導(dǎo)致細(xì)胞衰老。這些可能導(dǎo)致普遍的基因表達(dá)變化和染色質(zhì)重塑(異染色質(zhì)的形成),這些是SASP、衰老相關(guān)生長(zhǎng)停滯以及形態(tài)學(xué)變化的基礎(chǔ)[32]。MacroH2A1和ATM在旁分泌衰老和SASP中扮演對(duì)立的角色。實(shí)驗(yàn)表明，macroH2A在SASP基因表達(dá)的調(diào)節(jié)中是一個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)[33]。因?yàn)楫惓＿^(guò)表達(dá)p21或者p16 INK4a所導(dǎo)致的細(xì)胞衰老會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯和表現(xiàn)出一系列衰老表型特征，但并不發(fā)展為SASP。另外，抑制p53或Rb途徑也未能阻止促衰老激酶的SASP誘導(dǎo)作用，說(shuō)明SASP不是通過(guò)p53或Rb途徑。SASP會(huì)經(jīng)歷數(shù)天緩慢發(fā)展，主要是由于持續(xù)的DNA損傷信號(hào)，它已經(jīng)明確由DNA損傷反應(yīng)(DDR)上游信號(hào)的幾個(gè)蛋白所調(diào)控，如ATM、NBS1 和CHK2。SASP也受NF-κB和C / EBP-β的調(diào)控，它們都是調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。

衰老細(xì)胞中DDR激活促進(jìn)獲得SASP,進(jìn)而引起鄰近的細(xì)胞DDR和SASP的激活,從而創(chuàng)造一個(gè)先在局部擴(kuò)展，最終發(fā)展至全身的促炎的環(huán)境。某些miRNAs，如miR-146、miR-155、miR-21，被發(fā)現(xiàn)在DDR中具有調(diào)控細(xì)胞衰老和炎癥的核心作用。識(shí)別衰老相關(guān)miRNAs的功能有望闡明衰老過(guò)程和如何延緩衰老相關(guān)疾病的發(fā)展[34]。有研究稱(chēng)IκBζ(一個(gè)非經(jīng)典的NF-κB抑制蛋白和特定NF-κB目標(biāo)基因選擇性共激活劑)也是SASP表達(dá)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)者。DNA損傷的幾個(gè)模型和癌基因誘導(dǎo)衰老揭示了一個(gè)IκBζ表達(dá)有力的證據(jù)。RNAi-介導(dǎo)IκBζ基因敲除將使IL-6和IL-8表達(dá)受損，而轉(zhuǎn)入IκBζ基因會(huì)導(dǎo)致SASP細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)。因此，無(wú)論是在DNA損傷或癌基因誘導(dǎo)的衰老中， IκBζ 在SASP的形成中都扮演了一個(gè)重要的角色[35]。體細(xì)胞研究結(jié)果提示，SIRT1通過(guò)催化其下游信號(hào)蛋白的去乙?；l(fā)揮抗衰老作用;在不同應(yīng)激狀態(tài)下，SIRT1含量及活性下降，可導(dǎo)致細(xì)胞衰老改變[36]。而在細(xì)胞衰老過(guò)程中，SIRT1的表達(dá)減少，SASP組成成分的表達(dá)反而增加[37]。所以，SIRT1可能通過(guò)組蛋白在其啟動(dòng)子區(qū)域的脫乙酰作用抑制SASP的表達(dá)，從而發(fā)揮抗衰老作用。有人建立離散邏輯模型，通過(guò)一系列的數(shù)據(jù)分析指出p38MAPK在調(diào)控衰老和SASP中起著核心的作用[38]。

最近,有報(bào)道稱(chēng)轉(zhuǎn)錄因子GATA4是一個(gè)新的衰老調(diào)節(jié)基因，是SASP所必需的。有害刺激后，GATA4激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB, 發(fā)起SASP并促進(jìn)衰老的進(jìn)程。與既往的研究相一致，GATA4是由DNA損傷應(yīng)答所激活，而不是由傳統(tǒng)的衰老通路p53或p16INK4a激活[39](Fig 1)。

5 SASP與相關(guān)疾病

5.1 SASP與腫瘤 細(xì)胞衰老是一個(gè)有效的抗癌機(jī)制，阻止有絲分裂感受態(tài)細(xì)胞的增殖，從而防止惡變。促衰老療法最近成為一個(gè)治療癌癥的新治療方法,然而，這一觀念與衰老腫瘤細(xì)胞的SASP相沖突，因?yàn)镾ASP可以促腫瘤，然而衰老細(xì)胞具有抑制腫瘤的效果。在PTEN基因缺失的腫瘤細(xì)胞中，激活JAK2/STAT3通路,建立了免疫抑制腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和抗藥性。通過(guò)下調(diào)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶PTPN11/SHP2，激活PTEN缺失腫瘤中JAK2/STAT3信號(hào)通路，該激活通路是穩(wěn)定的，這為存在一個(gè)新的PTEN/SHP2軸提供了證據(jù)。重要的是，用多烯紫杉醇聯(lián)合JAK2抑制劑作用于PTEN缺失腫瘤,將改變SASP并提高多烯紫杉醇誘導(dǎo)衰老的效率。這些說(shuō)明衰老腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視可以在特殊遺傳背景下被抑制，但是也可能被藥物治療所誘發(fā)。衰老細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)取決于衰老腫瘤細(xì)胞的基因背景。盡管SASP對(duì)腫瘤生物學(xué)具有重要的意義,但是它如何調(diào)控腫瘤仍然相對(duì)不明確[40]。

SASP在小鼠肥胖相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。飲食或遺傳肥胖導(dǎo)致腸道菌群改變,從而使脫氫膽酸(DCA)水平升高,它是一種可以導(dǎo)致DNA損傷的腸道細(xì)菌代謝物。DCA的肝腸循環(huán)引發(fā)肝星狀細(xì)胞(HSCs)SASP表型,進(jìn)而在肝臟中分泌各種炎癥和促癌因子,從而促進(jìn)暴露于化學(xué)致癌物的小鼠肝癌的發(fā)展。值得注意的是,阻止DCA的產(chǎn)生或減少腸道肥胖老鼠的細(xì)菌可有效防止肝癌發(fā)展。當(dāng)小鼠缺乏一個(gè)SASP誘導(dǎo)物或減少衰老肝星狀細(xì)胞時(shí)也觀察到類(lèi)似的結(jié)果,這表明DCA-SASP軸在肝星狀細(xì)胞在肥胖相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)展中有關(guān)鍵作用。此外,非酒精性脂肪肝的肝癌患者也有SASP的跡象，表示人類(lèi)肥胖相關(guān)肝細(xì)胞癌也可能是相同的通路。這些研究結(jié)果為肥胖相關(guān)癌癥提供了有價(jià)值的新見(jiàn)解，并為如何控制開(kāi)辟了一個(gè)新的可能[41]。

5.2 SASP與心血管疾病 慢性心血管疾病和腎臟疾病會(huì)對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞造成傷害而出現(xiàn)早衰和特殊功能衰退。SASP的釋放會(huì)影響鄰近細(xì)胞,使再生能力進(jìn)一步惡化，從而加重病情。正是因?yàn)檫@些原因, 超過(guò)150例的內(nèi)皮祖細(xì)胞移植正在被不同的心血管疾病臨床試驗(yàn)所使用[42]。

5.3 SASP與慢性阻塞性肺病(COPD) 氣道的慢性炎癥和肺泡腔以及肺組織破壞是COPD的標(biāo)志。最近研究顯示，細(xì)胞衰老可能在COPD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。當(dāng)衰老誘導(dǎo)DNA損傷時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)SASP。SASP可能是慢性炎癥的重要驅(qū)動(dòng)力，它會(huì)加重COPD[43]。

5.4 SASP與骨關(guān)節(jié)炎 衰老是骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)展的一個(gè)重要因素, 機(jī)制是多方面的,“炎性衰老”可能是機(jī)制之一。年齡相關(guān)炎癥可以是系統(tǒng)性的，也可以是局部性的。脂肪組織的衰老變化可以促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥，可促進(jìn)IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子的增加，而IL-6是SASP重要組成成分。眾多研究顯示隨著年齡增加，血液中IL-6水平也隨之增加,高水平的IL-6將增加膝骨關(guān)節(jié)炎的患病風(fēng)險(xiǎn)[44]。連接骨組織的細(xì)胞,包括軟骨細(xì)胞和半月板細(xì)胞,以及膝關(guān)節(jié)鄰近的髕下脂肪,都可能隨著年齡增加而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。增加的促炎介質(zhì)(包括細(xì)胞因子、趨化因子以及基質(zhì)降解酶)在聯(lián)合組織損壞過(guò)程中也起了重要的作用,這都是細(xì)胞衰老和SASP的結(jié)果。需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以便更好地了解炎性衰老在骨關(guān)節(jié)炎中所扮演的角色,這樣就可以制定針對(duì)炎癥新的干預(yù)措施，不僅可以減少骨聯(lián)合組織的破壞,而且可以減輕老年骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛和殘疾狀況。

5.5 SASP與糖尿病 衰老細(xì)胞可能通過(guò)直接影響胰島β細(xì)胞、SASP調(diào)節(jié)組織損傷、參與脂肪組織的功能障礙在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。反過(guò)來(lái)，糖尿病中的代謝和信號(hào)的變化，例如高流通葡萄糖、脂質(zhì)代謝的改變和生長(zhǎng)激素軸的變動(dòng),可以促進(jìn)衰老細(xì)胞的形成[45]。衰老細(xì)胞和SASP對(duì)2型糖尿病及并發(fā)癥的預(yù)防和治療有著重要的意義。

Fig 1 Relationship between SASP and aging and mechanism of SASP

6 展望

衰老是許多慢性疾病或殘疾最主要的危險(xiǎn)因素,包括中風(fēng)、心臟病、癌癥、癡呆、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、腎功能衰竭、失明等。新的發(fā)現(xiàn)表明，衰老是一種可改變的危險(xiǎn)因素,通過(guò)調(diào)節(jié)基本的衰老機(jī)制來(lái)推遲衰老相關(guān)疾病是可行的。細(xì)胞衰老通過(guò)SASP導(dǎo)致慢性炎癥?；仡櫿T導(dǎo)衰老和SASP的機(jī)制，它們與慢性疾病和生理衰弱相關(guān)聯(lián)，臨床干預(yù)可以以細(xì)胞衰老和SASP作為治療目標(biāo),根據(jù)不同的疾病，找準(zhǔn)對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，制定有效的治療方案。通過(guò)研究找出控制炎性衰老相關(guān)基因，從而作為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物干預(yù)，切斷炎癥觸發(fā)因子來(lái)延緩多種年齡相關(guān)慢性疾病的發(fā)病，則能改善衰老機(jī)體的健康，并降低隨著老齡化人口增長(zhǎng)所帶來(lái)的醫(yī)療保健費(fèi)用，具有重要的社會(huì)學(xué)意義。

[1] Franceschi C, BonafèM, Valensin S, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence[J].AnnNYAcadSci, 2000,908: 244-54.

[2] Byun H O, Lee Y K, Kim J M, et al.From cell senescence to age-related diseases: differential mechanisms of action of senescence-associated secretory phenotypes[J].BMBRep,2015,48(10):549-58.

[3] Coppe J P,Patil C K,Rodier F,et al.Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor[J].PLoSBiol,2008,6(12):2853-68.

[4] Ovadya Y， Krizhanovsk V. Senescent cells:SASP ected drivers of age-related pathologies[J].Biogerontology,2014,15(6):627-42.

[5] Purcell M,Kruger A,Tainsky M A. Gene expression profiling of replicative andinduced senescence[J].CellCycle,2014,13(24):3927-37.

[6] Maciel-Barón L A, Morales-Rosales S L, Aquino-Cruz A A, et al.Senescence associated secretory phenotype profilefrom primary lung mice fibroblasts depends on the senescenceinduction stimuli[J].Age(Dordr),2016,38(1):26.

[7] Irvine K M, Skoien R, Bokil N J,et al. Senescent human hepatocytes express a unique secretory phenotype and promote macrophage migration[J].WorldJGastroenterol,2014,20(47):17851-62.

[8] Deschênes-Simard X, Lessard F, Gaumont-Leclerc M F, et al.Cellular senescence and protein degradation: breaking down cancer[J].CellCycle,2014;13(12):1840-58.

[9] Loaiza N,Demaria M.Cellular senescence and tumor promotion: is aging the key[J]?BiochimBiophysActa,2016,1865(2):155-67.

[10]Childs B G, Baker D J, Kirkland J L, et al.Senescence and apoptosis:dueling orcomplementary cell fates[J]?EMBORep,2014,15(11):1139-53.

[11]Chien Y, Scuoppo C, Wang X, et al. Control of the senescence-associated secretory phenotype by NF-κB promotes senescence and enhances chemosensitivity[J].GenesDev,2011,25(20):2125-36.

[12]Jin H J, Lee H J, Heo J,et al.Senescence-associated MCP-1 secretion is dependent on a decline in BMI1 in human mesenchymal stromal cells[J].AntioxidRedoxSignal,2016,24(9):471-85.

[13]Demaria M, Ohtani N, Youssef S A, et al.An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA[J].DevCell,2014,31(6):722-33.

[14]Storerl M, Keyes W M. Developing senescence to remodel the embryo[J].CommunIntegrBiol,2014,7(5).doi:10.4161/cib.29098.

[15]Storer M, Mas A,Robert-Moreno A, et al.Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning[J].Cell,2013,155(5):1119-30.

[16]Zhao M, Chen X.Effect of lipopolysaccharides on adipogenic potential and premature senescence of adipocyte progenitors[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2015,309(4):E334-44.

[17]Hashimoto M,Tsugawa T,Kawagishi H,et al.Loss of HuR leads to senescence-like cytokine induction in rodent fibroblasts by activating NF-κB[J].BiochimBiophysActa,2014,1840(10): 3079-87.

[18] Nakamura M, Ohsawa S, Igaki T. Mitochondrial defects trigger proliferation of neighbouring cells via a senescence-associatedsecretory phenotype in Drosophila[J].NatCommun,2014,5:5264.

[19]Zurgil U, Ben-Ari A, Atias K, et al.PKCη promotes senescence induced by oxidative stress and chemotherapy[J].CellDeathDis,2014,5:e1531.

[20]Prattichizzol F, Giuliani A, Recchioni R, et al.Anti-TNF-α treatment modulates SASP and SASP-related microRNAs in endothelial cells and in circulating angiogenic cells[J].Oncotarget,2016,7(11):11945-58.

[21]Lim H, Park H, Kim H P. Effects of flavonoids on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ fibroblasts[J].BiochemPharmacol,2015,96(4):337-48.

[22]Xu M, Tchkonia T, Ding H,et al.JAK inhibition alleviates the cellular senescence associated secretory phenotype and frailty in old age[J].ProcNatlAcadSciUSA,2015,112(46): E6301-10.

[23]Santos J, Gil J. TRIM28/KAP1 regulates senescence[J].ImmunolLett,2014,162(1 Pt B):281-9.

[24]Liu S, Uppal H, Demaria M, et al. Simvastatin suppresses breast cancer cell proliferation induced by senescent cells[J].SciRep,2015,5:17895.

[25]Alimbetov D,Davis T,Brook A J,et al. Suppression of the senescence-associated secretory phenotype(SASP) in human fibroblasts using small molecule inhibitors of p38 MAP kinase and MK2[J].Biogerontology,2016,17(2):305-15.

[26]Wu Z S, Yu Y, Liu C, et al.Role of p38 mitogen-activated protein kinase in vascular endothelial aging: interaction with Arginase-Ⅱ and S6K1 signaling pathway[J].Aging(AlbanyNY),2015,7(1):70-81.

[27]Serrano M.The inflammTORy powers of senescence[J].TrendsCellBiol,2015,25(11):634-6.

[28]Tomimatsu K, Narita M. Translating the effects of mTOR on secretory senescence[J].NatCellBiol,2015,17(10):1230-2.

[29]Herranz N, Gallage S, Mellone M, et al.mTOR regulates MAPKAPK2 translation to control the senescence-associated secretory phenotype[J].NatCellBiol,2015,17(9):1205-17.

[30]Herranz N, Gallage S, Gil J. TORn about SASP regulation[J].CellCycle,2015,14(24):3771-2.

[31]Laberge R M, Sun Y, Orjalo A V, et al. MacroH2A1 and ATM play opposing roles in paracrine senescence and the senescence-associated secretory phenotype[J].NatCellBiol,2015,17(8):1049-61.

[32]Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, et al. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities[J].JClinInvest,2013,123(3):966-72.

[33]Chen H, Ruiz P D, McKimpson W M, et al.MacroH2A1 and ATM play opposing roles in paracrine senescence and the senescence-associated secretory phenotype[J].MolCell,2015,59(5):719-31.

[34]Olivieri F, Albertini M C, Orciani M, et al. DNA damage response(DDR) and senescence: shuttled inflamma-miRNAs on the stage of inflamm-aging[J].Oncotarget,2015,6(34):35509-21.

[35]Alexander E, Hildebrand D G, Kriebs A, et al.IκBζ is a regulator of the senescence-associated secretory phenotype in DNA damage-and oncogene induced senescence[J].JCellSci,2013,126(Pt 16): 3738-45.

[36]翟志斌,孟愛(ài)民. SIRT1與成體干細(xì)胞衰老[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2011 ,27(1):140-2.

[36]Zhai Z B,Meng A M. SIRT1 and adult stem cell senescence[J].ChinPharmacolBull,2011,27(1):140-2.

[37]Hayakawa T, Iwail M, Aoki S, et al.SIRT1 suppresses the senescence-associated secretory phenotype through epigenetic gene regulation[J].PLoSOne,2015,10(1):e0116480.

[38]Mombachl J C, Vendrusculo B, Bugs C A. A model for p38MAPK-induced astrocyte senescence[J].PLoSOne,2015,10(5):e0125217.

[39]Kang C, Xu Q, Martin T D, et al.The DNA damage response induces inflammation and senescence by inhibiting autophagy of GATA4[J].Science,2015,349(6255):aaa5612.

[40]Toso A, Revandkar A, Mitri D D, et al. Enhancing chemotherapy efficacy in Pten-deficient prostate tumors by activating the senescence-associated antitumor immunity[J].CellRep,2014,9(1): 75-89.

[41]Yoshimoto S, Loo T M, Atarashi K, et al.Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome[J].Nature,2013,499(7456):97-101.

[42]Goligorsky M S. Endothelial progenitor cells: from senescence to rejuvenation[J].SeminNephrol,2014,34(4):365-73.

[43]Kumar M, Seeger W,Voswinckel R. Senescence-associated secretory phenotype and its possible role in chronic obstructive pulmonary disease[J].AmJRespirCellMolBiol,2014,51(3): 323-33.

[44]Greene M A, Loeser R F. Aging-related inflammation in osteoarthritis[J].OsteoarthritisCartilage,2015,23(11):1966-71.

[45]Palmer A K, Tchkonia T, LeBrasseur N K, et al.Cellular senescence in type 2 diabetes: a therapeutic opportunity[J].Diabetes,2015,64(7):2289-98.

The research progress of senescence-associated secretory phenotype

GUO Hui-ning，LING Shuang，LIU Jun，LI Yu-feng，WANG Shu-rong，DANG Yan-qi，CHEN Xiao-miao，XU Jin-wen

(MuradResearchInstituteforModernizedChineseMedicine，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China)

When senescence induction is based on DNA damage, senescent cells display a unique phenotype, which has been termed “senescence-associated secretory phenotype”(SASP). SASP, including proinflammatory cytokines, growth factors, chemokines, matrix remodeling enzymes and other cytokines, may be an important driver of chronic inflammation and therefore may be part of a vicious cycle of inflammation, DNA damage and senescence. Senescence-associated secretory products released by such cells can affect the neighboring cells and further exacerbate their regenerative capacity. SASP is associated with many chronic age-related diseases.

cellular senescence; senescence-associated secretory phenotype; SASP; inflammation; aging mechanism; age-related diseases

2016-06-04，

2016-06-24

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81274130)；上海市教委085項(xiàng)目高等教育內(nèi)涵建設(shè)基金項(xiàng)目(No 085ZY1202)

郭慧寧(1987-)，女，博士生，研究方向：心血管中藥藥理學(xué)，E-mail:perfectning_2000@163.com;

許錦文(1959-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：心血管中藥藥理學(xué)，通訊作者，E-mail:jinwen.xu88@gmail.com

時(shí)間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.012.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.006

A

1001-1978(2016)11-1505-05

R-05；R329.25；R339.38；R364.5；R394.2摘要：細(xì)胞衰老的同時(shí)常伴隨著衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的產(chǎn)生。SASP由促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子和基質(zhì)重塑酶等一系列細(xì)胞因子組成，它們可以導(dǎo)致機(jī)體慢性低度炎癥和疾病，并可以反作用于衰老細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞加速它們的衰老進(jìn)程，并可作為新的細(xì)胞衰老效應(yīng)機(jī)制。該文通過(guò)對(duì)SASP生物學(xué)功效、分泌調(diào)節(jié)、機(jī)制、以及與相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)的探討，提高我們對(duì)SASP的認(rèn)知，引發(fā)我們對(duì)SASP相關(guān)疾病療法的思考。