不同糖耐量人群血清25(OH)D3水平及與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系

王濤 張潔 祁范范 劉巖 龐建華 周慧敏 周亞茹

·論著·

不同糖耐量人群血清25(OH)D3水平及與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系

王濤 張潔 祁范范 劉巖 龐建華 周慧敏 周亞茹

目的比較不同糖耐量人群血清25(OH)D3水平，分析其與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系。方法共納入131例受試者，包括新診斷2型糖尿病患者(T2DM組)50例，糖調(diào)節(jié)受損者(IGR組)45名和糖耐量正常者(NGT組)36名。收集臨床資料并檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定空腹血清25(OH)D3水平。結(jié)果NGT組、IGR組和T2DM組血清25(OH)D3水平依次下降(F=25.984,P<0.05)。血清25(OH)D3與體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比、空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖(2 hPG)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.600～-0.175，P均<0.05)，與空腹胰島素(FINS)、胰島素曲線下面積、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島β細(xì)胞功能指數(shù)、早相胰島素分泌指數(shù)(ΔINS30/ΔG30)呈直線正相關(guān)(r=0.296～0.693，P均<0.05)。多元逐步回歸分析顯示，2 hPG、ΔINS30/ΔG30是血清25(OH)D3水平的獨(dú)立相關(guān)因素(β=0.204, -0.178，P均<0.05)。結(jié)論IGR者與T2DM患者25(OH)D3水平降低。血清25(OH)D3與胰島素分泌功能呈正相關(guān)，與肥胖、血糖水平呈負(fù)相關(guān)。

25(OH)D3；維生素D；2型糖尿??；胰島素分泌

傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，維生素D的主要作用為調(diào)節(jié)鈣、磷代謝和影響骨質(zhì)形成。然而，近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體存在于包括免疫細(xì)胞、胰腺、甲狀旁腺等多種細(xì)胞和組織中，因此，維生素D還可作用于免疫、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)組織。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體觀察結(jié)果表明，維生素D缺乏在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。已有臨床研究顯示，維生素D缺乏可增加2型糖尿病(T2DM)的患病率[1]。本研究通過(guò)測(cè)定不同糖耐量人群血清25(OH)D3水平，分析其流行病學(xué)特征，進(jìn)一步探尋25(OH)D3與胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性，以期對(duì)高危人群早期干預(yù)，延緩T2DM的發(fā)生、發(fā)展。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年3月至2013年11月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科、并行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)者。最終入選131名，根據(jù)1999年WHO制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，將受試對(duì)象分為3組：糖耐量正常組(NGT組)36名(男18名，女18名)、糖調(diào)節(jié)受損組(IGR組)45名(男24名，女21名)、T2DM組50例(男31例，女19例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病和其他特殊類(lèi)型糖尿病患者。(2)糖尿病急性并發(fā)癥者，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)。(3)嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者。(4)腫瘤及自身免疫性疾病、結(jié)締組織病患者。(5)甲狀腺、甲狀旁腺功能不全者。(6)患骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、骨折者。(7)服用可能影響維生素D水平的藥物者，如抗癲癇藥、糖皮質(zhì)激素。(8)連續(xù)3個(gè)月服用維生素D及其衍生物和鈣劑者。(9)受試前1周內(nèi)有陽(yáng)光暴曬史者。(10)飲用咖啡、濃茶者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 (1)由專(zhuān)人測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，并計(jì)算體重指數(shù)及腰臀比。(2)采集空腹靜脈血，檢測(cè)血糖、血脂、25(OH)D3水平。(3)行75 g OGTT，于空腹、服糖半小時(shí)、1 h、2 h、3 h分別采集肘靜脈血，測(cè)定各個(gè)時(shí)間段血糖及胰島素水平。(4)應(yīng)用全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)，酶法測(cè)定膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a水平；葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖水平；放射免疫法測(cè)定胰島素水平。采用近似梯形面積的方法計(jì)算胰島素曲線下面積(AUCINS, mIU·L-1)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)以及早相胰島素分泌指數(shù)(ΔINS30/ΔG30)。25(OH)D3濃度測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法[美國(guó)Biovendor公司人血清25(OH)D3試劑盒]，操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，批內(nèi)差異<9%，批間差異<15% (1 μg/L=2.5 nmol/L)。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及生化指標(biāo)的比較 NGT組、IGR組及T2DM組間性別、年齡、收縮壓、舒張壓、膽固醇、甘油三酯、LDL-C、脂蛋白a、空腹胰島素、HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。T2DM組體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比顯著高于NGT組、IGR組(P均<0.05)，NGT組和IGR組之間體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比無(wú)顯著差異(P均>0.05)。IGR組和T2DM組的HDL-C水平明顯低于NGT組(P<0.01)，IGR組和T2DM組之間HDL-C水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。T2DM組空腹血糖、OGTT 2 h血糖(2 hPG)水平顯著高于NGT組、IGR組，IGR組空腹血糖、2 h PG水平顯著高于NGT組(P均=0.000)。T2DM組AUCINS顯著低于NGT組、IGR組(P=0.000)，NGT組和IGR組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.017)。T2DM組HOMA-β顯著低于NGT組和IGR組(P=0.001)，NGT組和IGR組之間HOMA-β差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.017)。T2DM組ΔINS30/ΔG30顯著低于NGT組、IGR組(P<0.017)，IGR組顯著低于NGT組(P<0.017)，見(jiàn)表1。

2.2 血清25(OH)D3水平的比較 NGT組、IGR組及T2DM組血清25(OH)D3水平逐漸降低，分別為(27.92±0.79) μg/L、(24.72±0.55) μg/L、 (22.00±0.42) μg/L，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=25.984,P<0.05)。

2.3 血清25(OH)D3水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 血清25(OH)D3與體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比、空腹血糖、2 hPG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.304， -0.273， -0.246， -0.175，-0.494， -0.600，P均<0.05)，與空腹胰島素、AUCINS、HOMA-β、ΔINS30/ΔG30呈正相關(guān)(r=0.296， 0.490， 0.541， 0.693，P均<0.05)。多元逐步回歸分析顯示2 hPG、ΔINS30/ΔG30是血清25(OH)D3水平的獨(dú)立相關(guān)因素(β=0.204, -0.178,P均<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 3組間一般臨床資料和生化指標(biāo)的比較

注：NGT：糖耐量正常；IGR：糖調(diào)節(jié)受損；T2DM：2型糖尿??； HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；LP(a)：脂蛋白a；FPG：空腹血糖；2 hPG：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖；FINS：空腹胰島素；AUSINS：胰島素曲線下面積；HOMA-β：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-β細(xì)胞功能指數(shù)；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)；ΔINS30/ΔG30：早相胰島素分泌指數(shù)；與NGT組相比，aP<0.05；與IGR組相比，bP<0.05；與NGT組相比，cP<0.017；與IGR組相比，dP<0.017；1 mmHg=0.133 kPa

表2 血清25(OH)D3與其他指標(biāo)的多元逐步回歸分析

注：FPG：空腹血糖；2 hPG：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖；FINS：空腹胰島素；AUSINS：胰島素曲線下面積；HOMA-β：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-β細(xì)胞功能指數(shù)；ΔINS30/ΔG30：早相胰島素分泌指數(shù)

3 討論

25(OH)D3是維生素D在血液中的主要存在形式，是評(píng)價(jià)體內(nèi)維生素D水平的公認(rèn)指標(biāo)。目前國(guó)際上普遍認(rèn)同25(OH)D3在人體內(nèi)的正常水平為30 μg/L左右，維生素D不足和缺乏分別被界定為血清25(OH)D3水平在20～30 μg/L和<20 μg/L[3]。

據(jù)現(xiàn)有資料估計(jì)，全球約有10億人存在維生素D缺乏或不足。歐洲大部分區(qū)域健康人群平均25(OH)D3水平低于50 nmol/L(20 μg/L)[4]。由于地區(qū)、季節(jié)和人群的不同，我國(guó)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況差異很大。在上海隨機(jī)選取的2 588名成年人，其血清維生素D的平均水平為20.9 μg/L，有84%的男性和89%的女性存在維生素D不足和缺乏(<30 μg/L)[5]。Yin等[6]對(duì)濟(jì)南地區(qū)601名成年人的調(diào)查顯示，人群血清維生素D的平均水平為26.91 μg/L，其中維生素D不足(20～30 μg/L)和維生素D缺乏(<20 μg/L)者所占比例分別為37.6%和 28.6%。目前雖然尚無(wú)全國(guó)較大范圍統(tǒng)一的維生素D水平的數(shù)據(jù)，但上述調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)南、北方維生素D不足的現(xiàn)象均較普遍。本研究中，人群血清維生素D水平均值為24.56 μg/L，NGT組、IGR組及T2DM組血清25(OH)D3水平依次下降。其中維生素D不足(20～30 μg/L)和維生素D缺乏者(<20 μg/L)分別占73.3%(96/131)和14.5%(19/131)，維生素D水平正常者僅占12.2%(16/131)。

西班牙的1項(xiàng)前瞻性研究對(duì)1 226名受試者進(jìn)行了為期4年的隨訪，結(jié)果顯示，與維生素D≤18.5 μg/L的人群相比，血清維生素D>18.5 μg/L的人群患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[1]。另一項(xiàng)觀察性研究表明，維持肥胖絕經(jīng)后女性正常糖代謝的血清25(OH)D3閾值為26 μg/L，低于該水平的女性體脂含量、血糖、胰島素及甘油三酯水平均升高[7]。提示維生素D與胰島功能密切相關(guān)，可能預(yù)測(cè)了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，腰圍大于正常個(gè)體25(OH)D3缺乏的風(fēng)險(xiǎn)是腰圍正常個(gè)體的3.3倍(P=0.022)，可能與25(OH)D3在脂肪中蓄積，生物利用度下降有關(guān)[8]。一項(xiàng)關(guān)于肥胖與25(OH)D3關(guān)系的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)每升高1 kg/m2，25(OH)D3水平就隨之下降1.15%(P=6.52×10-27)[9]。本研究顯示，血清25(OH)D3與體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比呈負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致。因而，控制體重有望成為改善維生素D缺乏的有效干預(yù)措施。

Talaei等[2]給予100例T2DM患者每周口服50 000 U的維生素D，共8周，其空腹血糖、空腹胰島素及HOMA-IR均顯著下降，提示補(bǔ)充維生素D可以改善胰島素抵抗。維生素D改善胰島素抵抗的機(jī)制可能有以下幾方面：維生素D與靶組織上的受體結(jié)合后，通過(guò)增加靶細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，促進(jìn)胰島素受體底物磷酸化，啟動(dòng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善胰島素敏感性。此外，維生素D可抑制核因子-κB的轉(zhuǎn)錄和翻譯，減少一氧化氮在胰島細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)，下調(diào)炎性反應(yīng)因子白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、干擾素-α等的表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[10-11]。本研究觀察到，25(OH)D3與空腹血糖呈顯著正相關(guān)，與HOMA-IR無(wú)關(guān)(3組間HOMA-IR雖然有逐漸增加的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，與Talaei等[6]的研究不一致?？赡艿脑蚴?，入選樣本量有限，影響統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可增加前胰島素mRNA水平，并通過(guò)影響胰島β細(xì)胞鈣離子依賴(lài)性肽酶，促進(jìn)前胰島素分裂，使其轉(zhuǎn)換為胰島素，增加胰島素的合成[12]。此外，維生素D可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中toll樣受體2、toll樣受體4蛋白及mRNA的表達(dá)，減少細(xì)胞因子的釋放，抑制炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，保護(hù)胰島功能[13]。本研究顯示，血清25(OH)D3水平與血糖水平呈負(fù)相關(guān)，與胰島分泌功能呈正相關(guān)。多元逐步回歸分析中2 hPG、ΔINS30/ΔG30進(jìn)入回歸方程，提示高糖負(fù)荷后血糖水平及胰島早相分泌功能是25(OH)D3的獨(dú)立相關(guān)因素。

綜上所述，在糖尿病及糖尿病前期人群中，維生素D不足/缺乏的現(xiàn)象普遍存在，且隨著糖耐量降低，25(OH)D3水平逐漸下降。血清25(OH)D3與胰島素分泌功能呈正相關(guān)，與肥胖、血糖水平呈負(fù)相關(guān)，25(OH)D3可能在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。

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Relationshipbetweenserum25(OH)D3levelandisletβcellfunctioninindividualswithdifferentglucosetolerance

WangTao*,ZhangJie,QiFanfan,LiuYan,PangJianhua,ZhouHuimin,ZhouYaru.

*DepartmentofCardiology,TheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China

Correspondingauthor:ZhouYaru,Email:zhouyaru_hc@163.com

ObjectiveTo compare the level of serum 25(OH)D3in individuals with different glucose tolerance and explore the relationship between serum 25(OH)D3and islet β cell function.MethodsA total of 131 subjects including patients with newly diagnosed type 2 diabetes (T2DM group,n=50), individuals with impaired glucose regulation (IGR group,n=45) and individuals with normal glucose tolerance (NGT group,n=36) were included in this study. Clinical data and biochemical parameters were collected. Serum 25(OH)D3was measured by enzyme linked immunosorbent assay.ResultsCompared with NGT group, the levels of serum 25(OH)D3were decreased in IGR group and T2DM group. The level of serum 25(OH)D3was negatively correlated with body mass index, waist circumference, hip circumference, waist-to-hip ratio, fasting plasma glucose and oral glucose tolerance test 2 hour plasma glucose (2 hPG) (r=-0.600 to -0.175，allP<0.05), and was positively correlated with fasting insulin, insulin area under curve, homeostasis model assessment β-cell function and early phase insulin secretion (ΔINS30/G30) (r=0.296 to 0.693, allP<0.05). Multiple stepwise regression analysis showed that 2 hPG, ΔINS30/ΔG30were independent related factors of the level of serum 25(OH)D3(β=0.204, -0.178, allP<0.05).ConclusionsThe level of serum 25(OH)D3is decreased in patients with IGR and T2DM. Serum 25(OH)D3is positively correlated to insulin secretion, and negatively correlated to obesity and blood glucose.

25(OH)D3; Vitamin D; Type 2 diabetes mellitus; Insulin secretion

河北省醫(yī)學(xué)適用技術(shù)跟蹤項(xiàng)目(GL201340)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.04

050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科(王濤),內(nèi)分泌科(張潔，祁范范， 劉巖， 龐建華，

周亞茹)；050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(周慧敏)

周亞茹，Email：zhouyaru_hc@163.com

FundprogramHebei Medical Technology Program(GL201340)

2015-09-02)