術(shù)前粒淋比對(duì)HCC肝移植受者預(yù)后影響的Meta分析

張碩，李玲，李玉民，盧蕊，張?jiān)?/p>

術(shù)前粒淋比對(duì)HCC肝移植受者預(yù)后影響的Meta分析

張碩，李玲，李玉民，盧蕊，張?jiān)?/p>

目的評(píng)價(jià)術(shù)前粒淋比（NLR）與肝細(xì)胞肝癌（HCC）肝移植受者預(yù)后的相關(guān)性。方法通過檢索PubMed、Ovid、EMBASE、the Cochrane Library、維普、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)，從數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建至2015年11月，收集關(guān)于粒淋比與肝細(xì)胞肝癌肝移植受者預(yù)后相關(guān)性的文獻(xiàn)，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)，并用STATA11.0及Review Manager Version 5.0進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)術(shù)前粒淋比是否與肝細(xì)胞肝癌肝移植受者預(yù)后相關(guān)。結(jié)果共納入6篇文獻(xiàn)（共1068個(gè)病例），無(wú)病生存率（DFS）及總生存率（OS）的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的合并值分別為4.03及3.42，95%CI分別為2.51～6.46及2.41～4.85（P＜0.01）。結(jié)論術(shù)前粒淋比升高是肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素，粒淋比也許是評(píng)估肝細(xì)胞肝癌肝移植受者預(yù)后的一個(gè)方便、易得、低成本和可信的生物指標(biāo)。

粒淋比；術(shù)前；meta分析；肝癌；肝移植；預(yù)后

肝細(xì)胞肝癌是全球常見的肝臟惡性腫瘤之一，其近幾十年發(fā)病率及致死率分別位居世界第6及第3位［1-2］，較高的發(fā)病率及致死率預(yù)示著較差的預(yù)后。中國(guó)作為乙型病毒肝炎的流行地區(qū)之一，乙肝病毒相關(guān)性肝硬化為原發(fā)性肝癌的主要原因，在全球每年新確診的肝癌患者中，中國(guó)約占的55%［3-4］。肝癌的治療手段主要包括：非手術(shù)治療（包括經(jīng)肝導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞、射頻消融等）及手術(shù)治療（包括肝切除、肝移植術(shù)等），目前普遍認(rèn)為以手術(shù)治療為主的綜合治療是最有效的治療方式。肝移植被認(rèn)為是肝癌治療中較為徹底的根治手段，可防止癌旁肝組織進(jìn)一步惡變，但仍發(fā)現(xiàn)術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率［5］。因此，為了評(píng)估肝細(xì)胞肝癌患者肝移植術(shù)后預(yù)后情況，及時(shí)采取針對(duì)性的防治措施，提高患者的預(yù)后生存質(zhì)量，急需一些特異性的臨床指標(biāo)，尤其是血清學(xué)指標(biāo)，用于便捷、準(zhǔn)確、快速地評(píng)價(jià)肝移植受者的預(yù)后。

近年研究表明，炎癥可能通過炎癥應(yīng)答上調(diào)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，增加DNA的損傷，利于腫瘤血管的新生，并使得細(xì)胞凋亡減少，最終使得腫瘤增殖和侵襲轉(zhuǎn)移增加［6-7］。粒淋比（NLR）是中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的比值，很多研究表明，其作為一種生物學(xué)炎癥指標(biāo)［8］，其升高可能與肝癌肝移植術(shù)后預(yù)后較差相關(guān)［9-14］。但不同研究選用的NLR截點(diǎn)值（Cut-off value）存在較大分歧，目前仍未達(dá)到共識(shí)。為了得到更準(zhǔn)確的證據(jù)，探討NLR升高與肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。本研究通過檢索NLR與肝細(xì)胞肝癌肝移植受者預(yù)后相關(guān)的文獻(xiàn)，采用Meta分析方法，對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，研究NLR升高與肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后的無(wú)病生存率（DFS）及總生存率（OS）的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索文獻(xiàn)檢索由兩名研究者獨(dú)立完成，所有不同意見都通過雙方討論達(dá)成一致。兩名研究者分別采取手工檢索及參考文獻(xiàn)回溯等方法，通過PubMed、Ovid、EMBASE、the Cochrane Library、維普、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索時(shí)間范圍為從數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建至2015年11月，檢索文獻(xiàn)語(yǔ)言限為中文及英文，檢索的關(guān)鍵詞為“肝細(xì)胞肝癌”、“肝移植”、“粒淋比”、“預(yù)后”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)：（1）NLR通過血清學(xué)方法測(cè)量；（2）關(guān)于NLR的升高與肝細(xì)胞肝癌移植術(shù)后DFS或OS關(guān)系的研究；（3）樣本量＞20；（4）失訪率是否＜20%；（5）預(yù)后指標(biāo)是客觀指標(biāo)。排除文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)室研究；（2）缺乏能推算出風(fēng)險(xiǎn)比、95%可信區(qū)間等效應(yīng)量的數(shù)據(jù)的研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［15］，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名獨(dú)立的研究者分別進(jìn)行，所有分歧通過雙方討論達(dá)到一致意見。評(píng)價(jià)內(nèi)容集中于3個(gè)方面：選擇性、可比性和暴露因素。研究得分是0～9的整數(shù)，得分≥6表示該研究質(zhì)量較好。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取根據(jù)上述檢索方法進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入的文獻(xiàn)。所提取的文獻(xiàn)信息主要為第一作者、發(fā)表日期、國(guó)家、研究病例總數(shù)、平均年齡、隨訪時(shí)間、截止點(diǎn)、NLR檢測(cè)方法、肝細(xì)胞肝癌移植術(shù)后生存率的統(tǒng)計(jì)分析方法、生存分析等。納入研究的基本特征見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以效應(yīng)量HR及95%CI來(lái)評(píng)價(jià)術(shù)前NLR升高與肝細(xì)胞肝癌移植術(shù)后的相關(guān)性。通過Meta分析合并所有納入文獻(xiàn)結(jié)果，得到森林圖。研究間的異質(zhì)性由Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)的方法分析。P≤0.01、I2＞50%，表明存在顯著異質(zhì)性，則按照隨機(jī)效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)的合并；P＞0.01、I2＜50%，表明各研究間不存在顯著異質(zhì)性，則按照固定效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)的合并。并繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。以上所有分析均采用STATA11.0及Review Manager Version 5.0軟件。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過檢索策略檢索到90篇與肝細(xì)胞肝癌預(yù)后相關(guān)的文獻(xiàn)。根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)及文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，瀏覽標(biāo)題和摘要后，排除與研究?jī)?nèi)容不相符的文獻(xiàn)75篇；通過全文閱讀剩下的15篇進(jìn)行篩查，又排除9篇文獻(xiàn)（研究不相關(guān)6篇、數(shù)據(jù)不足3篇），最終共納入6篇文獻(xiàn)（共1068個(gè)病例）。

2.2 Meta分析對(duì)納入的研究進(jìn)行NLR與肝細(xì)胞肝癌移植術(shù)后的無(wú)病生存率（DFS）進(jìn)行Meta分析，因各個(gè)文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=77%），固按照隨機(jī)效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)合并，森林圖見圖1。6篇文獻(xiàn)中，NLR升高的無(wú)病生存率（DFS）HR的合并值為4.73，95%CI：2.51～8.92（P＜0.01）。接著對(duì)納入的研究進(jìn)行NLR與肝細(xì)胞肝癌移植術(shù)后的總生存率（OS）進(jìn)行Meta分析，因納入文獻(xiàn)間未存在顯著的異質(zhì)性（P=0.38，I2=5%），固按照固定效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)合并，森林圖見圖2。5篇文獻(xiàn)（共788個(gè)病例），NLR升高的總生存率（OS）HR的合并值3.42，95% CI：2.41～4.85（P＜0.01）。DFS及OS的HR的合并值均＞1，說明術(shù)前NLR升高將顯著降低肝癌肝移植受者術(shù)后的DFS及OS，即NLR的升高是肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此，粒淋比也許是評(píng)估肝細(xì)胞肝癌肝移植受者預(yù)后的一個(gè)方便、易得、低成本和可信的生物指標(biāo)。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本信息

圖1 NLR升高與肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后DFS的Meta分析（森林圖）

圖2 NLR升高與肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后OS的Meta分析（森林圖）

為評(píng)估各個(gè)文獻(xiàn)間潛在的發(fā)表偏倚，繪制漏斗圖（圖3）。該漏斗圖基本對(duì)稱，表明納入的各個(gè)研究之間不存在發(fā)表偏倚。

圖3 NLR升高與肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后的Meta分析（漏斗圖）

3 討論

本研究對(duì)6篇（共1068個(gè)病例）關(guān)于NLR與肝細(xì)胞肝癌移植術(shù)后的預(yù)后相關(guān)性文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR的升高是肝細(xì)胞肝癌肝移植術(shù)后預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

但鑒于本研究的局限性，其結(jié)論的臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。本研究主要存在以下局限性：（1）不同研究NLR截點(diǎn)值存在較大分歧，因此，需要大樣本量的臨床研究進(jìn)一步探究較高敏感度及特異性的NLR截點(diǎn)值。（2）納入的研究之間存在異質(zhì)性，直接納入所有研究進(jìn)行Meta分析存在誤差。（3）本研究主要探究術(shù)前NLR與肝癌肝移植受者預(yù)后的相關(guān)性，而缺少可能反映手術(shù)治療后炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)動(dòng)態(tài)平衡變化的術(shù)后NLR的值。

與其他生物標(biāo)志相比，NLR作為血清生物標(biāo)志，方便易得，成本較低，副作用小，患者接受度高。建議未來(lái)開展樣本量更大的臨床研究來(lái)明確NLR的截點(diǎn)值。此外，我們推測(cè)抗炎治療可能通過降低NLR值，對(duì)NLR較高的肝細(xì)胞肝癌肝移植受者有較好的治療效果，該假說尚需得到未來(lái)相關(guān)研究的論證。

［1］El-Serag HB.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2012，142（6）:1264-1273.e1.

［2］Lai CL，Yuen MF.Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma with antiviral therapy［J］.Hepatology，2013，57（1）:399-408.

［3］Cui Y，Jia J.Update on epidemiology of hepatitis B and C in China［J］.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2013，28（S1）:7-10.

［4］Song P，Gao J，Inagaki Y，et al.Biomarkers:evaluation of screening for and early diagnosis of hepatocellular carcinoma in Japan and China［J］.Liver Cancer，2013，2（1）:31-39.

［5］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013［J］.CA: A Cancer Journal for Clinicians，2013，63（1）:11-30.

［6］Jaiswal M，LaRusso NF，Burgart LJ，et al.Inflammatory cytokines induceDNAdamageandinhibitDNArepairin cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism［J］.Cancer Research，2000，60（1）:184-190.

［7］McMillan DC，Canna K，McArdle CS.Systemic inflammatory responsepredictssurvivalfollowingcurativeresectionof colorectal cancer［J］.British Journal of Surgery，2003，90（2）: 215-219.

［8］Zahorec R.Ratio of neutrophil to lymphocyte counts-rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill［J］.Bratislavské Lekárske Listy，2001，102（1）:5-14.

［9］Motomura T，Shirabe K，Mano Y，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio reflects hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation via inflammatory microenvironment［J］.J Hepatol，2013，58（1）:58-64.

［10］Halazun KJ，Hardy MA，Rana AA，et al.Negative impact of neutrophil-lymphocyte ratio on outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg，2009，250（1）:141-151.

［11］Bertuzzo VR，Cescon M，Ravaioli M，et al.Analysis of factors affectingrecurrenceofhepatocellularcarcinomaafterliver transplantation with a special focus on inflammation markers［J］. Transplantation，2011，91（11）:1279-1285.

［12］Wang GY，Yang Y，Li H，et al.A scoring model based on neutrophiltolymphocyteratiopredictsrecurrenceof HBV-associatedhepatocellularcarcinomaafterliver transplantation［J］.PLoS One，2011，6（9）:e25295.

［13］Limaye AR，Clark V，Soldevila-Pico C，et al.Neutrophillymphocyte ratio predicts overall and recurrence-free survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］.Hepatol Res，2013，43（7）:757-764.

［14］Xiao GQ，Liu C，Liu DL，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio predicts the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation［J］.World Journal of Gastroenterology: WJG，2013，19（45）:8398.

［15］Parmar MK，Torri V，Stewart L.Extracting summary statistics to perform metaanalyses of the published literature for survival endpoints［J］.Stat Med，1998，17:2815-2834.

Prognostic effects of pre-transplant neutrophil-lymphocyte ratio on patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation:a meta analysis

Zhang Shuo1，Li Ling2，Li Yumin3，Lu Rui2，Zhang Yuanbin41.West China Clinical Medicine School of Sichuan University，Chengdu，Sichuan，610041，China；2.Department of Ultrasound，the First Outpatient Department of Chengdu Military Command Institution Hospital，Chengdu，Sichuan，610011，China；3.Unit 78491 of PLA，Chengdu，Sichuan，610021，China；4.Unit 77193 of PLA，Chongzhou，Sichuan，611235，China

ObjectiveTo evaluate the correlation between the high pre-transplant Neutrophil-lymphocyte ratio（NLR）and the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation.MethodsEligible studies which studied the correlation between the high NLR and the prognosis of HCC after liver transplantation were collected through searching PubMed，Ovid，EMBASE，the Cochrane Library，VIP，CNKI databases，and data extraction and quality evaluation were performed according to the inclusion criteria and exclusion criteria up to November 2015.By applying STATA11.0 and Review Manager Version 5.0 software，a meta analysis method was used to evaluate whether the high pre-transplant NLR had an association with the prognosis of HCC after liver transplantation.ResultsA total of 6 studies encompassing 1068 patients were involved in this meta-analysis.The pooled results showed that high NLR was associated with disease free survival（DFS）and poor overall survival（OS）in HCC treated by liver transplantation（HR=4.03，95%CI:2.51-6.46，P＜0.01；HR=3.42，95%CI:2.41-4.85，P＜0.01，respectively）.ConclusionElevated NLR indicates a poor prognosis of HCC with liver transplantation.NLR may be a convenient，easily-obtained，low-cost and reliable biomarker with prognostic potential for HCC with liver transplantation.

neutrophil-lymphocyte ratio；pre-operation；meta-analysis；liver cancer；liver transplantation；prognosis

R 735.7

A

1004-0188（2016）05-0485-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.05.008

2015-11-22）

610041成都，四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院（張碩）；成都軍區(qū)機(jī)關(guān)醫(yī)院第一門診部特檢科（李玲，盧蕊）；解放軍78491部隊(duì)（李玉民）；解放軍77193部隊(duì)（張?jiān)颍?/p>