補腎活血中藥對比塞來昔布治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效與安全性的Meta分析Δ

梁桂洪，梁祖建，林勇凱，孫　赫，黃宇新，易　駿（.廣州中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，廣州　50405；2.廣州中醫(yī)藥大學附屬骨傷科醫(yī)院，廣州　50240；.廣州中醫(yī)藥大學研究生院，廣州　50405）

·循證藥學·

補腎活血中藥對比塞來昔布治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效與安全性的Meta分析Δ

梁桂洪1＊，梁祖建2#，林勇凱3，孫赫3，黃宇新3，易駿1（1.廣州中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學附屬骨傷科醫(yī)院，廣州510240；3.廣州中醫(yī)藥大學研究生院，廣州510405）

目的：系統(tǒng)評價補腎活血中藥對比塞來昔布治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Medline、PubMed、Cochrane圖書館、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫，收集補腎活血中藥（試驗組）對比塞來昔布（對照組）治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗（RCT），提取資料并進行文獻質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3和Stata 12.0統(tǒng)計軟件對納入研究的結(jié)果進行Meta分析。結(jié)果：共納入15項RCT，共1 129例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率[RR＝1.09，95%CI（1.04，1.14），P＜0.001]、視覺疼痛模擬（VAS）評分[MD＝－0.49，95%CI（－0.94，－0.03），P＜0.05]顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者膝關(guān)節(jié)功能評分[關(guān)節(jié)炎患者疼痛指數(shù)（Lequesne）：MD＝0.24，95%CI（－1.20，1.68），P＞0.05；Lysholm膝關(guān)節(jié)評分（Lysholm）：MD＝2.32，95%CI（－1.95，6.58），P＞0.05；西安大略麥馬斯特大學骨性關(guān)節(jié)炎可視化量表指數(shù)（WOMAC）：MD＝－2.87，95% CI（－6.38，0.64），P＞0.05]和不良反應發(fā)生率[RR＝0.49，95%CI（0.22，1.09），P＝0.08]比較差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：補腎活血中藥治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效和止痛效果均優(yōu)于塞來昔布，而在改善患者的膝關(guān)節(jié)功能和安全性方面與塞來昔布相當。

膝骨關(guān)節(jié)炎；補腎活血中藥；塞來昔布；隨機對照試驗；Meta分析

膝骨性關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）是一種以膝關(guān)節(jié)腫痛、晨僵及關(guān)節(jié)活動障礙為臨床表現(xiàn)的慢性退行性骨關(guān)節(jié)病。該病致殘率高達53%，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，西醫(yī)暫無治療KOA的特效藥，而該病在臨床的治療原則是緩解關(guān)節(jié)疼痛，阻止和延緩疾病的進展，避免或減少畸形、改善或恢復關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量[1]。中醫(yī)學認為KOA屬于“骨痹”范疇，許多醫(yī)家經(jīng)過長期臨床實踐證實KOA與腎虛、血瘀密切相關(guān)[2-3]。腎虛是KOA病變的根本，瘀血是其病變過程中的病理產(chǎn)物，腎虛血瘀并存構(gòu)成了KOA的基本病機，并且已有研究證實補腎活血中藥能延緩KOA的病理過程[4]，因此補腎活血中藥治療本病具備一定的臨床和實驗基礎。塞來昔布是目前用來治療癥狀性KOA的首選西藥，其為選擇性的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑[5]，在不良反應方面較其他類型的非甾體類抗炎藥（NSAIDs）少[6]，并能夠通過緩解疼痛來改善患者的行走及自理能力，但長期服用塞來昔布會引起嚴重的胃腸道和心血管損害[7]。徐明焱等[8]通過系統(tǒng)評價得出塞來昔布治療KOA的療效優(yōu)于單純補腎中藥，但其對比補腎聯(lián)合活血中藥治療KOA的療效是否還有優(yōu)勢尚未見報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了補腎活血中藥對比塞來昔布治療KOA的療效與安全性，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT），無論是否采用盲法；語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象納入KOA患者，診斷均符合美國風濕病學會制定的KOA診斷標準；不限病程、年齡、性別及種族。排除有嚴重的心腦血管疾病、肝腎系統(tǒng)疾病、合并其他關(guān)節(jié)疾病的患者以及妊娠期和哺乳期婦女。

1.1.3干預措施試驗組患者給予補腎活血中藥治療，對照組患者給予塞來昔布治療，補腎活血中藥類型不限，兩組用藥的劑量和療程不限。

1.1.4結(jié)局指標療效指標包括①總有效率（參照膝關(guān)節(jié)功能評價標準或2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效評判標準）、②視覺疼痛模擬（VAS）評分和膝關(guān)節(jié)功能評分[③西安大略麥馬斯特大學骨性關(guān)節(jié)炎可視化量表指數(shù)（WOMAC）、④關(guān)節(jié)炎患者疼痛指數(shù)（Lequesne）、⑤Lysholm膝關(guān)節(jié)評分（Lysholm）]；安全性指標包括⑥藥品不良反應發(fā)生率。

1.1.5排除標準重復發(fā)表的文獻；非RCT或非qRCT；試驗組為非單純口服補腎活血中藥的試驗；對照組為非單純口服塞來昔布的試驗；質(zhì)量差、報道信息太少及無法利用的文獻。

1.2檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫（CDFD）、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫（CMFD）、Medline、PubMed、Cochrane圖書館，并手工檢索中、英文已發(fā)表或未發(fā)表的資料和會議論文等。檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年9月，并查閱相關(guān)文獻的參考文獻。中文檢索詞為“膝骨性關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)退行性變”“膝關(guān)節(jié)退行性病”“補腎活血”“補腎化瘀”“隨機對照試驗”。如果查看的文獻中出現(xiàn)一些常用的補腎活血方劑，則補充相關(guān)的方劑檢索詞，如“三痹湯”“關(guān)節(jié)康”“骨炎定方”“獨活寄生湯”“健骨強筋湯”“膝痛方”等。英文檢索詞為“Knee osteoarthritis”“Knee degenerate osteoarthritis”“Bushen huoxue”“Bushen huayu”“Duhuo”“Zhuanggu”“Tougu”“Bitong”“Guanjiekang”“Zhenggu”“Yishen”“Xitong”“Jiangu”“Chinese herb”“Traditional Chinese medicine”“Chinese herbal drugs”“ Randomized controlled trials”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點采取相應主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進行檢索。

1.3文獻篩選和資料提取

每篇文獻的篩選由兩位研究員獨立完成。首先閱讀題目和摘要，篩選出RCT后對可能合格的文獻全文閱讀，嚴格按照納入與排除標準進行文獻篩選。每一個納入的RCT需要提取的資料和數(shù)據(jù)包括：1）納入研究的基本特征：作者、發(fā)表年份及刊物、設計方案、隨機方法及隱藏、盲法實施、觀察對象情況、樣本量、隨訪時間和失訪例數(shù)等；2）研究對象的一般情況：年齡、性別比、病程等；3）結(jié)局指標：總有效率、膝關(guān)節(jié)功能評分（WOMAC、Lequesne、Lysholm）、VAS評分、不良反應、安全性評價等內(nèi)容。由兩位研究員仔細閱讀納入的文獻全文后獨立提取數(shù)據(jù)并填入專門設計的表格，如有分歧，則討論解決，如果仍不能達成一致，則咨詢高水平的研究人員或聯(lián)系主要作者后確定。

1.4質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[9]描述的RCT質(zhì)量評價標準評價納入的文獻。按以下7項評價指標進行判斷：1）隨機分配方案的產(chǎn)生；2）分配隱藏；3）實施者和受試者雙盲；4）結(jié)果評價的盲法；5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；6）選擇性的結(jié)果報道；7）其他偏倚。每項指標都以“高偏倚風險”“低偏倚風險”“不清楚”分別進行判斷。文獻質(zhì)量分為4個等級。A級：4個（及以上）低偏倚風險；B級：3個低偏倚風險；C級：2個低偏倚風險；D級：1個低偏倚風險。評價時由兩位研究員獨立進行，如果對文獻質(zhì)量評價的結(jié)果不一致，則討論解決或咨詢高水平的研究人員后協(xié)商確定。

1.5統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，如果納入的研究經(jīng)過同質(zhì)性檢驗可合并進行Meta分析。當P＞0.05且I2≤50%時，采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。計量資料采用相對危險度（RR）表示；計數(shù)資料采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）表示，兩者均計算95%置信區(qū)間（CI），檢驗水準為P＝0.05。當各研究間異質(zhì)性較大時可運用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進行敏感性分析、Meta回歸分析及亞組分析。無法進行Meta分析時，可采用描述性分析。發(fā)表性偏倚采用Peter’s檢驗分析，并用倒漏斗圖表示。

2　結(jié)果

2.1納入研究基本信息

初檢獲得180篇相關(guān)文獻（中文129篇，英文51篇），閱讀標題、摘要及瀏覽全文，按照納入與排除標準進行篩選后，最終納入15篇（項）RCT，均為中文文獻，合計1 129例患者，其中試驗組573例，對照組556例[10-24]。納入研究的基線可比性均較好，詳見表1。

2.2方法學質(zhì)量評價結(jié)果

納入研究中僅6篇文獻報道了明確的隨機分配方法[14，18，20-21，23-24]，所有研究均未報道分配隱藏和盲法。6篇文獻為B級[10，14，20-21，23-24]，6篇文獻為C級[11-13，18-19，22]，3篇文獻為D級[15-17]，詳見圖1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率13項研究報道了總有效率[10-22]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.27，I2＝17%），采用固定模型合并效應量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.09，95%CI（1.04，1.14），P＜0.001]。

2.3.2膝關(guān)節(jié)功能評分和VAS評分膝關(guān)節(jié)功能評分和VAS評分的Meta分析結(jié)果見表2。

2.3.3VAS評分和WOMAC指數(shù)敏感性、Meta回歸及亞組分析由于VAS評分和WOMAC指數(shù)的組間異質(zhì)性較大，故運用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進一步分析。敏感性分析顯示VAS評分的異質(zhì)性來源于文獻[20]，而WOMAC指數(shù)的異質(zhì)性來源于文獻[20-21]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，文獻[20]對照組的治療以溫經(jīng)散寒為主，輔以補腎活血，而文獻[21]則以補益氣血為主，輔以補腎活血。其余研究對照組均以補腎活血為主。因此，根據(jù)療法的側(cè)重不同進行亞組分析，詳見圖3、圖4。由圖3、圖4可知，VAS評分在排除了文獻[20]后組間異質(zhì)性明顯降低（P＝0.987，I2＝0），采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示兩組VAS評分比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝－0.492，95%CI（－0.71，－0.27），P＜0.01]。WOMAC指數(shù)在排除了文獻[20-21]后組間異質(zhì)性也明顯降低（P＝0.585，I2＝0），采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示兩組WOMAC指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義[SMD＝－0.022 2，95%CI（－0.31，－0.27），P＞0.05]。排除異質(zhì)性文獻前后所得結(jié)果一致，說明此異質(zhì)性不影響分析的結(jié)果，本研究所得結(jié)論較為可靠。

表1　納入研究基本信息Tab 1　General information of included studies

圖1　納入研究偏倚風險Fig 1　Risk of bias of included studies

圖2　兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

表2　膝關(guān)節(jié)功能評分和VAS評分的Meta分析結(jié)果Tab 2　Results of Meta-analysis of kness function score and VAS score

圖3　治療后兩組患者VAS評分的亞組分析Fig 3　Subgroup analysis of VAS score in 2 groups after treatment

圖4　治療后兩組患者WOMAC指數(shù)的亞組分析Fig 4　Subgroup analysis of WOMAC in 2 groups after treatment

2.3.4不良反應發(fā)生率6項研究報道了不良反應發(fā)生率[13-14，19，22-24]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.54，I2＝0），采用固定模型合并效應量分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.49，95%CI（0.22，1.09），P＝0.08]。

2.4發(fā)表偏倚分析

采用Peter’s檢驗以總有效率為指標進行發(fā)表性偏倚分析。以總有效率的RR為橫坐標、其效應量的標準誤（SE）為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，文獻均分布于倒漏斗之內(nèi)，但基本不對稱，提示本研究納入的文獻存在一定的發(fā)表性偏倚。

圖5　兩組患者不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of adverse reactions in 2 groups

圖6　總有效率的倒漏斗圖Fig 6　Funnel plots of total effective rate

3　討論

為提高本次研究的文獻質(zhì)量，筆者對本次研究納入文獻標準作了嚴格界定，如診斷標準、療效評價方法等。盡管如此，本次Meta分析仍存在一定的局限性。首先，納入15項RCT的樣本量均較小，經(jīng)Peter’s檢驗總有效率的倒漏斗圖顯示文獻基本不對稱，存在一定的發(fā)表性偏倚；其次，納入研究的文獻質(zhì)量較低，存在很大的研究設計缺陷，包括：（1）大部分文獻的隨機分組方法不明確；（2）納入的文獻均沒有提及隨機分配方案隱藏及盲法；（3）大部分研究沒有隨訪及失訪等相關(guān)記錄并對其進行處理，文獻的結(jié)果都集中在試驗結(jié)束時進行對比分析。以上諸多因素顯示本次納入研究存在一定的選擇、實施、測量、失訪和報告偏倚。

本研究系統(tǒng)評價了補腎活血中藥對比塞來昔布治療KOA的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者總有效率和VAS評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，表明補腎活血中藥治療KOA的療效以及止痛效果均優(yōu)于塞來昔布。兩組患者膝關(guān)節(jié)功能評分[WOMAC指數(shù)、Lequesne指數(shù)、Lysholm評分]比較，差異無統(tǒng)計學意義，且在排除了因療法的側(cè)重不同帶來異質(zhì)性的干擾進行亞組分析后結(jié)果不變，表明補腎活血中藥在改善患者膝關(guān)節(jié)功能方面與塞來昔布的效果相當。安全性方面，雖然兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但在具體的不良反應類型上，對照組患者僅出現(xiàn)輕微的惡心或者口干、口苦等不良反應，而試驗組患者出現(xiàn)較為明顯的胃腸道反應。由于僅有6項研究報道了不良反應發(fā)生率，且樣本量較小，因此尚不能認為補腎活血類中藥的安全性與塞來昔布相當。

盡管本研究存在一定的局限性，但總體來看，補腎活血中藥治療KOA的療效明顯優(yōu)于塞來昔布。這與2014年徐明焱等[8]的系統(tǒng)評價結(jié)果不同，該研究結(jié)果表明補腎中藥組療效與NSAIDs組無顯著性差異，而且塞來昔布組的療效優(yōu)于補腎中藥組。而本次系統(tǒng)評價的結(jié)果表明補腎活血中藥的療效與止痛效果顯著優(yōu)于塞來昔布。因此，筆者推測治療KOA時在補腎中藥的基礎上加入活血藥物是止痛的關(guān)鍵，并因此提高了療效。但是，由于本次系統(tǒng)評價的局限性，此結(jié)論仍需在探討本病中醫(yī)病因病機的基礎上開展大樣本、多中心的研究進一步驗證。

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（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of Bushen Huoxue Herb versus Celecoxib in the Treatment of Knee Osteoarthritis：A Meta-analysis

LIANG Guihong1，LIANG Zujian2，LIN Yongkai3，SUN He3，HUANG Yuxin3，YI Jun1（1.Guangzhou University of Chinese Medicine，Third Clinical College，Guangzhou 510405，China；2.Traumatic and Orthopedic Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510240，China；3.Graduate School of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of Bushen huoxue herb and celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from CNKI，CBM，VIP and Wanfang Database，Medline，PubMed and Cochrane Library，randomized controlled trials（RCT）about Bushen huoxue herb（test group）and celecoxib（control group）in the treatment of knee osteoarthritis were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 15 RCTs were included，involving 1 129 patients.Results of Meta-analysis showed，the total effective rate[RR＝1.09，95%CI（1.04，1.14），P＜0.01]and visual ache（VAS）score[MD＝－0.49，95%CI（－0.94，－0.03），P＜0.05]in test group were significantly higher than control group，the differences were statistically significant；there was no significant difference in knee function score[Lequesne：MD＝0.24，95%CI（－1.20，1.68），P＞0.05；Lysholm：MD＝2.32，95%CI（－1.95，6.58），P＞0.05；WOMAC：MD＝－2.87，95%CI（－6.38，0.64），P＞0.05]and the incidence of adverse reactions in 2 groups[RR＝0.49，95%CI（0.22，1.09），P＝0.08].CONCLUSIONS：Bushen huoxue herb shows better efficacy and analgesic effect than celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis，and is similar to celecoxib in terms of improving knee function score and safety.

Knee osteoarthritis；Bushen huoxue herb；Celecoxib；Randomized control trial；Meta-analysis

R284.1；R684.2

A

1001-0408（2016）27-3810-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.23

廣東省自然科學基金資助項目（No.2014A030310242）

＊碩士研究生。研究方向：中醫(yī)骨傷科。E-mail：1258607012 @qq.com

主任中醫(yī)師，碩士生導師，博士。研究方向：中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)疾病。E-mail：liangzujian@sohu.com

（2015-11-24

2016-07-30）