二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者性激素水平、胰島素抵抗及相關(guān)指標的影響

任春瓊，肖　涌，李　毅，任海霞（1.宜賓市疾病預(yù)防控制中心，四川宜賓　6000；.雅安市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川雅安　65000；.雅安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川雅安　65000；.宜賓市第一人民醫(yī)院，四川宜賓6000）

二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者性激素水平、胰島素抵抗及相關(guān)指標的影響

任春瓊1＊，肖涌2，李毅3，任海霞4（1.宜賓市疾病預(yù)防控制中心，四川宜賓644000；2.雅安市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川雅安625000；3.雅安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川雅安625000；4.宜賓市第一人民醫(yī)院，四川宜賓644000）

目的：探討二甲雙胍對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者性激素水平、胰島素抵抗及相關(guān)指標的影響。方法：79例PCOS患者作為PCOS組，另同期選擇86例正常女性作為對照組。所有患者均給予二甲雙胍片0.85 g，每日2次，共治療6個月。觀察PCOS組患者治療前后的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍、臀圍、腰臀比和糖化血紅蛋白、血清睪酮（T）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、LH/FSH、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、游離雄激素指數(shù)（FAI）水平，并與對照組進行比較。結(jié)果：治療過程中，有2例患者因妊娠停藥，3例患者因發(fā)生胃腸道副反應(yīng)停藥，2例患者失訪，最終共有72例患者完成治療。治療后，PCOS組患者體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、糖化血紅蛋白、FINS、HOMA-IR、T、LH、LH/FSH、PROG、FAI均顯著低于同組治療前，SHBG顯著高于同組治療前，且糖化血紅蛋白、PROG低于對照組，腰圍、FINS、HOMA-IR、LH/FSH、FAI高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PCOS組患者腰臀比、FPG、DHEA-S、E2、FSH、PRL治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：二甲雙胍可有效改善PCOS患者的性激素水平和胰島素抵抗狀態(tài)。

多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；性激素；胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的生殖內(nèi)分泌疾病之一，發(fā)病率約8%～18%，且不斷增長，發(fā)病人群日益年輕化[1]，其主要病理生理特點為高雄激素血癥、胰島素抵抗，主要臨床表現(xiàn)為無排卵或稀發(fā)排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變。該病除可增加子宮內(nèi)膜癌、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病等遠期風(fēng)險外，還可引起焦慮、抑郁等情感障礙，極大地影響患者的身心健康[2-3]。目前，PCOS的發(fā)病機制仍不清楚，在治療上也存在爭議。二甲雙胍為胰島素增敏劑，主要用于治療伴有胰島素抵抗的PCOS。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅能改善高胰島素血癥，對性激素也存在不同程度的影響[4-5]，但大多研究僅探討了短期使用二甲雙胍對PCOS的影響（用藥療程＜3個月）[4，6-7]。為此，在本研究中筆者探討了長期使用二甲雙胍（用藥療程為6個月）對PCOS患者性激素水平、胰島素抵抗及相關(guān)指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對象

選擇2012年2月－2013年10月雅安市人民醫(yī)院和宜賓市第一人民醫(yī)院共同收治的79例PCOS患者作為PCOS組，年齡20～36歲，平均（25.89±4.35）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（25.98±4.87）mg/m2；均符合PCOS的診斷標準[8]中的任意2項：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥的臨床和/或?qū)嶒炇腋淖?；③超聲示?雙側(cè)卵巢中直徑2～9 mm的卵泡＞12個和/或卵巢體積＞10 ml。另同期選擇86例正常女性作為對照組，年齡20～33歲，平均（25.66±2.41）歲，BMI（24.79±3.60）mg/ m2。PCOS組患者與對照組年齡、BMI等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者及正常者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標準

納入標準：①符合PCOS診斷標準；②均簽署知情同意書。排除標準：①甲狀腺疾病、庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、高催乳素血癥等引起的代謝紊亂的內(nèi)分泌疾病者；②對二甲雙胍過敏者；③入組前3個月使用過影響胰島素敏感性及激素類藥物者。

1.3治療方法

PCOS組患者給予二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.85 g/片，批準文號：國藥準字H20023371）0.85 g，每日2次，共治療6個月，所有患者在治療期間盡量保持飲食方式及運動與治療前一致，以排除生活方式改變對結(jié)局的影響。

1.4觀察指標

觀察PCOS組患者治療前后的體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、腰臂比和糖化血紅蛋白、血清睪酮（T）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、LH/FSH、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、游離雄激素指數(shù)（FAI）水平，并與對照組進行比較。采用化學(xué)發(fā)光法測定T、DHEA-S、E2、LH、FSH、PRL、PROG（試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供）。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定SHBG（試劑盒由意大利DiaSorin診斷有限公司提供）。采用葡萄糖氧化酶法測定FPG、FINS（試劑盒由浙江東甌診斷有限公司提供）。HOMA-IR＝FINS× FPG/22.5；FAI＝T/SHBG×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s 表示，采用t檢驗或非參數(shù)秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1完成治療情況

治療過程中，有2例患者因妊娠停藥，3例患者因發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)停藥，2例患者失訪，最終共有72例患者完成治療。

2.2PCOS組患者治療前后性激素、胰島素抵抗水平及相關(guān)指標與對照組比較

治療后，PCOS組患者體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍和糖化血紅蛋白、FINS、HOMA-IR、T、LH、LH/FSH、PROG、FAI水平均顯著低于同組治療前，SHBG顯著高于同組治療前，且糖化血紅蛋白、PROG低于對照組，腰圍、FINS、HOMA-IR、LH/FSH、FAI高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；腰臀比、FPG、DHEA-S、E2、FSH、PRL治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1　PCOS組患者治療前后性激素、胰島素抵抗水平及相關(guān)指標與對照組比較（±s）Tab 1　Compared with control group，sex hormone，insulin resistance level and related indexes in PCOS group before and after treatmen（tx±s）

表1　PCOS組患者治療前后性激素、胰島素抵抗水平及相關(guān)指標與對照組比較（±s）Tab 1　Compared with control group，sex hormone，insulin resistance level and related indexes in PCOS group before and after treatmen（tx±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

項目體質(zhì)量，kg BMI，kg/m2腰圍，cm臀圍，cm腰臀比糖化血紅蛋白，% FPG，mmol/L FINS，mU/L HOMA-IR SHBG，nmol/L DHEA-S，μg/DL T，nmol/L E2，pmol/L LH，U/L FSH，U/L LH/FSH PRL，mU/L PROG，nmol/L FAI，% PCOS組（n＝72）治療前55.54±11.54 25.98±4.87 83.64±11.11 93.27±15.45 0.90±0.56 5.35±0.37 5.12±1.87 21.51±18.08 5.03±4.90 28.49±13.46 212.98±80.09 3.27±2.04 229.41±206.87 9.83±7.53 8.16±3.16 1.26±0.83 327.67±144.19 2.50±1.05 14.82±14.56治療后51.52±10.82＊23.21±4.32＊81.93±10.33＊#90.39±7.30＊0.83±0.05 5.06±0.59＊#4.70±0.53 15.63±9.38＊#3.31±2.12＊#62.25±44.50＊217.87±97.26 2.38±1.02＊199.61±52.82 5.70±2.31＊7.39±1.86 0.81±0.39＊#362.81±158.40 2.00±0.80＊#6.60±6.89＊#對照組（n＝86）53.93±9.43 24.79±3.60 80.81±7.24 91.53±8.89 0.79±0.05 5.17±0.24 4.45±0.44 7.68±3.00 1.53±0.63 60.47±25.69 197.75±88.85 1.83±0.76 200.34±104.79 4.82±2.66 8.10±1.91 0.62±0.37 322.00±99.61 2.71±1.07 3.85±3.07

3　討論

PCOS是以稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗及多囊卵巢為主要特征的內(nèi)分泌、代謝紊亂綜合征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且高度個體化，主要包括月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、慢性無排卵、不孕、雄激素性脫發(fā)、多毛及痤瘡等[9]。目前，PCOS的病因尚不清楚，可能與遺傳因素、環(huán)境因素、青春期腎上腺功能紊亂等有關(guān)[10-12]。已有證據(jù)表明，性激素分泌紊亂與胰島素抵抗在PCOS的發(fā)展進程中具有重要作用[13]。

性激素水平異常為PCOS內(nèi)分泌紊亂的特征之一，主要表現(xiàn)為高雄激素血癥和LH/FSH升高。Huang A等[14]研究結(jié)果顯示，約50%～70%的PCOS患者出現(xiàn)多毛、脫發(fā)、痤瘡等高雄激素相關(guān)癥狀。PCOS患者卵巢細胞水平及功能上的缺陷使CYP c17α、CYP17α1等雄激素合成相關(guān)酶活性升高，導(dǎo)致雄激素過度分泌[13，15]。過量雄激素不僅可刺激卵泡膜CYP良性增生，促進過量卵泡發(fā)育，抑制效應(yīng)誘發(fā)卵泡閉鎖，還可加重胰島素抵抗。下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能失調(diào)使LH水平升高，從而抑制FSH的合成及分泌，導(dǎo)致LH/FSH升高，抑制卵泡成熟。本研究結(jié)果顯示，治療后PCOS組患者性激素LH/ FSH、FAI均顯著低于同組治療前，但高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，與正常女性相比，PCOS患者均存在不同程度的性激素分泌紊亂。

過量胰島素不僅可引起PCOS患者糖代謝異常和脂代謝紊亂，還可以通過多種機制促進高雄激素血癥：（1）增強卵巢對促性腺激素的反應(yīng)，使類胰島素1號增長因子（IGF-1）受體及LH過度表達，并提高卵巢顆粒細胞對LH敏感性和雄激素合成相關(guān)酶的活性，促進卵巢合成雄激素；（2）抑制肝臟合成SHBG及類胰島素生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP-1），導(dǎo)致游離睪酮及IGF-1水平升高，加重高雄激素血癥；（3）增強下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，刺激腎上腺分泌雄激素[16-18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后PCOS組患者FINS、HOMA-IR均顯著低于同組治療前，但高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，胰島素抵抗在PCOS的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用。PCOS組患者腰圍顯著低于同組治療前，但高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明，超重或肥胖（尤其是腹型肥胖）與PCOS密切相關(guān)，過多的內(nèi)臟脂肪堆積不僅可降低胰島素敏感性，還可引發(fā)代謝綜合征及心血管疾病的發(fā)生。

二甲雙胍治療PCOS的主要作用機制為通過減少肝臟糖異生，抑制小腸吸收葡萄糖，增強外周組織的胰島素敏感性，促進糖代謝等途徑改善胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示，PCOS組患者糖化血紅蛋白顯著低于同組治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明，二甲雙胍是通過增加胰島素的敏感性來減輕胰島素抵抗[4，19]。二甲雙胍還可通過提高腺苷酸激酶活性，增強線粒體游離脂肪酸（FFA）氧化，降低膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，從而調(diào)節(jié)脂代謝[19-20]。本研究中，PCOS組患者體質(zhì)量、BMI、臀圍均顯著低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與Harborne LR等[21]的研究結(jié)果一致，提示二甲雙胍有一定的減輕體質(zhì)量的作用，這可能與二甲雙胍改善了患者的胰島素抵抗及脂代謝紊亂有關(guān)，但其效果受個體基線水平、藥物使用療程長短及劑量大小的影響。有研究表明，二甲雙胍能有效調(diào)節(jié)PCOS患者的性激素和SHBG水平，可通過抑制卵泡膜細胞中激素合成蛋白和17α羥化酶等表達，降低卵巢CYP c17α活性，激活腺苷酸活化蛋白激酶，使絲裂原活化蛋白激酶磷酸化減少，抑制胰島素樣生長因子的生物學(xué)活性，改善對顆粒細胞的調(diào)控等方面來直接作用于卵巢，減少雄激素的合成與分泌[22]；此外，該藥還可通過改善胰島素抵抗使胰島素對肝臟的抑制作用減輕，促進SHBG合成，減少游離睪酮，從而間接降低PCOS患者的雄激素水平[4，23]。本研究結(jié)果還顯示，PCOS組患者SHBG顯著高于同組治療前，T顯著低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，二甲雙胍在降低雄激素方面的作用可能為其緩解了胰島素抵抗，降低了胰島素水平，減輕了對肝臟的抑制作用，使SHBG合成增多，血游離睪酮減少，間接改善了患者的高雄激素血癥[22]，但二甲雙胍對卵巢的直接作用還需更多研究證實。治療后，LH顯著低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能為二甲雙胍改善PCOS患者的胰島素抵抗后，減輕了LH的刺激作用，使下丘腦-垂體-腎上腺軸功能得到控制。DHEA-S水平治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，本研究中所用的二甲雙胍劑量對腎上腺無明顯抑制作用。PROG顯著低于同組治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，目前國內(nèi)外研究中均無類似報道，故其機制和意義有待更多臨床研究證實。

綜上所述，二甲雙胍可有效改善PCOS患者的性激素水平和胰島素抵抗狀態(tài)。本研究存在以下不足：（1）未對血脂、心血管等方面進行研究；（2）樣本量較?。唬?）二甲雙胍治療PCOS的用量及療程仍存在爭議，未對不同劑量進行比較。因此，本結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳宏）

Effect of Metformin on Sex Hormone，Insulin Resistance and Related Indexes in Women with Polycystic Ovarian Syndrome

REN Chunqiong1，XIAO Yong2，LI Yi3，REN Haixia4（1.Yibin Center for Disease Control and Prevention，Sichuan Yibin 644000，China；2.Dept.of Endocrinology，Yaan People’s Hospital，Sichuan Yaan 625000，China；3.Dept. of Gynaecology and Obstetrics，Yaan People’s Hospital，Sichuan Yaan 625000，China；4.The First People’s Hospital of Yibin，Sichuan Yibin 644000，China）

OBJECTIVE：To investigate the effect of metformin on sex hormone level，insulin resistance and related indexes in women with polycystic ovarian syndrome（PCOS）.METHODS：79 PCOS women were collected as PCOS group，other 86 healthy women as control group.All patients2，LH，F(xiàn)SH，PRL，PROG，SHBG，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS，LH/FSH，HOMA-IR and FAI before and after treatment in PCOS group were observed and compared with control group.RESULTS：During treatment，2 patients made withdrawal because of pregnancy，3 made withdrawal because of showing gastrointestinal side effects，2 were lost to follow，totally 72 completed it.After treatment，body mass，BMI，waist circumference，hip circumference，glycated hemoglobin，F(xiàn)INS，HOMA-IR，T，LH，LH/FSH，PROG，F(xiàn)AI in PCOS group were significantly lower than before，SHBG was significantly higher than before，glycated hemoglobin and PROG were lower than control group，while waist circumference，F(xiàn)INS，HOMA-IR，LH/FSH and FAI were higher than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.There was no significant difference in ratio of waist to hip，F(xiàn)PG，DHEA-S，E2，F(xiàn)SH and PRL before and after treatment（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Metformin can effectively improve the sex hormone levels and insulin resistance of patients with PCOS.

0.85 g Metformin tablet，twice a day，for totally 6 months.Boby mass，BMI，waist circumference，hip circumference，ratio of waist to hip，glycated hemoglobin，T，DHEA-S，E

Polycystic ovary syndrome；Metformin；Sex hormone；Insulin resistance

R711.75

A

1001-0408（2016）27-3791-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.16

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：婦科內(nèi)分泌。電話：0831-2222366。E-mail：1405120695@qq.com

（2016-01-22

2016-07-13）