奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床觀察Δ

楊明生，任中海（1.南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科，河南南陽(yáng)　473058；.南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤科，河南南陽(yáng)　473000）

·基本藥物應(yīng)用·

奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床觀察Δ

楊明生1＊，任中海2（1.南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科，河南南陽(yáng)473058；2.南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤科，河南南陽(yáng)473000）

目的：觀察奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效和安全性。方法：120例肺癌合并惡性胸腔積液患者隨機(jī)分為對(duì)照組（60例）和觀察組（60例）。兩組患者均行胸腔內(nèi)置管引流術(shù)，經(jīng)B超證實(shí)胸腔積液引流干凈后行胸腔藥物灌注。治療前1 d開始每晚睡前口服氯雷他定片10 mg，連用1周；灌注藥前30 min肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液25 mg預(yù)防過(guò)敏，肌內(nèi)注射甲氧氯普胺20 mg預(yù)防胃腸道反應(yīng)；以地塞米松10 mg和2%利多卡因10 ml，加入0.9%氯化鈉溶液10 ml中，經(jīng)引流管注入胸腔內(nèi)預(yù)防和減輕胸痛及發(fā)熱等胸膜反應(yīng)癥狀。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予注射用奧沙利鉑100 mg/m2，緩慢經(jīng)引流管注入胸腔；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予胸腺肽注射液300 mg，緩慢經(jīng)引流管注入胸腔，用藥2 d后引流胸腔積液。兩組均每周1次，4周為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。觀察兩組患者的臨床療效，臨床獲益率，治療前后血清T淋巴細(xì)胞（CD3+、CD4+、CD8+）、炎癥因子[白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α）]水平，隨訪生存情況及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者客觀有效率、疾病控制率、臨床獲益率、生存率均顯著高于對(duì)照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均顯著高于同組治療前及對(duì)照組，兩組患者IL-6、TNF-α水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌合并惡性胸腔積液可提高療效，延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率。

肺癌；胸腔積液；奧沙利鉑；胸腺肽；胸腔灌注；療效；安全性

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率高達(dá)2.35‰，其中肺癌居于首位，且呈逐年增高趨勢(shì)[1]。肺癌無(wú)論是惡性程度或者病死率均明顯高于其他惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。《胸腫瘤》中統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，約有95%的胸腔積液患者原發(fā)病并非胸膜疾病，而是惡性腫瘤（如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等）。胸腔積液為肺癌晚期的重要標(biāo)志，在TNM分期中屬于Ⅲb期，最新TNM分期已將其列入Ⅳ期。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，大多肺癌患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，部分患者首發(fā)癥狀為胸腔積液（咳嗽、胸痛、胸悶、呼吸困難、乏力等）。惡性胸腔積液（Malignant pleural effusion，MPE）是晚期腫瘤中最為常見的一種并發(fā)癥，肺癌是發(fā)生MPE的首位原因[3]。

目前，MPE多采用局部治療（單純胸腔穿刺抽液、胸腔內(nèi)置管引流及胸腔內(nèi)注藥、放射治療）、手術(shù)治療、腫瘤熱療等，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[4]。胸腔內(nèi)置管引流聯(lián)合胸腔內(nèi)注藥被認(rèn)為是治療MPE的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該方案通過(guò)胸膜內(nèi)給藥直接殺傷腫瘤細(xì)胞并促進(jìn)胸膜粘連閉鎖，從而有效抑制胸腔積液的形成，且療效顯著[5]。為此，在本研究中筆者觀察了奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌合并MPE的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2013年1月－2015年1月南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的120例肺癌合并MPE患者，采用投硬幣法將所有患者分為對(duì)照組（60例）和觀察組（60例）。對(duì)照組男性39例、女性21例，年齡（50.28±10.96）歲；肺癌病理類型：腺癌38例，鱗癌10例，小細(xì)胞癌9例，大細(xì)胞癌3例；部位：左肺31例，右肺26例，雙肺3例；肺癌分型：中心型19例，周圍型41例；胸腔積液量：中等量38例，大量22例。觀察組男性35例、女性25例，年齡（51.05±12.58）歲；肺癌病理類型：腺癌35例，鱗癌11例，小細(xì)胞癌10例，大細(xì)胞癌4例；部位：左肺30例，右肺25例，雙肺5例；肺癌分型：中心型22例，周圍型38例；胸腔積液量：中等量36例，大量24例。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者家屬均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》中肺癌Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)病理證實(shí)，且經(jīng)一、二線方案化療失敗后不能耐受全身化療者；（2）入院后經(jīng)常規(guī)查體、胸片、胸部CT、胸腔超聲、胸水細(xì)胞學(xué)檢查等確診為MPE；（3）細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞；（4）胸腔超聲和胸部CT有可測(cè)量胸腔積液量；（5）生活質(zhì)量評(píng)分（KPS）≥50分；（6）預(yù)計(jì)生存期＞3月；（7）未合并其他原發(fā)惡性腫瘤；（8）依從性良好，遵醫(yī)囑用藥，且堅(jiān)持定期隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非肺癌所致MPE者；（2）僅有不可測(cè)量的少量胸腔積液者；（3）合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；（4）合并精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（5）過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（6）兒童、妊娠期或哺乳期婦女；（7）依從性不佳，臨床資料缺失影響療效和安全性評(píng)價(jià)者。

1.3治療方法

兩組患者均行胸腔內(nèi)置管引流術(shù)，經(jīng)B超證實(shí)胸腔積液引流干凈后行胸腔藥物灌注[7]。治療前1 d開始每晚睡前口服氯雷他定片10 mg，連用1周；灌注藥前30 min肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液25 mg預(yù)防過(guò)敏，肌內(nèi)注射甲氧氯普胺20 mg預(yù)防胃腸道反應(yīng)；以地塞米松10 mg和2%利多卡因10 ml，加入0.9%氯化鈉溶液10 ml中，經(jīng)引流管注入胸腔內(nèi)預(yù)防和減輕胸痛及發(fā)熱等胸膜反應(yīng)癥狀。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296）100 mg/m2，緩慢經(jīng)引流管注入胸腔；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予胸腺肽注射液（長(zhǎng)春海悅藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 ml∶50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H22026380）300 mg，緩慢經(jīng)引流管注入胸腔。注藥完畢后肝素帽封管，并囑患者去枕平臥15 min左右轉(zhuǎn)動(dòng)體位90°，共翻身3圈，以促進(jìn)藥物和胸膜充分接觸反應(yīng)，用藥2 d后引流胸腔積液。兩組均每周1次，4周為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。每個(gè)周期復(fù)查胸片、胸部CT及B超。

1.4觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的臨床獲益[8]，治療前后血清T淋巴細(xì)胞（CD3+、CD4+、CD8+）、炎癥因子[白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α]水平，并隨訪至2015年8月的生存情況。采用CytoFLEX流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-6、TNF-α水平（試劑盒由美國(guó)SIGMA公司提供）。臨床獲益——無(wú)效：鎮(zhèn)痛藥物用量增加、疼痛強(qiáng)度加重≥50%或KPS評(píng)分≤10分或鎮(zhèn)痛藥物用量、疼痛強(qiáng)度及體力狀況變差，體質(zhì)量減少≥7%；穩(wěn)定：鎮(zhèn)痛藥物用量、疼痛強(qiáng)度加重＜50%或KPS評(píng)分＞10分或鎮(zhèn)痛藥物用量、疼痛強(qiáng)度及體力狀況無(wú)明顯改變，體質(zhì)量減少＜7%（非液體潴留）；有效：鎮(zhèn)痛藥物用量、疼痛強(qiáng)度減輕≥50%或KPS評(píng)分≥20分或鎮(zhèn)痛藥物用量、疼痛強(qiáng)度及體力狀況穩(wěn)定，體質(zhì)量增加≥7%（非液體潴留）。臨床獲益率（CBR）＝（有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]

完全緩解（CR）：胸腔積液完全吸收，且持續(xù)時(shí)間＞1月；部分緩解（PR）：胸腔積液量較治療前減少＞50%，且持續(xù)時(shí)間＞1月；穩(wěn)定（SD）：胸腔積液較治療前減少≤50%，且持續(xù)時(shí)間＞1月；進(jìn)展（PD）：胸腔積液量較治療前增加?？陀^有效率（RR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6毒副反應(yīng)

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性和亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]分為0～Ⅳ級(jí)。0級(jí)：無(wú)反應(yīng)；Ⅰ級(jí)：偶見不良反應(yīng)；Ⅱ級(jí)：輕度不良反應(yīng)；Ⅲ級(jí)：中度不良反應(yīng)；Ⅳ級(jí)：重度不良反應(yīng)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期臨床療效比較

兩組患者均完成2個(gè)治療周期。觀察組患者RR、DCR均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1　兩組患者近期臨床療效比較[例（%）]Tab 1　Comparison of short-term clinical efficacy between 2 groups[case（%）]

2.2兩組患者CBR比較

觀察組患者CBR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者CBR比較[例（%）]Tab 2　Comparison of clinical benefit rate between 2 groups [case（%）]

2.3毒副反應(yīng)

觀察組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 3　Comparison of the incidence of toxicity reaction between 2groups（case）

2.4兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞、炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者T淋巴細(xì)胞、炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均顯著高于同組治療前及對(duì)照組，兩組患者IL-6、TNF-α水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4　兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞、炎癥因子水平比較（±s）Tab 4　Comparison of T lymphocyte subsets and inflammatory cytokine levels between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表4　兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞、炎癥因子水平比較（±s）Tab 4　Comparison of T lymphocyte subsets and inflammatory cytokine levels between 2 groups before and after treatmen（t±s）

組別對(duì)照組觀察組n 60 60時(shí)期治療前治療后治療前治療后CD3+，% 62.45±6.32 63.38±6.25 62.95±6.48 74.28±7.76＊#CD4+，% 35.58±4.26 36.82±4.95 34.95±4.18 46.18±6.15＊#CD8+，% 27.15±4.52 28.54±4.28 27.88±4.76 30.58±6.45＊#IL-6，ng/ml 352.68±98.65 224.36±78.68＊353.06±95.68 168.54±1.28＊#TNF-α，ng/ml 572.68±119.65 288.65±102.38＊573.64±120.88 158.65±43.68＊#

2.5生存情況

兩組患者隨訪6～12個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為8.5個(gè)月。觀察組患者生存率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5　兩組患者生存情況比較[例（%）]Tab 5　Comparison of survival rate between 2 groups[case（%）]

3　討論

MPE的發(fā)生多與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性所致的毛細(xì)血管通透性增加、縱膈轉(zhuǎn)移瘤或放療所致纖維化引起的縱膈淋巴管梗阻，而導(dǎo)致淋巴液流體靜脈增加、癌瘤體表血管自身分泌液體等有關(guān)[11]?；熆纱偈乖l(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤縮小，促進(jìn)MPE吸收[12]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，絕大部分原發(fā)腫瘤對(duì)常規(guī)化療藥物敏感度較低，且不耐受標(biāo)準(zhǔn)化療方案，故臨床上多采用姑息療法，旨在緩解進(jìn)行性加重的胸痛、呼吸困難等臨床癥狀，從而改善患者的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)其生存時(shí)間[13]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，姑息療法存在一定的缺陷，療效不甚理想[14]。

MPE最常用的治療方案為胸膜固定術(shù)和胸腔內(nèi)置管引流聯(lián)合胸腔內(nèi)注藥[15-16]。Lee P[17]將滑石粉注入胸膜腔后發(fā)現(xiàn)約有81%～100%的MPE得到有效控制。但Lingt RW[18]認(rèn)為胸膜固定術(shù)僅可以讓部分患者受益，且還可能出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱、氣體交換障礙及呼吸衰竭等并發(fā)癥。Sabur NF等[19]嘗試采用隧道式胸腔引流，但臨床療效尚未得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果的證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，胸腔內(nèi)注藥可增加藥物有效濃度并直接殺傷癌細(xì)胞，使阻塞的毛細(xì)血管、淋巴管再暢通，促進(jìn)胸腔積液吸收，提高臨床治療效果[20]。

臨床上選擇化療藥物多遵循“可反復(fù)使用、對(duì)胸膜腔刺激小、抗腫瘤效果良好”的原則[21]，常使用鉑類、氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、阿奇霉素、吉西他濱、紫杉醇等藥物。奧沙利鉑為第三代鉑類草酸鉑藥物，臨床研究證實(shí)該藥與第一、二代鉑類藥物在治療有效性、1年生存期、中位疾病進(jìn)展時(shí)間、生存質(zhì)量評(píng)分等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可明顯降低毒副反應(yīng)發(fā)生率[22]。惡性腫瘤所致MPE的療效主要取決于選用的化療藥物在胸腔內(nèi)產(chǎn)生間皮纖維化和胸膜粘連，而非化療藥物的抗腫瘤特征，故從遠(yuǎn)期療效看，胸腔內(nèi)注藥抑制胸腔積液效果不甚理想[23]。

胸腺肽是胸腺組織上皮細(xì)胞分泌的多肽激素，有效成分為胸腺素α1、胸腺生成素、胸腺體液因子、血清胸腺因子等，胸腺肽具有促進(jìn)T細(xì)胞成熟的功效，同時(shí)可參與免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的交互作用，激活細(xì)胞免疫。霍偉等[24]報(bào)道，胸腺肽α1聯(lián)合順鉑治療MPE的總有效率高達(dá)85.4%，生存質(zhì)量改善率為72.9%，可明顯提高免疫功能。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者RR、DCR、CBR、生存率均顯著高于對(duì)照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均顯著高于同組治療前及對(duì)照組，兩組患者IL-6、TNF-α水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)一致[25]。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌合并MPE可提高療效，延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率。由于本研究的樣本量較小，研究中心單一，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Oxaliplatin Combined with Thymosin in the Treatment of Lung Cancer with Malignant Pleural Effusion

YANG Mingsheng1，REN Zhonghai2（1.Dept.of Respiratory and Critical Care，the First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Henan Nanyang 473058，China；2.Dept.of Oncology，Nanyang Central Hospital，Henan Nanyang 473000，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of oxaliplatin combined with thymosin in the treatment of lung cancer with malignant pleural effusion.METHODS：120 lung cancer patients with malignant pleural effusion were randomly divided into control group（60 cases）and observation group（60 cases）.All patients2Oxaliplatin for injection to thoracic cavity by drainage tube.Observation group was additionally given 300 mg Thymosin injection，to thoracic cavity by drainage tube.Pleural effusion was drained after 2 d.Once every week in 2 groups，4-week was regarded as 1 coure，and it lasted 2 courses.Clinical efficacy，clinical benefit rate，and serum T lymphocyte subsets（CD3+，CD4+，CD8+），inflammatory cytokines levels[interleukin（IL）-6，tumor necrosis factor（TNF）-α）]before and after treatment in 2 groups were observed，survival status and the incidence of toxicity reactions were followed-up.RESULTS：The objective response rate，disease control rate，clinical benefit rate，survival rate in observation group were significantly higher than control group，the incidence of toxicity reactions was significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.After treatment，CD3+，CD4+，CD8+levels in observation group were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05），there were no significant differences in CD3+，CD4+，CD8+levels before and after treatment in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Oxaliplatin combined with thymosin can improve efficacy in the treatment of lung cancer with malignant pleural effusion，prolong survival period，improve survival quality and reduce the incidence of toxicity reactions.

chest microtubules drainage，then thoracic cavity drug infusion after clean effusion drainage verified by B ultrasound，10 mg Loratadine tablet was orally given before going to bed 1 d before drug infusion，for 1 week；25 mg Promethazine hydrochloride injection was intramuscularly injected 30 min before drug infusion for allergy prevention，20 mg metoclopramide for gastrointestinal reaction prevention，10 mg dexamethasone and 10 ml 2%lidocaine，adding into 10 ml 0.9%Sodium chloride solution，injected to thoracic cavity by drainage tube to prevent and relief chest pain，fever，and other pleural reaction symptoms.Based on it，control group was injected 100 mg/m

Lung cancer；Thoracic cavity effusion；Oxaliplatin；Thymosin；Pleural perfusion；Efficacy；Safety

R734.2

A

1001-0408（2016）27-3767-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.08

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究課題（No. W2015PM044）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病治療。電話：0377-63328080。E-mail：443738564@qq.com

（2015-12-28

2016-07-24）