國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書項目標注的調(diào)查Δ

周　鵬，王　嬌，崔　嵐（1.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，昆明　650101；.昆明醫(yī)科大學海源學院，昆明650106）

·調(diào)查分析·

國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書項目標注的調(diào)查Δ

周鵬1＊，王嬌2，崔嵐1#（1.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，昆明650101；2.昆明醫(yī)科大學海源學院，昆明650106）

目的：為進一步規(guī)范國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液的藥品說明書提供參考。方法：根據(jù)《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》等對2006年1月－2015年12月批準上市的國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書中各項內(nèi)容進行調(diào)查和統(tǒng)計，并對不同批準文號藥品說明書內(nèi)容差異較大的項目進行重點分析。結(jié)果：所收集的25份克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書中，臨床試驗項目標注率為0，有效期項目標注率為44%，老年患者用藥項目標注率為68%，藥物過量項目標注率為76%，其余項目標注率均為100%。內(nèi)容差異較大的項目主要是特殊人群用藥、用法用量、不良反應(yīng)、有效期、貯藏條件和注意事項。結(jié)論：國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書差異較大，部分內(nèi)容不準確、不全面，缺乏科學性，可能會導(dǎo)致臨床誤用，給患者增加用藥風險。建議國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)參考國外原研藥品說明書，進一步對藥品說明書的內(nèi)容加以修訂、補充和完善；藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)加強對藥品說明書的監(jiān)管。

克林霉素磷酸酯注射液；藥品說明書；調(diào)查分析

藥品說明書是國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的法定文書，其內(nèi)容完整性、規(guī)范性直接影響到藥品能否被正確使用，在醫(yī)學和法律上均具有重要意義。2006年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》[1]和《化學藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》《預(yù)防用生物制品說明書規(guī)范細則》[2]（二者以下簡稱《規(guī)范細則》），目的在于規(guī)范藥品說明書的內(nèi)容和格式，使其更具準確性、科學性，以便更好地指導(dǎo)合理用藥。本研究通過收集和調(diào)查國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準上市的國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液的藥品說明書，對比和分析不同批準文號藥品說明書各項目之間的差異，并評估相關(guān)用藥風險，以期為進一步規(guī)范國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液的藥品說明書提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來源

克林霉素磷酸酯注射液相關(guān)藥品批準信息來源于國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）網(wǎng)站[3]?？肆置顾亓姿狨プ⑸湟核幤氛f明書來源：（1）藥品說明書原件；（2）藥品生產(chǎn)企業(yè)官方網(wǎng)站；（3）MCDEX合理用藥信息支持系統(tǒng)2014（四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司，軟件版本2.2.11.0）。

1.2調(diào)查方法

以“克林霉素磷酸酯注射液”為，在CFDA網(wǎng)站進入數(shù)據(jù)查詢-藥品-國產(chǎn)藥品欄目進行搜索，結(jié)果共查詢到118條記錄（數(shù)據(jù)截至2015年12月7日）。收集2006年1月－2015年12月國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準上市的克林霉素磷酸酯注射液的批準文號、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)等信息，并調(diào)查和統(tǒng)計每個批準文號藥品說明書的各項內(nèi)容，全部錄入Excel表。根據(jù)《藥品管理法》[4]、《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》和《規(guī)范細則》，對收集的全部克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書中各項目標注的完整性進行分析，并對不同批準文號藥品說明書內(nèi)容差異較大的項目進行重點分析。

2　結(jié)果

2.1克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書各項目標注的完整性

共查詢獲得25個批準上市的國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液批準文號，規(guī)格4種，生產(chǎn)企業(yè)19家。對收集的25份克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書進行統(tǒng)計和分析，結(jié)果顯示，“有效期”“老年患者用藥”“藥物過量”等項目有不同程度的缺失，“臨床試驗”項目全部缺失，詳見表1。

表1　25份克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書各項目標注的完整性Tab 1　The integrity in items of 25 instructions of domestic Clindamycin phosphate injection

2.2克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書內(nèi)容差異較大的項目

對25份克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書內(nèi)容差異較大的項目進行重點分析，詳見表2（同一企業(yè)不同規(guī)格的克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書無差異，差異主要體現(xiàn)在不同企業(yè)的藥品說明書之間）。

3　討論

3.1特殊人群用藥

3.1.1孕婦及哺乳期婦女用藥25份藥品說明書對孕婦及哺乳期婦女用藥均有標注，但詳細程度差異較大，其中8份僅簡單標注為“孕婦及哺乳期婦女使用本品應(yīng)注意”。《規(guī)范細則》中指出，如果該項內(nèi)容尚不清楚，應(yīng)注明“尚不明確”，如無明確影響應(yīng)注明“無”。該項信息較全的描述為“曾有報道靜脈注射克林霉素磷酸酯0.6 g時，乳汁出現(xiàn)藥量范圍為0.7～3.8 mg/ml，可能在新生兒中產(chǎn)生不良反應(yīng)，哺乳期婦女應(yīng)禁止使用本品”。

表2　25份克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書內(nèi)容差異較大的項目Tab 2　Items with great differences in 25 instructions of domestic Clindamycin phosphate injection

3.1.2兒童用藥兒童在機體解剖特點、器官功能、病理反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎功能等方面都與成人有很大區(qū)別，處于不同階段的兒童對藥物的耐受性也是不一樣的，若使用不當極易發(fā)生藥物相關(guān)危害[5]。25份藥品說明書均對兒童用藥進行了標注，其中8份僅簡單標注為“小于4歲兒童慎用”。該項信息較全的描述為“一個月內(nèi)的嬰兒不宜用藥。4歲以內(nèi)嬰兒慎用。兒童（新生兒到16歲）使用本品時應(yīng)注意肝腎功能檢測”。

3.1.3老年患者用藥老年患者的組織器官及其功能隨年齡增長存在生理性衰退過程，體液相對減少，脂肪增加，蛋白質(zhì)合成減少，肝、腎功能也隨年齡增長而衰退，藥物清除率下降。在藥效學方面，老年患者對藥物特別敏感，因此其用藥需慎重。25份藥品說明書中此項的標注率為68%。該項信息較全的描述為“臨床經(jīng)驗提示與抗生素有關(guān)的結(jié)腸炎和所見到的腹瀉（由艱難梭狀芽孢桿菌引起的）在老年人（＞60歲）中發(fā)生較多，而且是比較嚴重的。因此，老年人使用本品時，應(yīng)注意觀察或檢測這些病人所發(fā)生的腹瀉”。

3.2用法用量

用法用量是藥品說明書中的核心內(nèi)容，直接關(guān)系到用藥安全及療效。25份藥品說明書中，15份在嚴重感染時推薦的用量為1.2～2.7 g/d，10份在嚴重感染時推薦的用量為1.2～2.4 g/d，同一藥品在不同藥品說明書中推薦的最大用量不盡相同，這無疑會給醫(yī)師用藥帶來不便甚至困惑。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，同一生產(chǎn)企業(yè)不同規(guī)格的克林霉素磷酸酯注射液使用同一份藥品說明書，給臨床應(yīng)用留下很大隱患，使用時稍有不慎就有可能把劑量搞錯?！兑?guī)范細則》中明確提出：應(yīng)特別注意藥品用量與規(guī)格的關(guān)系，多種規(guī)格的藥品使用一張藥品說明書較易在用藥劑量上發(fā)生混淆，增加臨床用藥的風險[6-7]。

3.3不良反應(yīng)

25份藥品說明書中均提到局部反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)等不良反應(yīng)，其中8份藥品說明書采用的是國外文獻的描述，相對其他藥品說明書對不良反應(yīng)的描述更為詳細和全面。藥品說明書對克林霉素磷酸酯注射液可導(dǎo)致偽膜性結(jié)腸炎描述甚為簡略。偽膜性結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)沒有特異性，診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)和結(jié)腸鏡檢查。如果藥品說明書不能提供足夠的警示，可能會影響醫(yī)師對病情的判斷。國外原研藥品說明書多處、多次強調(diào)可能會導(dǎo)致偽膜性結(jié)腸炎，并將此風險添加到黑框警示中。此外，克林霉素磷酸酯注射液導(dǎo)致腎功能異常、血尿的問題相對突出[8-9]，但在4份藥品說明書中對此未完全標出，建議生產(chǎn)企業(yè)在不良反應(yīng)項目下增加“腎功能損害和血尿”的內(nèi)容，這有利于降低用藥風險。

3.4貯藏條件與有效期

25份藥品說明書標注的貯藏條件有兩種：（1）遮光，密閉保存；（2）遮光，密閉，在陰涼（不超過20攝氏度）處保存。說明不同生產(chǎn)企業(yè)的藥品穩(wěn)定性存在差異，可能與其輔料、生產(chǎn)工藝和包裝材料的不同有關(guān)，在該藥的貯藏工作中應(yīng)引起注意。有效期方面，11份標注為24個月，14份未標注?！端幤饭芾矸ā访鞔_規(guī)定未標明有效期的藥品按照劣藥論處，建議藥品監(jiān)督管理部門要求未標注有效期的企業(yè)補充相關(guān)內(nèi)容，以保障患者用藥安全。

3.5注意事項

注意事項中均提到了若出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎可以采取的治療措施，其中23份藥品說明書此方面描述不完善，僅為“如出現(xiàn)假膜性腸炎，可選用萬古霉素0.125～0.5 g口服，一日4次進行治療”，有2份藥品說明書詳細描述為“先進行補充水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)，然后給甲硝唑口服，0.25～0.5 g，一日3次，無效時再選萬古霉素口服0.125～0.5 g，每日4次進行治療”。相關(guān)描述內(nèi)容對于重癥患者治療更加有利，可幫助患者渡過危險期，為后續(xù)藥物治療贏得時間。建議生產(chǎn)企業(yè)完善該項內(nèi)容。

藥品說明書是具有法律效力的文書，是醫(yī)師和患者合理用藥的重要參考依據(jù)。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書差異較大，部分內(nèi)容不準確、不全面，缺乏科學性，可能會導(dǎo)致臨床誤用，給患者增加用藥風險。建議國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)參考國外原研藥品說明書進一步對其藥品說明書的內(nèi)容加以修訂、補充和完善。同時，各級藥品監(jiān)督管理部門對此應(yīng)引起重視，加強對藥品說明書的監(jiān)管，以降低因藥品說明書內(nèi)容差異帶來的用藥風險。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品說明書和標簽管理規(guī)定[EB/OL].（2006-03-15）[2015-12-09].http://www.sda. gov.cn/WS01/CL0053/24522.html.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則的通知[EB/OL].（2006-05-10）[2015-12-09].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/10528. html.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.克林霉素磷酸酯注射液[EB/OL].[2015-12-09].http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/ face3/base.jsp?tableId＝25&tableName＝TABLE25&title＝%B9%FA%B2%FA%D2%A9%C6%B7&bcId＝1243 56560303886909015737447882.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中華人民共和國藥品管理法[EB/OL].（2001-02-28）[2015-12-09].http://www.sda. gov.cn/WS01/CL0784/23396.html.

[5]吳春曉，陸彩虹.450份藥品說明書中兒童用藥的調(diào)查分析[J].吉林醫(yī)學，2012，33（9）:1893.

[6]彭翠英，何周康.507份藥品說明書內(nèi)容現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].兒科藥學雜志，2009，15（4）:45.

[7]張俊，張黎明，朱蘭.克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書所致用藥風險定性評估[J].藥物流行病學雜志，2012，21（3）:105.

[8]國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心.藥品不良反應(yīng)信息通報（第20期）警惕克林霉素注射劑的嚴重不良反應(yīng)[EB/OL].（2009-03-24）[2015-12-09].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL 0027/36756.html.

[9]國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心.克林霉素注射劑安全性評價報告[R].2009.

（編輯：周箐）

Investigation of the Item Labeling in the Instructions of Domestic Clindamycin Phosphate Injection

ZHOU Peng1，WANG Jiao2，CUI Lan1（1.The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China；2.Haiyuan College of Kunming Medical University，Kunming 650106，China）

OBJECTIVE：To provide reference for the instructions of domestic Clindamycin phosphate injection.METHODS：The contents in the instructions of domestic Clindamycin phosphate injection approved the listing from Jan.2006 to Dec.2015 were statistically investigated according to Regulation for Drug Package Inserts and Label Management and Regulatory Guidelines for Chemicals and Biologicals，and the items with great differences in different approval number were analyzed comparatively.RESULTS：The labeling rate of clinical experiment in the collected 25 instructions of domestic Clindamycin phosphate injection was 0，the labeling rate of validity was 44%，the labeling rate of use for elderly patients was 68%，the labeling rate of overdosage was 76%，and the labeling rate of others was 100%.The items with great differences were mainly special populations，usage and dosage，adverse reactions，validity，storage conditions and precautions.CONCLUSIONS：There are great differences in instructions of domestic Clindamycin phosphate injection，some items are inaccurate，incomplete and lack of scientificity，which may result in irrational drug use in patients and increase the risk of medication.It is suggested that the domestic enterprises should modify and perfect the contents of the instructions of domestic Clindamycin phosphate injections referring to the instructions of foreign brand name drug；and the drug regulatory department should strengthen the monitoring of drug instructions.

Clindamycin phosphate injection；Drug instruction；Investigation and analysis

R954；R978.1；R195

A

1001-0408（2016）27-3748-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.02

“十二五”國家科技支撐計劃課題（No.2013 BAI06B04）

＊藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0871-63402592。E-mail：zp198852209@sina.com

主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0871-63402929。E-mail：clyjs@163.com

（2015-09-30

2016-08-04）