白細胞介素6基因-174G/C多態(tài)性與中國人群冠心病發(fā)病風險相關性的Meta分析

阮曉嵐，李勝，田國祥，翁鴻，黃靜宇，張偉

白細胞介素6基因-174G/C多態(tài)性與中國人群冠心病發(fā)病風險相關性的Meta分析

阮曉嵐1,2，李勝2,3，田國祥4，翁鴻2,3，黃靜宇2,3，張偉5

目的 系統(tǒng)評價白細胞介素6（IL-6）基因-174G/C多態(tài)性與中國人群冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）發(fā)病風險的相關性。方法 查計算機檢索PubMed、Embase、CBM、VIP、Wanfang Data和CNKI，搜集關于IL-6基因-174G/C多態(tài)性與中國人群CHD相關性的病例對照研究，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2016年5月。由兩名作者同時進行文獻篩選及資料提取，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入文獻11篇，包括2460例CHD患者，2758例健康對照。Meta分析結(jié)果顯示，IL-6基因-174G/C多態(tài)性與中國人群CHD之間的相關性在等位基因模型（C vs. G：OR=1.41，95%CI：1.27～1.57）、純合子模型（CC vs. GG：OR=2.06，95%CI：1.65～2.56）、顯性基因模型（CC+GC vs. GG：OR=1.33，95%CI：1.17～1.52）和隱性基因模型（CC vs. GG+GC：OR=1.94，95%CI：1.57～2.40）中有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 本Meta分析表明，IL-6基因-174G/C多態(tài)性可能會增加中國人群CHD的發(fā)病風險。

IL-6；基因多態(tài)性；冠心??；Meta分析；中國人群

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是常見的心血管事件之一。近年來其發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，嚴重威脅人類健康。由于我國人口基數(shù)較大，CHD的疾病負擔更為嚴重。然而CHD的確切發(fā)病機制尚未完全闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)吸煙、高血壓、糖尿病、同型半胱氨酸、脂蛋白水平等是CHD的危險因素[1]，近年來越來越多的學者發(fā)現(xiàn)基因因素在CHD的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色[2-6]。白細胞介素6（IL-6）主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，是一種致炎因子，在炎癥反應和免疫應答過程中具有重要的作用。而炎癥貫穿整個動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展，因此，眾多學者開展了IL-6基因多態(tài)性與CHD發(fā)病風險相關性的研究。然而當前關于該證據(jù)的研究結(jié)論并不一致。因此，本研究聚焦于中國人群，全面搜集了IL-6基因-174G/C基因多態(tài)性與中國人群CHD發(fā)病風險相關性的病例-對照研究進行Meta分析，旨在為CHD的病因研究提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 研究對象為經(jīng)臨床確診為CHD的中國人群患者；暴露因素為IL-6基因-174G/C多態(tài)性；結(jié)局指標為CHD的發(fā)病風險；對照組為無CHD人群；研究類型為病例對照研究；文種限中英文。

1.1.2排除標準 重復發(fā)表的研究；無可用數(shù)據(jù)或無法獲取全文的研究。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、CBM、VIP、CNKI和WanFang數(shù)據(jù)庫，收集關于IL-6基因-174G/C多態(tài)性與中國人群CHD發(fā)病風險相關性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至2016年5月，同時追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括：白介素6、白細胞介素6、IL-6、多態(tài)性、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心??；英文檢索詞包括：interleukin-6、IL-6、polymorphism、coronary heart disease。

1.3文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由兩位作者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和方法學質(zhì)量評價。如遇分歧由第三位作者協(xié)助裁定。提取信息如下：①納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、發(fā)表年限、研究地點、樣本量、病例組和對照組的基因型頻率、對照組Hardy-Weinberg平衡（HWE）情況；②質(zhì)量評價的關鍵要素。采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）工具[7-9]對納入研究進行方法學質(zhì)量評價。

1.4統(tǒng)計分析 采用Stata 12.0軟件行Meta分析[10]。首先對納入研究的對照組基因型進行HWE檢驗，若P≤0.05，則對照組基因型不符合HWE。然后分別計算五種遺傳模型[11-14]：等位基因模型（C vs. G）、純合子模型（CC vs. GG）、雜合子模型（GC vs. GG）、顯性模型（CC+GC vs. GG）、隱性模型（CC vs. GC+GG）。采用Cochrane Q值檢驗各納入研究間的異質(zhì)性，對無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＞0.10）的各研究結(jié)果采用固定效應模型進行Meta分析，對存在明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≤0.10）的各研究采用隨機效應模型進行合并分析。異質(zhì)性的大小采用I2來定量檢測。排除對照組不符合HWE的研究進行敏感性分析，以驗證結(jié)果的穩(wěn)定性。采用OR值及95%CI為合并分析效應量，以α=0.05為Meta分析的檢驗水準。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 初檢出相關文獻137篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11篇文獻[15-25]，共計11個病例-對照研究，共包括2460例中國人群CHD患者和2758例健康對照。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究基本特征 納入研究基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1等位基因模型（C vs. G） 納入研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.56），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與G等位基因相比，C等位基因可能會增加CHD的發(fā)病風險（C vs. G：OR=1.41，95%CI：1.27～1.57）。排除對照組基因型不符合HWE的研究后，結(jié)果顯示也具有統(tǒng)計學意義（OR=1.37，95%CI：1.19～1.58）（圖2）。

圖1　文獻篩選流程圖

表1　納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

圖2　等位基因模型（C vs. G）結(jié)果的森林圖

2.3.2純合子模型（CC vs. GG） 納入研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.80），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與GG基因型相比，CC基因型可能會增加CHD的發(fā)病風險（CC vs. GG：OR=2.06，95%CI：1.65～2.56）。排除對照組基因型不符合HWE的研究后，結(jié)果顯示也具有統(tǒng)計學意義（OR=2.11，95%CI：1.54～2.89）（圖3）。

圖3　純合子模型（CC vs. GG）結(jié)果的森林圖

2.3.3雜合子模型（GC vs. GG） 納入研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.91），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，結(jié)果無統(tǒng)計學意義（GC vs. GG：OR=1.14，95%CI：0.98～1.32）。排除對照組基因型不符合HWE的研究后，結(jié)果顯示也無統(tǒng)計學意義（OR=1.15，95%CI：0.94～1.39）（圖4）。

2.3.4顯性模型（CC+GC vs. GG） 納入研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.73），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與GG基因型相比，CC+GC基因型可能會增加CHD的發(fā)病風險（CC+GC vs. GG：OR=1.33，95%CI：1.17～1.52）。排除對照組基因型不符合HWE的研究后，結(jié)果顯示也具有統(tǒng)計學意義（OR=1.31，95%CI：1.09～1.57）（圖5）。

圖4　雜合子模型（GC vs. GG）結(jié)果的森林圖

2.3.5隱性模型（CC vs. GG+GC） 納入研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.81），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與GG+GC基因型相比，CC基因型可能會增加CHD的發(fā)病風險（CC vs. GG+GC：OR=1.94，95%CI：1.47～2.40）。排除對照組基因型不符合HWE的研究后，結(jié)果顯示也具有統(tǒng)計學意義（OR=1.93，95%CI：1.43～2.61）（圖6）。

3　討論

圖5　顯性基因模型（CC+GC vs. GG）結(jié)果的森林圖

圖6　隱性基因模型（CC vs. GG+GC）結(jié)果的森林圖

人類IL-6基因定位于染色體7p15-21，長約5kb，共包含5個外顯子和4個內(nèi)含子。有研究表明IL-6基因-174G/C等位基因C攜帶人群的血漿中IL-6濃度顯著低于G等位基因攜帶者，通過轉(zhuǎn)染觀察基因結(jié)構(gòu)表達，發(fā)現(xiàn)等位基因G的表達明顯高于等位基因C[26]。此外，IL-6基因-174G/C基因型分布和等位基因頻率在不同人種中相差較大，如在高加索正常人群中C等位基因頻率在0.4～0.55之間，黑人中C等位基因頻率在0.05～0.09[27]。因此，本研究僅聚焦于我國人群，探討我國人群CHD患者與-174G/C多態(tài)性的相關性。

本Meta分析共納入11項病例-對照研究[15-25]，包括2460例中國人群CHD患者和2758例健康對照。納入研究的質(zhì)量較為一般，有三項研究[19,22,24]的對照組基因型分布不符合HWE，有一項研究[16]未進行校正分析及與其他位點的交互作用分析?；陔S機效應模型的Meta分析結(jié)果顯示，對于中國人群，IL-6基因-174G/C多態(tài)性C等位基因人群患CHD的風險高于G等位基因1.41倍，CC基因型人群患CHD的風險高于GG基因型人群2.06倍、高于GG+GC基因型人群1.94倍，CC+GC基因型人群患CHD的風險高于GG基因型人群1.33倍，僅在雜合子模型（GC vs. GG）下差異無統(tǒng)計學意義。敏感性分析采用排除對照組基因型不符合HWE的研究進行分析，結(jié)果顯示與總的合并結(jié)果相似，表明該Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性較為強健，結(jié)果的可信度較好。本Meta分析的異質(zhì)性檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納入研究間均無明顯的異質(zhì)性存在，從另一方面增強了本Meta分析結(jié)果的可信度。

本Meta分析也存在一定的局限性。首先，Meta分析本身有自己的局限性[28-31]，是基于一次研究的一種二次分析，其質(zhì)量依賴于納入研究的質(zhì)量，而本Meta分析納入的研究質(zhì)量普遍不高，且有三項研究對照組基因型不符合HWE。而不符合HWE平衡可能是由基因型分型錯誤等原因引起，是基因多態(tài)性研究的重要保證。其次，CHD是一種復雜的多因素疾病，與環(huán)境、生活方式及遺傳等因素密切相關。而納入研究未能對多個因素的交互作用進行分析，如對基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用進行分析。最后，本Meta分析僅聚焦于中國人群，因此，本研究結(jié)論的外推性可能會受到一定的限制[31]。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果表明IL-6基因-174G/C多態(tài)性可能會增加中國人群CHD的發(fā)病風險。該結(jié)論尚需進一步開展大樣本、高質(zhì)量的研究加以驗證。

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本文編輯：姚雪莉

Meta-analysis of the association between interleukin-6 gene-174G/C polymorphism and coronary heart disease risk in Chinese population

RUAN Xiao-lan*,LI Sheng,TIAN Guo-xiang,WENG Hong,HUANG Jingyu,ZHANG Wei.
*Department of Hematology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WENG Hong, E-mail: wengh92@126.com

Objective To investigate association between interleukin-6 (IL-6) gene -174G/C polymorphism and coronary heart disease (CHD) risk in Chinese population. Methods We searched PubMed, Embase, CBM, VIP, Wanfang Data and CNKI to collect the case-control studies on the relationship between the IL-6 gene-174G / C polymorphism and CHD in Chinese population. The retrieval time was set form the time of establishing database to May 2016. Two reviewers independently screened the title, abstract and keywords of each publication retrieved. Stata 12.0 software was used to perform the meta-analysis. Results A total of 11 case-control studies with 2460 patients and 2758 healthy controls were enrolled. IL-6 gene -174 G/C polymorphism is significantly associated with CHD in Chinese populations in allele model (C vs. G： OR=1.41, 95%CI： 1.27～1.57), homozygote model (CC vs. GG： OR=2.06, 95%CI： 1.65～2.56), dominant genetic model (CC+GC vs. GG： OR=1.33, 95%CI： 1.17～1.52), and recessive gene model (CC vs. GG+GC： OR=1.94, 95%CI： 1.57～2.40). Conclusion Results of our meta-analysis showed that IL-6 gene -174 G/C polymorphism might increase the risk of CHD in Chinese population.

IL-6; Polymorphism; Coronary heart disease; Meta-analysis; Chinese population

R541.4

A

1674-4055(2016)10-1177-03

1430071 武漢,武漢大學人民醫(yī)院血液內(nèi)科;2430071武漢,武漢大學循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心;3430071 武漢,武漢大學中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心;4100700 北京,陸軍總醫(yī)院干四科;5430071 武漢,武漢大學中南醫(yī)院心血管內(nèi)科

翁鴻,E-mail：wengh92@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.07