肝癌預(yù)后影響因素研究進(jìn)展

梁尋杰，覃小珊，2，黃贊松，2

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)簡稱肝癌，在我國是常見惡性腫瘤之一；同時，該疾病發(fā)生率、病死率高，病死率位居全世界惡性腫瘤第三位，療程短、醫(yī)治困難，對人類的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1]。目前治療肝癌的措施多樣化，國外多項(xiàng)研究[2-3]發(fā)現(xiàn)肝癌患者行外科根治性手術(shù)后5年存活率大致為50%，江松等[4]的Meta分析發(fā)現(xiàn)國內(nèi)肝癌切除術(shù)后患者5年存活率也約為50%，這說明盡管行根治性切除，肝癌預(yù)后也不理想。因此，肝癌治療形勢嚴(yán)峻，且存在多種因素影響著肝癌的生存率及復(fù)發(fā)率，所以，這些影響肝癌預(yù)后的相關(guān)因素應(yīng)當(dāng)受到重視，并積極處理，一方面可以控制肝癌的快速進(jìn)展，提高生存期，另一方面還能減少肝癌復(fù)發(fā)率，改善肝癌的預(yù)后。為此，本文就肝癌本身因素、肝癌微環(huán)境、分子生物學(xué)因素、治療方法、生活行為等影響肝癌預(yù)后的因素進(jìn)行綜述。

1 肝癌本身因素

1.1 腫瘤大小、數(shù)量 研究發(fā)現(xiàn)[5]，以腫瘤直徑5 cm為界，肝癌最大直徑≤5 cm組的1年、2年、3年、5年生存率分別為82.0%、72.1%、58.6%、34.4%，而肝癌直徑>5 cm組的1年、2年、3年、5年生存率分別為52.7%、38.5%、28.6%、17.8%；腫瘤數(shù)量≥3個組的1年、2年、3年生存率分別為36.1%、15.2%、9.4%，而腫瘤數(shù)量<3個組分別為78.4 %、67.9%、54.3%，表明腫瘤大小及數(shù)量與患者生存時間呈負(fù)相關(guān)性。也有報(bào)道[6]微血管浸潤的發(fā)生率與腫瘤直徑的增加呈正相關(guān)，腫瘤直徑≥5 cm的患者微血管浸潤發(fā)生率是腫瘤直徑<5 cm的2倍，這也說明了肝癌發(fā)生的危險因素間息息相關(guān)。

1.2 微血管侵犯和轉(zhuǎn)移 肝癌屬于富血供腫瘤，其主要轉(zhuǎn)移方式為血行轉(zhuǎn)移，因此微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)或門脈癌栓的出現(xiàn)可能是導(dǎo)致肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)[7]，在符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者中，當(dāng)不伴有MVI時，其3年累積復(fù)發(fā)率為3.3%，但當(dāng)其伴有MVI時復(fù)發(fā)率增加至12.8%，這表明微血管侵犯嚴(yán)重影響肝癌的預(yù)后。肝癌轉(zhuǎn)移常提示預(yù)后不佳，有報(bào)道[8]晚期肝癌伴不同部位轉(zhuǎn)移的患者平均生存時間僅為 (13.1±1.28)個月，預(yù)后不佳。

1.3 肝癌起源 肝癌有肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌三種組織病理學(xué)類型。黃振河[9]觀察105例肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)后原發(fā)性肝癌患者發(fā)現(xiàn)，不同的肝癌病理類型其預(yù)后有差異，HCC中位生存期為34個月，預(yù)后最好，而肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌的中位生存期分別為10個月、22個月。此外晉曌[10]報(bào)道，HCC與膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌相比，血清甲胎蛋白(AFP)水平較低、腫瘤數(shù)量較少、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見、TNM 分期處于較早期、伴門脈癌栓較少，這些可能也是HCC預(yù)后較好的另一個原因。

2 肝癌微環(huán)境

2.1 病毒感染 有報(bào)道指出[11]，乙型肝炎病毒編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白x(HBx)與其他蛋白相互作用能促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝細(xì)胞處于炎癥刺激狀態(tài)，久之則易癌變。而病毒感染相關(guān)性肝癌，如其根治術(shù)后肝臟仍持續(xù)處于病毒感染的環(huán)境中，易導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)，使肝細(xì)胞壞死、肝功能繼續(xù)受損，且會使肝細(xì)胞自我修復(fù)能力下降，導(dǎo)致肝切除術(shù)后肝再生率下降，影響患者肝功能的恢復(fù)及疾病預(yù)后[12]。

2.2 肝纖維化或肝硬化 肝纖維化或肝硬化對肝癌的形成至關(guān)重要，有研究報(bào)道[13]，肝纖維化或肝硬化這一微環(huán)境相當(dāng)于肝癌細(xì)胞的保護(hù)屏障，能減少癌細(xì)胞遭受自身的免疫，形成免疫抑制作用，從而快速增殖或轉(zhuǎn)移至其他部位。Kamarajah SK[14]報(bào)道肝纖維化評分能影響HCC手術(shù)切除患者的長期預(yù)后，其研究發(fā)現(xiàn)F0-4纖維化患者的1年、3年和5年總生存率分別為88%、69%和49%，而F5-6纖維化患者分別為80%、57%和36%，表明肝纖維化評分越高肝癌患者預(yù)后越差。而肝癌合并肝硬化患者術(shù)后易發(fā)生肝功能衰竭且病死率增高，預(yù)后差；肝硬化是抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者發(fā)生HCC的相關(guān)獨(dú)立因素[15]。因此盡早篩查出肝硬化并治療具有重要價值。

2.3 免疫水平 肝臟是人體的免疫器官，能分泌多種補(bǔ)體參與人體的免疫應(yīng)答，然而肝癌患者肝臟內(nèi)環(huán)境長期處于慢性炎癥狀態(tài)，致使機(jī)體免疫功能低下，再加上肝癌一方面會抑制抗原提呈細(xì)胞的分化和成熟并誘導(dǎo)其凋亡，且會改變T細(xì)胞亞群數(shù)量，影響機(jī)體的免疫應(yīng)答及免疫效應(yīng)，另一方面肝癌腫瘤細(xì)胞可釋放免疫抑制因子，并表達(dá)具有低抗原性的異?？乖?，這些腫瘤微環(huán)境的改變造成了所謂的“免疫逃逸”現(xiàn)象[16]而影響肝癌的預(yù)后。

3 分子生物學(xué)因素

3.1 端粒酶 端粒酶是一種能將端粒DNA添加到真核細(xì)胞染色體尾端的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，彌補(bǔ)DNA復(fù)制過程中損耗的端粒并使其修復(fù)延長且不會因細(xì)胞分裂而有所耗失，其在正常機(jī)體中的活性低下，但在腫瘤中進(jìn)一步活化，從而促進(jìn)腫瘤的惡性增殖。研究報(bào)道[17]端粒酶及其關(guān)聯(lián)基因的突變調(diào)控著肝癌的發(fā)生、發(fā)展，并提高肝癌AFP的表達(dá)水平，且低、中分化肝癌細(xì)胞的形成與高活性的端粒酶直接相關(guān)，可明顯降低肝癌切除術(shù)后患者的5年生存率。

3.2 癌基因 肝癌的發(fā)生、發(fā)展與多種癌基因的激活、擴(kuò)增、突變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[18-19]，原癌基因c-myc通過加速細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，而乙型肝炎病毒x(HBVx)癌基因的T1674C突變導(dǎo)致了肝癌易感性，且其10 Ala/Arg和144 Ser/Arg雙突變能上調(diào)p21的表達(dá)并延長G1/S期轉(zhuǎn)換，從而抑制抑癌基因p53的促凋亡作用，且HBVx基因通過整合后能反式激活細(xì)胞內(nèi)的原癌基因，使p53突變和失活，被認(rèn)為是致使HCC發(fā)生的主要原因。

3.3 抑癌基因 抑癌基因的突變和失活是肝癌發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素。與肝癌相關(guān)的抑癌基因有多種，主要為抑癌基因p53，通過調(diào)控細(xì)胞的生長、分化及增殖而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。此外，Wu YJ等[20]研究發(fā)現(xiàn)，MIR22HG作為HCC的腫瘤抑制因子，通過MIR22HG/miR10a-5p /NCOR2軸抑制HCC的發(fā)生和進(jìn)展，并且是HCC的潛在治療靶點(diǎn)。因此，抑癌基因水平的下降將會極大地促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

4 治療方法

4.1 根治性治療方法 手術(shù)、肝移植現(xiàn)如今被認(rèn)為是可能根治肝癌的治療方式，報(bào)道證明對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的小肝癌患者，肝移植后5年生存率可達(dá)70%，同時復(fù)發(fā)率為10%～15%[21]。但目前早期肝癌仍提倡首選根治性外科手術(shù)切除治療，只是不能夠保證將其徹底治愈，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。Arsenii N等[22]報(bào)道，肝癌切除術(shù)患者5年生存率為40%～70%，其術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為60%～75%，表明不同術(shù)式肝癌患者預(yù)后有明顯差異。

4.2 介入治療 介入治療是目前中晚期不可切除性肝癌及預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)最常用的治療手段，包括選擇性肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)、經(jīng)皮瘤內(nèi)乙醇注射術(shù)、射頻消融等類型。相對于不接受任何治療的患者，介入治療能明顯延長生存期，但因介入治療本身屬于姑息療法，其癌細(xì)胞可能仍然存活于患者的腫瘤包膜內(nèi)，所以復(fù)發(fā)率較高。有報(bào)道[23]TACE術(shù)5年生存率僅為5%～15%，但因其能縮小腫瘤，所以常常作為手術(shù)治療的輔助療法，能提高手術(shù)切除率。

4.3 分子靶向藥物治療 肝癌晚期患者，特別是合并有轉(zhuǎn)移的患者行手術(shù)和介入治療意義已經(jīng)不大，但分子靶向藥物治療卻是一個不錯的選擇。佘晶晶等[24]研究報(bào)道，肝動脈化療栓塞術(shù)后予分子靶向藥物索拉非尼治療者的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)水平為(185.25±21.05)、AFP水平為(226.08±45.31)，較空白對照組VEGF水平(213.65±24.51)、AFP水平(317.63±42.06)明顯下降，其具有較強(qiáng)的靶向性、特異性，療效顯著且不易發(fā)生耐藥，能改善肝癌預(yù)后。

4.4 中醫(yī)藥及綜合治療 近年來研究發(fā)現(xiàn)[25]中醫(yī)藥治療肝癌療效良好，如使用中藥方子(肝積方)治療中晚期肝癌中，有66.7%患者與治療前相比，體重及卡氏(Karnofsky)評分明顯增加，AFP值明顯降低。然而肝癌因大多處于隱匿癥狀，就診時已屬于晚期，單方案治療效果常常不佳，為此我國提出了肝癌的多學(xué)科診治(MDT)理念，認(rèn)為手術(shù)、TACE、放化療等治療方法具備平等的選擇機(jī)會，這被證明更有利于門靜脈癌栓(PVTT)患者的個體化、精確化治療[26]。

5 生活行為

5.1 不良生活習(xí)慣 抽煙、酗酒等不良生活習(xí)慣是肝癌最常見的危險因素。研究報(bào)道[27]，抽煙、酗酒與肝癌有著明顯的死亡關(guān)系，呈正相關(guān)性，并且酒精的使用會降低肝臟中煙草致癌物的代謝效率，兩者獨(dú)立或共同作用促進(jìn)了肝癌的產(chǎn)生、進(jìn)展，肝癌病死率也隨抽煙、喝酒時長及數(shù)量的增長而升高。這也能說明老年患者較年輕患者病情重的原因，除了自身抵抗力較低或合并有基礎(chǔ)疾病多外，也與長期不良生活習(xí)慣的積累有很大關(guān)系。

5.2 心理因素 除了自身不良生活行為會加重患者肝癌病情外，患者的情緒、心理活動對疾病也產(chǎn)生影響。Hansen L等[28]報(bào)道，在臨床診療過程中，患者在疾病折磨下，易產(chǎn)生焦慮等多種心理問題，導(dǎo)致出現(xiàn)身心疲憊、依從性低等后果，影響疾病的治療效果。

5.3 社會因素 有研究證明[29]癌癥患者在缺乏社會支持或長期處于慢性壓力狀態(tài)下皮質(zhì)醇分泌水平會升高，而這可能會下調(diào)皮質(zhì)醇受體，從而減少抗炎反應(yīng)并促進(jìn)炎癥發(fā)生，且缺乏社會支持患者的血液中自然殺傷細(xì)胞計(jì)數(shù)和存活時間均減少，這會使得患者自身免疫功能下降，此外，缺乏社會支持也會導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁和焦慮等心理問題，這些心理刺激會使患者機(jī)體產(chǎn)生某些應(yīng)激介質(zhì)，可能通過激活某些特異性信號通路或改變腫瘤微環(huán)境從而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移而影響肝癌的預(yù)后。

6 結(jié)論

綜上，影響肝癌預(yù)后的因素多種多樣，為了達(dá)到最優(yōu)質(zhì)的治療效果，臨床工作者應(yīng)當(dāng)對這些因素加以重視。肝癌治療方案的制定有賴于肝癌的分期，并應(yīng)當(dāng)全面綜合各方面影響因素，以期提高患者治療效益，改善預(yù)后。目前國外常用肝癌預(yù)后評估系統(tǒng)有巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期、日本肝病學(xué)會(Japanese Society of Hepatology，JSH)分期、TNM分期、意大利肝癌評分系統(tǒng)(Cancer of the Liver Italian Program Score，CLIP)、奧田邦雄(Okuda)分期等，國內(nèi)常用的評估系統(tǒng)為中國抗癌協(xié)會肝癌分期、香港肝癌(Hong Kong liver cancer，HKLC) 分期等[30]，以上方法大多以腫瘤大小、數(shù)量、轉(zhuǎn)移情況、有無靜脈栓塞及血管侵犯等常見影響患者預(yù)后的因素作為依據(jù)，進(jìn)行腫瘤分期，然而郭曉笛等[31]研究認(rèn)為肝功能分級、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等因素也可嘗試作為影響預(yù)后因素納入預(yù)后評估系統(tǒng)。精準(zhǔn)可靠的分期依據(jù)具有較強(qiáng)的預(yù)測能力，預(yù)測準(zhǔn)確性高，對提高肝癌的療效及改善肝癌患者預(yù)后和延長生存期具有重要意義，然而是否可進(jìn)一步作為影響因子對肝癌預(yù)后進(jìn)行評估，如何評估等還有待更多臨床科研工作者的進(jìn)一步探討。本文總結(jié)的影響肝癌預(yù)后的因素已被證明對肝癌的預(yù)后有影響，對這些影響因素進(jìn)行一個總結(jié)，希望為提高肝癌的診治效果提供參考。