線粒體能量代謝與疾病關(guān)聯(lián)機制的研究進展

喬衛(wèi)龍 李煒弘 史年剛 朱霽虹 田璐 許嗣立

摘要：本文通過梳理近年來線粒體能量代謝障礙的相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)部構(gòu)象改變、活性氧自由基增多、線粒體的代謝紊亂是導致線粒體能量代謝障礙的主要病理基礎，進而表現(xiàn)出多種臨床線粒體疾病，且中醫(yī)藥在防治方面存在明顯優(yōu)勢，由此推測線粒體能量代謝與臨床線粒體疾病間的關(guān)聯(lián)機制應做為中醫(yī)臨床干預此類疾病的突破口，為深入線粒體能量代謝機制的研究和中醫(yī)臨床防治線粒體疾病的診療提供參考。

關(guān)鍵詞：線粒體；能量代謝；線粒體代謝；活性氧自由基；關(guān)聯(lián)機制

中圖分類號：R3292文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（201.6）04-0061-02

線粒體病主要發(fā)生在高能量消耗的組織和器官，如心臟、骨骼肌、腦、胰腺等，主要有線粒體肌病和腦肌病、線粒體糖尿病、老年性癡呆、帕金森病等。而線粒體是細胞的動力工廠，在ATP的整個生成過程中，除糖酵解在細胞質(zhì)中進行，其余的生物氧化過程均在線粒體發(fā)生。線粒體的能量代謝過程受多因素調(diào)控，線粒體的生成同樣受某些關(guān)鍵因子的監(jiān)管。若線粒體能量代謝失去監(jiān)管，導致其功能和數(shù)目的異常，則會引起相關(guān)的線粒體能量代謝性疾病[1]。

1ATP生成過程病變導致能量代謝障礙

細胞呼吸是能量產(chǎn)生的主要方式，線粒體內(nèi)膜是氧化偶聯(lián)磷酸化的主要部位。線粒體糖尿病的發(fā)生主要為氧化磷酸化功能障礙，導致ATP產(chǎn)生不足，不能通過ATP依賴型K+通道機制興奮胰島B細胞，從而引起胰島素分泌異常。此外，Hojlund等也在2型糖尿病患者肌肉組織中發(fā)現(xiàn)，ATP合酶β亞基有顯著下降，進而提出ATP合成酶β亞基可作為糖尿病的生物標記物[2]。

線粒體呼吸鏈異常也會影響細胞的氧化呼吸，導致ATP代謝的異常。有研究發(fā)現(xiàn)補鐵可提高大鼠心肌線粒體呼吸鏈功能及機體有氧工作能力[3]。而高原低氧可抑制大鼠胃腸線粒體呼吸鏈組分的酶活性，并在研究中指出該效應可能與低氧的直接作用和由此引起的氧化應激損傷有關(guān)[4]。而早期常壓高氧治療能通過保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能從而抑制缺血半影區(qū)的細胞凋亡，以促進大鼠腦外傷后的神經(jīng)功能的恢復[5]。在人體中，心肌線粒體的主要功能是為心肌的收縮和舒張活動提供所需能量，這主要是由線粒體的呼吸功能完成的。但隨年齡增長，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放可能通過降低線粒體膜電位抑制線粒體呼吸功能，從而造成心功能減退[6]。在另一研究中指出，外源性硫化氫（H2S）明顯改善急性缺血損傷心肌功能的機制，可能與降低線粒體脂質(zhì)過氧化物水平，保護線粒體結(jié)構(gòu)及功能有關(guān)[7]。

綜上可知，氧化磷酸化功能異常、呼吸鏈異常等ATP的生成環(huán)節(jié)及相關(guān)酶學改變、mtDNA突變等ATP能量代謝的參與調(diào)控異常均能引起線粒體能量代謝障礙。針對其不同過程中的代謝障礙，對其研究有助于明確診斷疾病，改善心肌功能，促進神經(jīng)損傷的修復，延緩衰老等。

2氧化應激所致的活性氧自由基（ROS）過飽和導致能量代謝障礙

氧化應激是引起線粒體功能障礙的主要原因，大量活性氧自由基造成線粒體膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)消化，損傷線粒體DNA、線粒體膜結(jié)構(gòu)和電子傳遞鏈酶復合物，使氧化磷酸化減弱或不能進行，ATP產(chǎn)生迅速減少，觸發(fā)進一步的線粒體損傷。在治療上，大多數(shù)藥物不能穿過其雙層膜到達線粒體內(nèi)部發(fā)揮作用，而MitoQ作為一種新型的有潛力的線粒體靶向抗氧化劑，有關(guān)其靶向作用機制和病理學作用仍有很多矛盾和不清楚的地方，需要做進一步的深入研究[8]，但亦有研究表明孕酮能保持線粒體活性均衡，降低ROS產(chǎn)量，可能有利于體外受精率和胚胎質(zhì)量的提高[9]。此外，研究表明谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）可以消除機體內(nèi)的過氧化氫及脂質(zhì)過氧化物[10]，阻斷活性氧自由基對機體的進一步損傷。如果細胞長期暴露在缺氧環(huán)境中，則會減少ROS，進而激活缺氧誘導因子（HIF-1），阻礙氧化磷酸化作用，使ATP合成降低從而導致細胞死亡[11]，因此提高心肌細胞線粒體的氧化代謝水平對治療心臟衰竭有廣闊的前景[12]。研究報道，選擇性線粒體分裂抑制劑，如Mdivi-1能有效抑制大鼠急性脊髓損傷（ASCI）后線粒體分裂和線粒體膜電位（MMP）降低，增加線粒體中ATP的合成，從而保護了線粒體功能[13]。

總之，氧化應激是改善損傷后線粒體的治療難點，其研究尚不夠深入，且無特效藥物。

3中醫(yī)藥干預線粒體疾病的優(yōu)勢

酶學的改變可直接影響能量的生成，研究表明高良姜素能明顯提高缺血性腦卒中大鼠腦線粒體Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，緩解缺血腦細胞的能量代謝障礙，這可能是其發(fā)揮腦缺血保護作用的可能機制之一[14]。重癥肌無力可累及到心肌，葛根復方可通過促進線粒體ATPase活性的恢復治療重癥肌無力心肌病變[15]。

線粒體是除核以外唯一含有DNA的細胞器，雖然只有編碼線粒體蛋白質(zhì)組的10%，但其編碼的蛋白是組成呼吸鏈酶復合體的重要組成部分。中醫(yī)藥中高劑量的黨參水提物能通過某種機制減緩或阻止線粒體結(jié)構(gòu)的異常改變，改善或維持其正常功能的執(zhí)行，起到延緩衰老的作用[16]。中成藥益壽丸有防御模型小鼠腦mtDNA缺失突變的作用，益壽丸在調(diào)節(jié)能量代謝方面也具有一定改善作用[17]。而另一項研究表明腎氣丸和維生素E均能降低D-半乳糖致老化大鼠內(nèi)耳組織mtDNA 4834bp的缺失率[18]。

在應對氧化應激所致的活性氧自由基（ROS）過飽和方面，中醫(yī)藥則表現(xiàn)出較明顯的優(yōu)勢，如左歸丸可能通過修復線粒體呼吸鏈酶復合物Ⅳ（COX）的活性水平，改善線粒體功能，減少ROS的生成，從而起到對慢性缺血的保護作用[19]。而四逆湯能提高GSH-px活性，具有顯著抗氧化應激的作用，且外源性H2S可明顯抑制急性缺血性心肌線粒體腫脹，提高線粒體總ATP酶、GSH-px活性，從而減輕急性心肌缺血的心肌損傷[20]。

綜上，線粒體疾病治療頗為棘手，而中醫(yī)藥已在臨床顯現(xiàn)一定的治療優(yōu)勢，其相關(guān)研究有望成為線粒體疾病防治的突破點。

4展望

綜上，線粒體作為真核細胞內(nèi)可反復充電的蓄電池，其正常的能量代謝不容小視，在針對線粒體能量代謝性疾病的診療中是否可以從其能量代謝的調(diào)控機制入手，通過調(diào)控細胞生物呼吸和線粒體生成，進而調(diào)控線粒體的能量代謝，作為防治能量代謝性疾病的主要手段值得進一步探索研究?？偨Y(jié)近些年的研究，在ATP調(diào)控機制上的研究日益突出，筆者認為隨著線粒體能量代謝的蛋白組學、基因組學的深入研究，線粒體能量代謝的過程及其調(diào)控機制將會進一步闡明，會對線粒體能量代謝性疾病將提供有力的支持，從整體上調(diào)控線粒體的能量代謝，為此類疾病的診療將提供診療思路。

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