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    三七總皂苷對線粒體調(diào)控作用的研究進展

    2017-04-06 21:26:13楊子平包怡敏
    中國中藥雜志 2017年5期
    關(guān)鍵詞:膜電位皂苷單體

    楊子平+包怡敏

    [摘要]線粒體是細(xì)胞關(guān)鍵的能量來源,在能量合成與釋放、細(xì)胞功能維持方面具有重要作用。三七總皂苷作為中藥三七中最重要的活性成分,具有抗血栓形成、擴血管、降血壓、抗炎、抗氧化等作用。國內(nèi)外研究表明,三七總皂苷參與調(diào)節(jié)線粒體能量代謝、氧化應(yīng)激、生物合成、凋亡與自噬及膜通道狀態(tài)等,故線粒體是三七總皂苷生物活性的重要靶點。該文就三七總皂苷對線粒體的調(diào)控作用做一綜述。

    [關(guān)鍵詞] 三七總皂苷; 線粒體; 能量代謝; 氧化應(yīng)激; 線粒體ATP敏感性鉀通道; 線粒體自噬; 線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔

    [Abstract] Mitochondria is the key energy source of cells and plays an important role in energy synthesis and release, and maintenance of cellular functions. As the most important active ingredients in Chinese medicine pseudo-ginseng, Panax notoginseng saponins(PNS) have pharmacological effects on protecting against thrombosis, dilating blood vessels, lowering the blood pressure, anti-inflammation, and antioxidant, etc. Domestic and foreign studies have shown that PNS participates in regulating mitochondrial energy metabolism, oxidative stress, biosynthesis, apoptosis, mitophagy and the status of membrane channels. Therefore, the mitochondria is one of the important targets of PNS. In this paper, the regulation effects of P. notoginseng saponins on mitochondria were reviewed.

    [Key words] Panax notoginseng saponins; mitochondria; energy metabolism; oxidative stress; mitochondrial ATP-sensitive K+ channels; mitophagy; mitochondrial membrane permeability transition pore

    線粒體是細(xì)胞中重要的細(xì)胞器,是真核生物細(xì)胞進行氧化磷酸化生成能量的場所,對線粒體內(nèi)Ca2+濃度和pH的維持、介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)、細(xì)胞對環(huán)境變化的應(yīng)激反應(yīng)等也起著非常重要的作用。然而,在衰老、毒性分子等因素的刺激下,線粒體中能量代謝方式發(fā)生改變,同時活性氧(reactive oxygen species,ROS)在線粒體內(nèi)不斷積累,當(dāng)其累積量超過線粒體的承受限度時,便會引發(fā)線粒體內(nèi)多種病理效應(yīng):如ROS誘導(dǎo)的ROS進一步釋放,線粒體膜上相關(guān)通道如線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial membrane permeability transition pore,MPTP)與線粒體膜上ATP-敏感性鉀通(mitochondrial ATP-sensitive K+ channels,mitoKATP)開放,進而導(dǎo)致線粒體自噬與線粒體途徑誘導(dǎo)的凋亡。

    三七即五加科植物Panax notoginseng(Burk)F. H Chen的干燥根及根莖,有散瘀止血、消腫定痛的功效。而三七總皂苷(P. notoginseng saponins,PNS)一直被認(rèn)為是決定三七藥效最重要的活性成分[1-2],其中主要含有人參二醇型皂苷Rb1、人參三醇型皂苷Rg1等皂苷單體及生物堿等成分。近年來,國內(nèi)外一系列研究表明PNS具有擴張血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延長凝血時間、清除自由基、抗炎、抗氧化等藥理作用。然而迄今為止,有關(guān)PNS的研究大部分停留在器官組織或者細(xì)胞層面,深入到細(xì)胞器如線粒體層面的研究較少,故本研究就PNS對線粒體的作用進行綜述,以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)與治療靶點。

    1 PNS參與線粒體能量代謝的調(diào)節(jié)

    線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場所,細(xì)胞生命活動所需能量有95%來自線粒體,故其又被稱為細(xì)胞的“動力工廠”。線粒體能量代謝方式主要有氧化呼吸鏈和三羧酸循環(huán)(TCA)2種,因此線粒體能量代謝的調(diào)節(jié)主要通過調(diào)節(jié)不同能量代謝途徑上關(guān)鍵酶的活性來實現(xiàn)[3]。

    TCA關(guān)鍵酶主要包括檸檬酸合酶(CS)和細(xì)胞色素C氧化酶(COX)。CS廣泛分布在原核生物和真核生物中,控制三羧酸循環(huán)的入口,可催化乙酰輔酶A與草酰乙酸縮合生成檸檬酸[4]。COX是呼吸鏈中的電子傳遞和線粒體氧化磷酸化中關(guān)鍵酶的最終復(fù)合物,在能量產(chǎn)生中也起重要作用。這2種是限速酶并且是線粒體能量代謝中的關(guān)鍵酶,它們的活性可以反映線粒體能量代謝功能。研究表明,CS和COX的活性降低可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,進而產(chǎn)生過量的ROS,引起線粒體能量代謝異常與細(xì)胞損傷[5]。另有實驗證明,在以半乳糖胺和脂多糖誘導(dǎo)的急性肝衰模型的肝細(xì)胞凋亡期間,CS和COX的活性增強,說明這些酶通過增強自身活性促進線粒體能量代謝以滿足肝細(xì)胞凋亡所需能量,從而參與急性肝衰的啟動和發(fā)展[6]。

    除以上2種參與TCA的調(diào)節(jié)酶以外,還有多種酶通過參與線粒體氧化磷酸化對線粒體能量代謝進行調(diào)控,如乳酸脫氫酶(LDH)、琥珀酸脫氫酶(SDH)、ATP酶與ATP合酶等。LDH參與糖酵解和能量代謝,其變化直接影響機體的能量代謝[7];SDH作為線粒體標(biāo)記酶反映檸檬酸循環(huán)的狀態(tài),其活性可反映線粒體數(shù)量和有氧氧化水平,間接反映組織氧供應(yīng)情況[8-9]。此外,ATP酶與ATP合酶也是重要的能量代謝酶。ATP合酶在線粒體呼吸鏈中可催化ADP和Pi生成ATP,故其也能直接反映線粒體的能量代謝情況。ATP酶在催化能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)轉(zhuǎn)運和信息傳遞等過程也發(fā)揮重要作用。當(dāng)機體處于缺氧、疾病等病理狀態(tài)時,線粒體能量代謝受到抑制,ATP 酶活性也相應(yīng)地明顯降低。

    PNS可通過調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性影響線粒體能量代謝過程。實驗證明,PNS可以有效提高腎缺血再灌注后腎細(xì)胞線粒體中COX,SDH活性,減少線粒體能量合成功能的損傷[10]。趙靜宇等人的實驗結(jié)果顯示,在線粒體受損時,PNS能有效抑制LDH漏出,維護線粒體正常能量合成與釋放,抑制細(xì)胞活力下降[11-12]。就單體而言,PNS中的單體成分Rg1可明顯提高出血性休克

    5 h大鼠腸上皮細(xì)胞線粒體COX活性,改善能量代謝異常,減少細(xì)胞損傷[13]。此外,另外一種單體Rb1可顯著提高慢性阻塞性肺疾病大鼠肺組織線粒體中呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ及ATP合酶活性,增強線粒體中的能量合成與釋放,有利于線粒體結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)[14]。陳社帶等的實驗表明,在缺血條件下,PNS可明顯提高ATP酶活性,促進線粒體能量轉(zhuǎn)換與生成,減少因缺血引發(fā)的線粒體功能紊亂以及心肌細(xì)胞損傷[15]。

    2 PNS參與氧化應(yīng)激相關(guān)的線粒體機制調(diào)節(jié)

    線粒體參與的氧化反應(yīng)是維持生命所必需的過程,但氧化反應(yīng)亢進就形成了氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)。正常生理情況下,ROS 在體內(nèi)不斷生成,又在強大的自由基清除系統(tǒng)(如SOD,GSH-Px,CAT,NADP /NADPH,GSH等)作用下不斷被清除,保持著動態(tài)平衡。如果這一平衡遭到破壞,ROS大量聚集,線粒體的功能結(jié)構(gòu)域暴露于高濃度的ROS下,便可誘發(fā)OS。輕度OS往往具有促進細(xì)胞存活、增殖、分化等保護作用,重度OS則造成增殖阻滯、衰老、凋亡和壞死等損傷性變化,同時參與觸發(fā)MPTP開放、線粒體途徑凋亡和線粒體自噬等線粒體病理生理機制。PNS可通過調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)ROS水平影響OS,進而調(diào)控與氧化應(yīng)激相關(guān)的線粒體機制。

    2.1 PNS對活性氧的調(diào)控作用 活性氧類是氧化系統(tǒng)產(chǎn)生的含有活性氧功能基團的化合物,包括含氧自由基、氧的非自由基衍生物、氫過氧化物等。線粒體是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的ROS的主要來源[16],活性氧類本身又可誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生更多的活性氧類,這一現(xiàn)象稱為活性氧誘導(dǎo)的活性氧釋放[17]。低濃度的ROS對線粒體功能具有保護作用,而高濃度ROS對線粒體則是有害的。在ROS大量聚集的情況下,線粒體氧化損傷進一步加重,能量代謝受阻(呼吸酶活性與呼吸鏈的電子傳遞受到抑制)、氧化酶與抗氧化酶活性改變、線粒體膜電位去極化、MPTP不可逆性開放、線粒體膜通透性增加、Ca2+代謝紊亂等,最終導(dǎo)致線粒體形態(tài)破壞與功能喪失。

    PNS對線粒體ROS的調(diào)控作用體現(xiàn)在兩方面,一是直接抑制ROS的生成與累積;二是通過氧化酶和抗氧化酶對ROS進行間接調(diào)控。趙靜宇等的研究顯示,在氧化應(yīng)激中,PNS可減少ROS和氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的產(chǎn)生,增加超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力,穩(wěn)定線粒體膜電位,減少線粒體氧化損傷[11-12]。另有實驗表明,在高脂誘導(dǎo)的脂肪肝大鼠模型氧化應(yīng)激中,經(jīng)PNS治療后,線粒體中羥自由基,MDA濃度降低,而總超氧化物歧化酶(T-SOD)及血清總抗氧化能力(T-AOC)的活性恢復(fù)[18]。此外亦有研究發(fā)現(xiàn),PNS在氧化損傷所致的PC12細(xì)胞中能有效減少損傷后ROS的生成和線粒體膜電位的去極化[19]。因此,PNS在氧化應(yīng)激中可以通過抑制ROS在線粒體中的生成及堆積維持或恢復(fù)線粒體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),減輕線粒體氧化損傷。

    2.2 PNS 對線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的調(diào)節(jié) 線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔是一種高電導(dǎo)性巨型通道,由線粒體外膜的電壓依賴性陰離子通道(VDAC)、內(nèi)膜上的腺苷酸轉(zhuǎn)運蛋白(ANT)和基質(zhì)中的親環(huán)蛋白D(CyP-D)組成。MPTP在生理條件下主要處于關(guān)閉狀態(tài),僅對一些選擇性的代謝底物和離子有通透性;在應(yīng)激狀況下,ROS和Ca2+超載等誘發(fā)MPTP開放,相對分子質(zhì)量小于1.5 kDa的物質(zhì)可以通過,引起線粒體基質(zhì)蛋白的滲透壓升高,導(dǎo)致基質(zhì)水腫、線粒體外膜損傷、細(xì)胞色素C(CytC)與凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)釋放以及線粒體膜電位去極化,誘導(dǎo)線粒體凋亡。同時,MPTP在ROS誘導(dǎo)的ROS釋放中也發(fā)揮著重要作用:過多的ROS誘發(fā)MPTP開放,導(dǎo)致CytC及吡啶核苷酸丟失而抑制呼吸鏈,進而促進ROS的產(chǎn)生,加重組織損傷[20]。

    實驗表明,PNS中單體Rg1能增強線粒體抗氧化能力,抑制應(yīng)激條件下MPTP的開放,進而減少因凋亡因子如環(huán)加氧酶-2、前胱天蛋白酶-9(pro-caspase-9)、前胱天蛋白酶-12(pro-caspase-12)和胱天蛋白酶-3(caspase-3)的釋放與表達引起的線粒體破壞,對因MPTP開放引起的行為損傷起到神經(jīng)保護作用[21]。由此推測,PNS作為多種皂苷單體的復(fù)合物,亦能通過抑制MPTP的開放,減少凋亡因子的釋放,維持線粒體膜電位的穩(wěn)定,降低線粒體在應(yīng)激狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)與功能受損。

    2.3 PNS對線粒體途徑凋亡的調(diào)控作用 線粒體凋亡通路是指細(xì)胞受到凋亡刺激后線粒體膜通透性發(fā)生改變,引起膜間隙內(nèi)促凋亡分子的釋放,致使細(xì)胞發(fā)生凋亡。線粒體途徑作為細(xì)胞凋亡的主開關(guān),在細(xì)胞凋亡中起決定性作用。線粒體內(nèi)含有大量可引起細(xì)胞損傷的物質(zhì)[22-23],包括CytC,Bcl-2基因家族,caspase家族,腫瘤壞死因子等。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下,線粒體內(nèi)ROS不斷生成并累積,誘導(dǎo)MPTP通道開放,引發(fā)線粒體膜電位的去極化。線粒體膜電位的去極化僅發(fā)生于經(jīng)線粒體誘導(dǎo)的凋亡途徑中[24-25],實驗證實,線粒體在死亡信號的誘導(dǎo)下,線粒體膜通透轉(zhuǎn)換孔開放,線粒體膜電位去極化,是細(xì)胞凋亡的早期特征[26]。MPTP開放導(dǎo)致線粒體膜電位去極化,促使眾多凋亡因子釋放,最終引起線粒體途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

    一系列實驗證明,PNS可通過介入凋亡因子的釋放對線粒體途徑引起的細(xì)胞凋亡起到調(diào)控作用。在順鉑誘導(dǎo)的大鼠腎細(xì)胞損傷模型中,PNS能通過減少線粒體中Bax和caspase-9的表達、上調(diào)Bcl-2的表達來抑制線粒體途徑凋亡,從而對順鉑誘導(dǎo)的腎毒性起到細(xì)胞保護作用[27]。Meng等的實驗顯示,在大腦缺血再灌注損傷的體內(nèi)和體外模型中,PNS單體Rg1可通過抑制線粒體膜的潛在破壞、caspase-3的激活和DNA破碎來抑制凋亡,明顯改善神經(jīng)學(xué)結(jié)果并減少腦梗死面積[28]。另一種PNS單體Rb1經(jīng)實驗證明在H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中一定程度上降低H2O2引起的細(xì)胞損傷,穩(wěn)定細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能,抑制H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[29]。而另一實驗結(jié)果卻顯示,在H2O2誘導(dǎo)基底動脈平滑肌細(xì)胞(BASMCs)的氧化應(yīng)激模型中,人參皂苷Rd可增加CytC的釋放以及caspase-9/caspase-3的激活,降低線粒體膜電位的穩(wěn)定性和Bcl-2/Bax的比例,增強H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和凋亡,從而抑制細(xì)胞增殖,抗動脈重構(gòu)[30]。此外,在人淋巴細(xì)胞瘤JK細(xì)胞模型中,人參皂苷Rg6可以導(dǎo)致線粒體功能障礙以及Bax表達增加,Bcl-2表達減少,從而抑制人體淋巴細(xì)胞瘤的增殖并誘發(fā)它的凋亡[31]。以上實驗中Rg1,Rb1,Rd,Rg6均為從PNS中分離出的單體,在作用于線粒體途徑的凋亡時,Rd和Rg6表現(xiàn)出促進作用,而PNS的作用與Rg1,Rb1一致,表現(xiàn)出抑制作用。對于以上實驗結(jié)果,作者對此作出2種推測:第一,這可能與PNS中各單體成分含量有關(guān)。Rg1和Rb1是PNS的主要成分,因此PNS的藥理作用很大程度上受這2種單體影響而表現(xiàn)出抑制凋亡作用。其他單體如Rd,Rg6等單獨使用時,它們對線粒體途徑凋亡的作用可能與PNS或者其他單體存在差異,但是當(dāng)它們存在于PNS中作為整體作用于線粒體時,由于占比太小,因此對線粒體途徑凋亡的促進作用被完全掩蓋或抵消,PNS并不會表現(xiàn)出這部分單體的功效。第二,這也可能是由于PNS作用于不同模型可產(chǎn)生不同效應(yīng),抑制凋亡可發(fā)揮細(xì)胞保護作用,而促凋亡則有利于清除受損細(xì)胞、抑制細(xì)胞增殖。所以,雖然PNS的不同單體成分在線粒體途徑凋亡方面表現(xiàn)出不同的實驗結(jié)果,它在抑制線粒體途徑凋亡方面的作用仍然客觀存在,機制研究有待進一步深入。

    2.4 PNS對線粒體自噬的調(diào)控作用 線粒體自噬是指細(xì)胞通過自噬的機制選擇性地清除線粒體的過程。通過該途徑,細(xì)胞可降解并清除受損或功能障礙的線粒體,以維持細(xì)胞內(nèi)線粒體質(zhì)量和數(shù)量的平衡,從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。適度的線粒體自噬可快速選擇性地清除受損線粒體,以免其產(chǎn)生的大量ROS損傷其他線粒體的蛋白質(zhì)和DNA,從而對線粒體和細(xì)胞起到保護作用。然而,過度的線粒體自噬會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體的清除過度,導(dǎo)致線粒體數(shù)目不足以及功能的破壞。

    目前研究認(rèn)為,PNS主要通過缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)/腺病毒E1B相互作用蛋白3(BNIP3)這一通路對線粒體自噬發(fā)揮調(diào)控作用。實驗證明,PNS可顯著提高HIF-1α,BNIP3,自噬相關(guān)基因Atg5和Beclin-1在大鼠腎組織中的表達以及微管相關(guān)蛋白-1輕鏈LC3II/LC3I的比例,由此證實PNS對順鉑誘導(dǎo)腎毒性的保護作用主要通過HIF-1α/BNIP3途徑增強腎組織中的線粒體自噬[32]。

    3 PNS參與線粒體膜上ATP-敏感性鉀通道的調(diào)節(jié)

    ATP敏感性鉀通道最早由日本學(xué)者Noma在豚鼠的心肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)。它不同于其他類型的鉀通道電生理學(xué)特性,是由細(xì)胞內(nèi)ATP調(diào)節(jié)的一類選擇性的非電壓依賴性鉀離子通道。1991年,Lnoue等在大鼠的肝細(xì)胞線粒體內(nèi)膜上證實了mitoKATP的存在[33]。此通道在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài),但在組織缺血、缺氧或能量耗竭時被大量激活。MitoKATP可以抑制線粒體中活性氧的過度產(chǎn)生[34],抑制線粒體膜電位的去極化。此外,mitoKATP通道的開放可減弱Ca2+負(fù)載,既可維持線粒體基質(zhì)體積,又可防止在再灌注期間MPTP的開放,抑制氧化磷酸化并促進促凋亡蛋白的釋放[35]

    PNS在氧化應(yīng)激條件下可通過促進mitoKATP的開放減少線粒體損傷。實驗證明,PNS可濃度依賴性改善大鼠心肌缺血/再灌注后心功能的恢復(fù);預(yù)先應(yīng)用非特異性KATP阻斷劑格列本脲可完全消除PNS對缺血/再灌注心臟的保護作用;而特異性mitoKATP阻斷劑5-HD能夠大部分阻斷PNS改善心功能作用,說明PNS主要通過促進mitoKATP開放發(fā)揮抗再灌注損傷作用[36]

    4 PNS參與線粒體生物合成的調(diào)節(jié)

    線粒體生物合成是線粒體正常發(fā)揮功能與保持結(jié)構(gòu)完整的前提,這一過程受多種因素影響,如線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A,TFAM,也稱為mTFA)、過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)、輔助活化因子1α(PGC-1α)以及核呼吸因子-1(nuclear respiratory factor-1,NRF-1)等。TFAM是線粒體的一個DNA結(jié)合蛋白,在mtDNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和維護上處于中心地位。TFAM通過結(jié)合在mtDNA 輕鏈和重鏈啟動子的上游來促進mtDNA的轉(zhuǎn)錄[37]。線粒體啟動子的起始由TFAM的量調(diào)節(jié),所以TFAM可影響基因的表達和mtDNA的轉(zhuǎn)錄起始;PGC-1α是線粒體生成的關(guān)鍵調(diào)控因子[38],可增強核受體及相關(guān)轉(zhuǎn)錄蛋白的轉(zhuǎn)錄活性,刺激線粒體合成和呼吸的發(fā)生[39];NRF-1作用于線粒體血紅素合成,是相關(guān)基因和線粒體蛋白轉(zhuǎn)運基因,對于核基因和線粒體基因的表達具有輔助調(diào)控作用,是線粒體生物合成中最主要的合成因子,它在線粒體內(nèi)引起線粒體DNA的雙向轉(zhuǎn)錄。此外,研究已經(jīng)證明PGC-1α與NRF1相互作用,在線粒體生物合成過程中起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的作用[40]。NRF1激活基因轉(zhuǎn)錄來參與線粒體骨架合成,PGC-1α負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)線粒體生物合成的基因網(wǎng)路。PNS可通過這3種因子參與對線粒體合成的調(diào)控作用。研究表明,PNS在葡萄糖/葡萄糖氧化酶(G/GO)誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞中進行預(yù)處理后能夠明顯升高心肌細(xì)胞PGC-lα,NRFI,TFAM和COXI基因的mRNA水平,促進線粒體合成,抑制應(yīng)激狀態(tài)下線粒體的破壞以及功能紊亂[41]。然而,對PNS在線粒體生物合成方面作用的實驗研究較少,此機制是否普遍適用仍有待探究。

    5 結(jié)語與展望

    綜上所述,PNS可通過多種途徑對線粒體功能進行調(diào)控:通過相關(guān)代謝酶介導(dǎo)促進線粒體內(nèi)能量的轉(zhuǎn)換與生成;在應(yīng)激狀況下抑制ROS在線粒體內(nèi)的產(chǎn)生與積累,增強抗氧化酶活性,抑制氧化酶活性,維持線粒體膜電位穩(wěn)定以及促進mitoKATP開放,抑制MPTP的不可逆開放,保護線粒體內(nèi)環(huán)境;還可調(diào)控線粒體自噬,雙向調(diào)節(jié)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡;此外,PNS通過相關(guān)因子在線粒體上的表達調(diào)節(jié)線粒體的生物合成。由于線粒體在細(xì)胞中的重要地位,PNS以線粒體作為靶點,可以為臨床應(yīng)用提供新的思路與方向。然而,關(guān)于PNS對線粒體的作用與機制研究的實驗報道仍較少,新的角度和觀點仍待進一步的發(fā)現(xiàn)與探索。

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    [責(zé)任編輯 曹陽陽]

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