納米混懸劑中穩(wěn)定劑的研究進(jìn)展*

黃 平，毛坤軍，王雪婷，黃道明，葉穎俊

(1 江西醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系，江西 上饒 334000; 2 上饒市食品藥品檢驗(yàn)所，江西 上饒 334000)

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納米混懸劑中穩(wěn)定劑的研究進(jìn)展*

黃 平1，毛坤軍1，王雪婷1，黃道明2，葉穎俊1

(1 江西醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系，江西 上饒 334000; 2 上饒市食品藥品檢驗(yàn)所，江西 上饒 334000)

納米混懸劑作為一種新的制劑技術(shù)，在提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度等方面發(fā)揮了重要作用。本文對納米混懸劑的物理穩(wěn)定性問題、穩(wěn)定劑的種類、作用機(jī)理等方面進(jìn)行了綜述，這為選擇合適的穩(wěn)定劑，制備穩(wěn)定性好、生物利用度高的納米混懸劑提供了參考價(jià)值。納米混懸劑的物理穩(wěn)定性研究是一個(gè)復(fù)雜且艱辛的過程，相信在不久的將來，隨著微粒穩(wěn)定理論研究的深入和穩(wěn)定劑高通量篩選方法的建立，納米混懸劑的物理穩(wěn)定性的難題一定能夠迎刃而解。

納米混懸劑；物理穩(wěn)定性；穩(wěn)定劑；難溶性藥物

納米混懸劑(nanosuspension，NS)通常是指純藥物以晶態(tài)或無定形形式，在穩(wěn)定劑的穩(wěn)定下分散在液體中的亞微米膠體分散體系[1]。納米混懸劑可解決多數(shù)難溶性藥物的溶解度和溶出度問題，提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用，特別適用于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)第Ⅱ類和第Ⅳ類藥物。由于中藥有效成分或部位給藥劑量相對較大，與其他新型藥物傳遞技術(shù)如脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物、固體分散體等相比，納米混懸劑具有更高的載藥量，更適合作為改善難溶性中藥成分的溶解度和生物利用度的新型給藥系統(tǒng)。該制劑既可以作為最終劑型應(yīng)用，也可以作為一種中間劑型，進(jìn)一步加工成口服制劑、注射劑以及適合其他給藥途徑(經(jīng)皮[2]、眼部[3]、鼻腔[4]等)的最終制劑。近些年來，有關(guān)納米藥物晶體的研究得到了國內(nèi)外藥學(xué)工作者的廣泛關(guān)注，并取得了令人矚目的成就，至今FDA已批準(zhǔn)多個(gè)產(chǎn)品上市(表1)[5]。藥物的納米混懸劑很不穩(wěn)定，這這往往限制了納米混懸劑的發(fā)展和應(yīng)用。因此，制備過程中需加入一定量合適的穩(wěn)定劑，避免納米混懸劑不穩(wěn)定現(xiàn)象的發(fā)生。

1 納米混懸劑穩(wěn)定性存在的問題

1.1 沉降

納米混懸劑由藥物、分散介質(zhì)(通常為水)和穩(wěn)定劑組成。微粒在分散介質(zhì)中的沉降速度可用Stokes公式來描述：

V=2r2(ρ1-ρ2) g/(9η)

由Stokes公式可知降低混懸劑沉降速度主要方法是：減小微粒半徑；減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差；增加分散介質(zhì)的黏度。第一種方法可以通過制備出細(xì)小粒徑的微粒而實(shí)現(xiàn)。后兩種方法則需通過向混懸劑中加入適當(dāng)穩(wěn)定劑加以實(shí)現(xiàn)。

1.2 聚集

納米粒的粒徑小，布朗運(yùn)動強(qiáng)烈，微粒在介質(zhì)中保持聚集穩(wěn)定性的主要作用是，靜電排斥作用和空間穩(wěn)定作用。這兩種作用可以通過加入離子或非離子穩(wěn)定劑來實(shí)現(xiàn)。

表1 目前已上市的產(chǎn)品

1.3 晶體生長

納米混懸劑中的藥物微粒大小不一，在靜置時(shí)，微粒的粒徑大小和分布將不斷變化，這一規(guī)律可用Ostwald-Freundlich方程進(jìn)行描述：

log(S2/S1)=2σM(1/r2-1/r1)/ρRT

由此可知，若r2S1，即小粒徑微粒比大粒徑微粒的溶解度要高。如果某一穩(wěn)定劑加入納米混懸劑中，不影響藥物的溶解度，其分子將吸附在微粒的表面，從而抑制晶體的生長。

1.4 晶形轉(zhuǎn)化

藥物之間的晶型不同，其理化性質(zhì)會有所不同。在某些條件下，藥物晶型之間可以發(fā)生轉(zhuǎn)化。藥物的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度，以及其安全性和有效性都會受到晶型的影響。納米混懸劑主要是無定型態(tài)和結(jié)晶態(tài)之間的轉(zhuǎn)化，穩(wěn)定劑將會影響其轉(zhuǎn)化。

2 穩(wěn)定劑種類

在納米混懸劑制備和儲存過程中為避免顆粒聚集和沉降，穩(wěn)定劑是必不可少的。穩(wěn)定劑分為傳統(tǒng)穩(wěn)定劑和新型穩(wěn)定劑。

2.1 傳統(tǒng)穩(wěn)定劑

傳統(tǒng)穩(wěn)定劑包括聚合物、離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑。聚合物包括聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、TPGS、聚乙二醇、聚乙烯醇、微晶纖維素等。離子型表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、硫酸月桂酯鈉(SLS)、poly(ethylene imine) (PEI)、殼聚糖等。非離子表面活性劑包括吐溫、泊洛沙姆、PEO-PPO-PEO等。

2.2 新型穩(wěn)定劑

新型穩(wěn)定劑主要有食物蛋白、水溶性糖類和黏土。食物蛋白相對于傳統(tǒng)穩(wěn)定劑更安全，常用食物蛋白有大豆蛋白(SPI)、乳清蛋白(WPI)、β-乳球蛋白(β-lg)。食物蛋白變性后具有更好的穩(wěn)定效果[6]。水溶性糖類主要包括甘露醇、乳糖和海藻糖，在固化過程中能有效抑制藥物納米粒的聚集。黏土主要使用蒙脫土(montmorillonite)，其具有較好的吸附性和流變學(xué)性質(zhì)并且能控制藥物的釋放。Dong等[7]研究表明以蒙脫土為穩(wěn)定劑能夠有效抑制非洛貝特納米粒聚集，固化后納米粒仍然具有較高的溶出度。

3 穩(wěn)定劑作用原理

不同穩(wěn)定劑具有不同的作用原理，離子型穩(wěn)定劑通過靜電排斥穩(wěn)定納米混懸劑，非離子型穩(wěn)定劑通過空間阻力穩(wěn)定混懸劑。

3.1 靜電排斥作用

在以水為介質(zhì)的納米混懸液中，微粒間的作用力可以用經(jīng)典的DLVO(Derjaguin-Landau-Verwey-Overbeek)理論來加以描述。DLVO理論認(rèn)為，在介質(zhì)中，微粒間的作用力可分為靜電斥力和范德華力。穩(wěn)定劑吸附在納米混懸劑顆粒的表面，部分吸附的分子鏈繼續(xù)熱運(yùn)動通過排斥力阻礙納米粒子聚集。當(dāng)吸附完全時(shí)，形成氫鍵和靜電作用，進(jìn)一步穩(wěn)定納米混懸劑。Heather等[8]考察了多種離子鹽對納米混懸劑Zeta電位的影響，得出結(jié)論，對于溶解度大于10 μmol/L或logP小于3.5的陽離子，由于其不能有效吸附到聚合物微粒表面，因此不能給予納米微粒表面足夠的電荷。當(dāng)只有靜電排斥作用的情況下，納米混懸劑的雙電層切平面處的電位(ζ)絕對值大于30 mV才能維持其穩(wěn)定。

3.2 空間穩(wěn)定作用

作為穩(wěn)定劑，既要和混懸劑中的微粒有很強(qiáng)的親和力，以便能牢固地吸附在微粒表面上；又要與溶劑有良好的親合性，以便形成厚的吸附層，從空間上阻礙微粒的相互接近，保護(hù)微粒不聚集。

一般來說，相對分子質(zhì)量越大，穩(wěn)定劑在微粒表面上形成的吸附層越厚，穩(wěn)定效果越好。高分子濃度的影響比較復(fù)雜，吸附的高分子要能蓋住微粒表面才能起到穩(wěn)定、保護(hù)作用，但更多的高分子卻不能增加其穩(wěn)定作用；在優(yōu)良溶劑中，和不良溶劑中，高分子的穩(wěn)定作用差異很大[9]。

非離子型表面活性劑通過吸附在藥物顆粒表面，使顆粒之間產(chǎn)生空間位阻，從而促進(jìn)立體穩(wěn)定性。同時(shí)，其親水部分延伸到大量的分散介質(zhì)中，形成較厚的水化膜，增強(qiáng)空間穩(wěn)定作用。

Deng等[10]研究了Pluronic F127對紫杉醇納米混懸液的穩(wěn)定作用機(jī)制。通過解吸附實(shí)驗(yàn)表明，不同濃度時(shí)的穩(wěn)定劑對藥物晶體的吸附能力不一樣。當(dāng)穩(wěn)定劑的濃度低于臨界膠束濃度(CMC)時(shí)，其與納米晶體表面具有較高的親和力；當(dāng)其濃度高于CMC時(shí)，其與藥物晶體的親和力下降，引起制劑不穩(wěn)定。

4 穩(wěn)定劑選擇

為了克服納米粒間的相互吸引力及減少微粒相互之間碰撞的機(jī)會，需要在微粒間增加排斥力，通常使用適量的穩(wěn)定劑來達(dá)到抑制納米微粒的成長速率。一般可選擇離子型和非離子型表面活性劑，離子型表面活性劑可使納米微粒間產(chǎn)生靜電排斥；非離子型表面活性劑則使納米微粒間產(chǎn)生立體排斥。研究顯示，合用兩種類型表面活性劑可以使制劑具有更好的長期穩(wěn)定性[11]。

Lee等[12]考察了穩(wěn)定劑對不同難溶性藥物納米混懸劑的穩(wěn)定作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，穩(wěn)定劑和藥物具有相似的高分子量、低溶解度、高熔點(diǎn)、高表面能易成功制備納米混懸劑。Verma等[13]利用原子顯微鏡(AFM)觀察聚合物吸附在藥物表面的形態(tài)學(xué)特征，以此方法來選擇制備穩(wěn)定納米混懸劑合適的穩(wěn)定劑。Maya等[14]考察6種不同性質(zhì)的藥物(分子量、熔點(diǎn)、溶解度、油水分配系數(shù)、酸電離常數(shù)、焓、形態(tài))和2種穩(wěn)定劑(離子型、非離子型)對形成納米混懸劑穩(wěn)定性的影響，研究表明，具有較高焓和疏水性的藥物最易形成穩(wěn)定的納米混懸劑(圖1)，同時(shí)為不同性質(zhì)的藥物選擇合適穩(wěn)定劑提高參考依據(jù)。

圖1 根據(jù)藥物性質(zhì)選擇穩(wěn)定劑

Yue等[15]用10種穩(wěn)定劑在3種濃度條件下與8種藥物作用，采用高壓均質(zhì)法制備納米混懸劑，考察穩(wěn)定劑的黏度和濃度對納米混懸劑的形成過程的影響。研究發(fā)現(xiàn)，低粘度穩(wěn)定劑(如TW80、P188、TPGS等)在納米分散過程中穩(wěn)定作用比高粘度穩(wěn)定劑(如HPMC、PVPK30、MC等)好，但在固化過程中較高粘度穩(wěn)定劑差。增加穩(wěn)定劑濃度，納米分散、固化過程穩(wěn)定效果都有所增加。在納米分散與固化過程中，高濃度TPGS穩(wěn)定效果最好。如圖2所示，對于具有較高的內(nèi)聚能(>30 kJ/g)和潤濕常數(shù)(> 0.15)的藥物，可以選取任何表面活性劑和聚合物；對于具有較高潤濕常數(shù)(> 0.15)和較低內(nèi)聚能(> 30 kJ/g)的藥物，可以選取高粘度的表面活性劑；對于具有較低內(nèi)聚能(< 25 kJ/g)和潤濕常數(shù)(< 0.05)的藥物，難以找到合適的穩(wěn)定劑制成穩(wěn)定的納米混懸劑。目前主要通過“trial and error”方法選擇穩(wěn)定劑[14]，關(guān)于穩(wěn)定劑如何選擇的研究較少,這些研究為穩(wěn)定劑的選擇提供了一定的參考價(jià)值。

圖2 根據(jù)藥物和穩(wěn)定劑性質(zhì)制定納米混懸劑設(shè)計(jì)策略

5 結(jié) 論

隨著納米混懸劑制劑技術(shù)在研究、應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化方面的不斷推進(jìn)和深入，納米混懸劑將一直是一個(gè)研究重點(diǎn)，但物理穩(wěn)定性問題是其瓶頸。影響其物理穩(wěn)定性的因素一般有劑型、分散介質(zhì)、給藥途徑、生產(chǎn)技術(shù)和藥物自身性質(zhì)等。加入合適的穩(wěn)定劑是解決納米混懸劑物理穩(wěn)定最常見的方法，但穩(wěn)定劑的選擇是一個(gè)艱辛且很復(fù)雜的過程。缺乏對納米混懸劑內(nèi)在分子間相互作用基礎(chǔ)的理論研究；穩(wěn)定劑篩選過程復(fù)雜且會出現(xiàn)無效篩選的現(xiàn)象。

目前穩(wěn)定劑的篩選工作主要包括穩(wěn)定劑的單獨(dú)使用和聯(lián)合使用兩種，此過程需篩選大量有效候選穩(wěn)定劑，難度較高。故深入了解藥物納米粒間的作用機(jī)制并掌握高通量篩選技術(shù)將有利于穩(wěn)定劑的高效篩選。本文通過討論納米混懸劑的物理穩(wěn)定性問題、穩(wěn)定劑的種類、作用機(jī)理和選擇，為制備穩(wěn)定性好、生物利用度高的納米混懸劑的研究提供參考。

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Research Progress on Stabilizers Nanosuspensions*

HUANGPing1,MAOKun-jun1,WANGXue-ting1,HUANGDao-ming2,YEYing-jun1

(1 Department of Pharmacy, Jiangxi Medicine College, Jiangxi Shangrao 334000; 2 Food and Drug Inspection of Shangrao, Jiangxi Shangrao 334000, China)

As a new preparation technique, nanosuspensions play an important role on improving the dissolution and bioavailability of poorly soluble drug. The research progress on physical stability of nanosuspensions, the types of stabilizers and the mechanism of action were discussed, which could provide reference value for selecting the appropriate stabilizers to prepare nanosuspensions with good stability and high bioavailability. The physical stability of nanosuspensions is a complex and difficult process, but in the near future, with the deepening of the particle stability theory research and the establishment of the stabilizer high-throughput screening method, the physical stability of nanosuspensions will be solved.

nanosuspension; physical stability; stabilizer; poorly soluble drug

上饒市科技局科技指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目(20162CZD12)。

黃平(1988-)，女，講師，主要從事藥物新劑型研究。

葉穎俊(1973),男，副教授，從事藥學(xué)、藥理方面的研究。

R944.9

A

1001-9677(2016)020-0007-04