甲狀腺乳頭狀癌合并Graves病淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的高危因素分析

謝 勇，劉躍武，王夢一，王文澤，劉洪沨，李小毅，高維生

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1基本外科 2病理科，北京 100730

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·論 著·

甲狀腺乳頭狀癌合并Graves病淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的高危因素分析

謝 勇1，劉躍武1，王夢一1，王文澤2，劉洪沨1，李小毅1，高維生1

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1基本外科2病理科，北京 100730

目的 總結(jié)甲狀腺乳頭狀癌合并Graves病患者相關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的特征以及對預(yù)后的影響，為臨床治療提供依據(jù)。方法 2004年1月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院收治的甲狀腺乳頭狀癌合并Graves病的患者98例，根據(jù)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組(n=34)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組(n=64)，對兩組患者的一般情況、血生化指標(biāo)、病理結(jié)果和預(yù)后進(jìn)行比較。結(jié)果 兩組患者在性別(χ2=0.2113，P=0.6458)、年齡(t=1.7000，P=0.0922)、腫瘤直徑(t=1.2559，P=0.2122)、是否為多灶腫瘤(χ2=1.9170，P=0.1661)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組的中位促甲狀腺激素受體抗體(TR-Ab)水平為4.84 U/L，明顯高于陰性組的2.99 U/L(t=2.0169，P=0.0465)；兩組患者在血清促甲狀腺激素(t=0.0257，P=0.9800)、游離三碘甲狀腺原氨酸(t=1.3610，P=0.1770)、游離甲狀腺素(t=0.0082，P=0.9930)、甲狀腺過氧化物酶抗體(t=0.0177，P=0.9860)和甲狀腺球蛋白抗體水平(t=1.1450，P=0.2550)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后病理結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組患者的腫瘤突破包膜比例(26.5%比9.38%；χ2=5.006，P=0.0253)和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率(14.7%比1.56%；χ2=4.583，P=0.0323)均明顯高于陰性組。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組和陰性組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為5.88%和0。結(jié)論 合并Graves病甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤大小關(guān)系尚不明確，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素是TR-Ab升高及腫瘤突破包膜，且淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率更高。

甲狀腺乳頭狀癌；Graves??；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；危險(xiǎn)因素

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：554-558

甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率逐年上升，其中約0.15%～15%的患者合并甲狀腺功能亢進(jìn)[1- 4]，其生物學(xué)特性及治療原則各家報(bào)道不一[5- 7]。以往多數(shù)研究對甲狀腺功能亢進(jìn)的原因缺乏分析，尤其缺乏對Graves病這類甲狀腺功能亢進(jìn)患者的報(bào)道，研究多集中于首發(fā)診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，且多數(shù)患者手術(shù)指征為甲狀腺功能亢進(jìn)，合并甲狀腺結(jié)節(jié)體積較小甚至術(shù)前未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，術(shù)后病理才發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺乳頭狀癌。目前對于甲狀腺乳頭狀癌合并Graves病患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌在疾病特征上有無特別之處尚無明確結(jié)論，本研究總結(jié)了此類患者相關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的特征以及對預(yù)后的影響，以期為今后的臨床治療提供依據(jù)。

對象和方法

對象 2004年1月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院收治的甲狀腺乳頭狀癌合并Graves病患者98例，占同期甲狀腺乳頭狀癌患者的1.99%(98/4926)，其中，男11例，女87例，中位發(fā)病年齡44歲(17～75歲)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)超聲診斷甲狀腺結(jié)節(jié)不能除外惡性，且合并Graves??；(2)術(shù)后病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前因Graves病接受過放射性碘治療。Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能亢進(jìn)合并甲狀腺吸碘率增加；(2)存在促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TR-Ab)，甲狀腺核素掃描提示彌漫性高攝取。98例患者的Graves病中位病程為49個(gè)月(1～373個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)到接受手術(shù)的中位時(shí)間為8個(gè)月(1～72個(gè)月)，其中19例(19.4%)患者在發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的同時(shí)診斷為Graves病。所有患者均行甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲，血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TG-Ab)、TR-Ab、甲狀腺吸碘率和甲狀腺核素掃描等檢查。

方法 所有患者手術(shù)前均常規(guī)口服抗甲狀腺藥物治療直到甲狀腺功能正常，然后行盧戈氏液口服10滴每日3次準(zhǔn)備2～4周。根據(jù)患者術(shù)前超聲提示結(jié)節(jié)大小、部位、是否有可疑惡性腫瘤特征，有無侵犯甲狀腺包膜、是否有可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)部位及術(shù)前穿刺病理結(jié)果或術(shù)中冰凍病理結(jié)果等特點(diǎn)，參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)甲狀腺癌臨床指南[8]，對于術(shù)前超聲未發(fā)現(xiàn)側(cè)方淋巴結(jié)異常表現(xiàn)的患者采取雙側(cè)甲狀腺全切合并第6區(qū)淋巴結(jié)清掃；若術(shù)前超聲提示側(cè)方淋巴結(jié)形態(tài)異常，如皮髓質(zhì)分解不清、鈣化、血流信號豐富且不規(guī)則等特征，則行雙側(cè)甲狀腺全切合并第6區(qū)及側(cè)方淋巴結(jié)清掃。

術(shù)后患者參照NCCN甲狀腺癌臨床指南進(jìn)行綜合治療及隨診[8]。所有患者均采取TSH抑制治療。對于腫瘤未突破包膜、頸部淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移患者不進(jìn)行放射性碘同位素等治療，對腫瘤突破包膜、合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況可選用放射性碘同位素治療。術(shù)后每半年進(jìn)行頸部超聲復(fù)查甲狀腺床及頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)情況，監(jiān)測血TSH及甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG)。對于血Tg異?；颊咝行夭緾T、腹部超聲、全身骨掃描等監(jiān)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將98例患者分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組(n=34)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組(n=64)兩組，對兩組患者的一般情況、血生化指標(biāo)、病理結(jié)果和預(yù)后進(jìn)行比較。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以計(jì)數(shù)表示；計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用四格表卡方檢驗(yàn)；多因素分析采用二分類Logistic回歸分析法；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者一般情況的比較 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組和陰性組患者在性別(χ2=0.2113，P=0.6458)、年齡(t=1.7000，P=0.0922)、腫瘤直徑(t=1.2559，P=0.2122)、是否為多灶腫瘤(χ2=1.9170，P=0.1661)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

兩組患者血生化指標(biāo)的比較 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陽性組的中位TR-Ab水平為4.84 U/L，明顯高于陰性組的2.99 U/L(t=2.0169，P=0.047)；兩組患者在TSH(t=0.0257，P=0.9800)、FT3(t=1.3610，P=0.1770)、FT4(t=0.0082，P=0.9930)、TPO- Ab(t=0.0177，P=0.9860)和TG- Ab(t=1.1450，P=0.2550)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

兩組患者手術(shù)和病理結(jié)果的比較 淋巴結(jié)陰性組64例患者中，有59例行雙側(cè)甲狀腺切除合并第6區(qū)頸部淋巴結(jié)清掃，5例行雙側(cè)甲狀腺切除合并第6區(qū)及側(cè)方頸部淋巴結(jié)清掃；淋巴結(jié)陽性組34例患者中，有20例行雙側(cè)甲狀腺切除合并第6區(qū)頸部淋巴結(jié)清掃，14例行雙側(cè)甲狀腺切除合并第6區(qū)及側(cè)方頸部淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組的腫瘤包膜突破率為26.5%(9/34)，明顯高于淋巴結(jié)陰性組的9.38%(6/64)(χ2=5.006，P=0.0253)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性為11例(78.6%)，淋巴結(jié)陰性組為0例。

兩組患者的預(yù)后比較 隨訪發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組有5例(14.7%)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，其中2例為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，3例為側(cè)方淋巴結(jié)；術(shù)后8個(gè)月及術(shù)后31個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)2例肺部轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為5.88%。相對應(yīng)淋巴結(jié)陰性組僅有1例中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.56%；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。兩組患者的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.583，P=0.0323)。

表 1 兩組患者一般情況的比較

表 2 兩組患者血生化指標(biāo)的比較

TSH：促甲狀腺素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TPO-Ab：甲狀腺過氧化酶抗體；TG-Ab：甲狀腺球蛋白抗體；TR-Ab：甲狀腺受體抗體

TSH： thyroid stimulating hormone； FT3： free triiodothyronine； FT4： free thyroxine； TPO-Ab：thyroid peroxidase antibody； TG-Ab：thyroid globulin antibody； TR-Ab：thyroid receptor antibody

討 論

合并Graves病的甲狀腺乳頭狀癌占所有甲狀腺乳頭狀癌的比率各家報(bào)道不一[9]，本組資料為1.99%(98/4924)，推測其原因可能為大部分研究病例數(shù)目較少，各醫(yī)療中心收治患者病種及治療策略存在差異，各研究對甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在差異。隨著超聲的廣泛應(yīng)用，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率有上升趨勢，其中女性患者占多數(shù)，本組98例中女性患者比例高達(dá)88.8%，與既往研究相符[10]。

本研究根據(jù)術(shù)后病理是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為兩組，原因如下：(1)在手術(shù)治療策略上兩組存在區(qū)別。根據(jù)NCCN指南，若存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需行頸部淋巴結(jié)清掃，反之僅需切除甲狀腺腺體。目前臨床在術(shù)前尚無確診頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效方法，故尋找兩組患者的特征及差異，對手術(shù)方式選擇很有幫助。(2)最近研究表明，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的患者預(yù)后更差。甲狀腺乳頭狀癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響存在爭議[11]。然而，Podnos等[12]通過對SEER數(shù)據(jù)庫中19 918例患者的回顧性分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)陰性患者有更好的長期預(yù)后，尤其是大于45歲的中老年患者[13]。

研究顯示，影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素中最主要的為腫瘤大小及是否突破甲狀腺包膜[14- 15]。Karatzas等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大于1.0 cm甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯上升。本組資料顯示，對于合并Graves病甲狀腺乳頭狀癌患者，是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑無明顯關(guān)系，兩組患者腫瘤直徑中位數(shù)分別為0.9 cm及1.1 cm，推測其原因可能與多數(shù)甲狀腺功能亢進(jìn)患者隨診密切，可更早發(fā)現(xiàn)腫瘤有關(guān)。

Mirallié等[17]的多因素回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤突破甲狀腺包膜及甲狀腺外侵犯為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組的腫瘤包膜突破率為26.5%(9/64)，明顯高于淋巴結(jié)陰性組的18.8%(6/34)，提示腫瘤突破甲狀腺包膜與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性顯著相關(guān)。

對于合并Graves病的甲狀腺乳頭狀癌病例，TR- Ab與疾病的預(yù)后關(guān)系一直存在爭議。TSH和TR- Ab與TSH受體結(jié)合會刺激甲狀腺分泌及甲狀腺腫瘤生長。Graves病患者TSH受到抑制，TR- Ab在細(xì)胞代謝中發(fā)揮了主要作用[18]。有報(bào)道表明，血清高水平的TR- Ab表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[6，19]。然而最近Yano等[7]研究結(jié)果顯示，TR- Ab的表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌的轉(zhuǎn)移并無相關(guān)性。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組的TR- Ab水平明顯升高，提示TR- Ab可能參與了甲狀腺乳頭狀癌的轉(zhuǎn)移過程，推測其機(jī)制可能為TR- Ab激活癌細(xì)胞的cAMP通路從而刺激了癌細(xì)胞的生長[19]。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，在腫瘤較小時(shí)就可以出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑中位數(shù)0.9 cm，總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34.7%。此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者常合并側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(32.4%)，也易出現(xiàn)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(14.7%)，因此對于此類患者應(yīng)給予積極的治療。

合并Graves病是否影響甲狀腺乳頭狀癌患者的預(yù)后目前也存在爭議。有報(bào)道指出合并Graves病的甲狀腺乳頭狀癌具有更強(qiáng)的侵襲性，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[20- 21]。然而最近大宗的報(bào)道并沒有證據(jù)顯示合并Graves病會加重腫瘤的發(fā)展[7，22]。在臨床上也存在著兩種截然相反的觀點(diǎn)。一種觀點(diǎn)是合并Graves病的甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后更差，需要更大范圍的手術(shù)及更積極的同位素治療，另一種觀點(diǎn)是這類患者普遍預(yù)后更好。推測原因可能為：(1)既往研究多針對Graves病患者，術(shù)前是否懷疑合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的描述不詳細(xì)，部分患者術(shù)前沒有甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷，從而選取研究對象時(shí)合并了相當(dāng)一部分甲狀腺隱匿癌的患者，而這類患者臨床預(yù)后自然較好，干擾了總體判斷。(2)由于總體病例數(shù)相對較小，難以進(jìn)行分層分析。本研究中合并Graves病的腫瘤直徑中位數(shù)為0.9 cm，推測是因?yàn)榧谞钕俟δ芸哼M(jìn)患者在治療過程中更頻繁地接受甲狀腺超聲檢查，從而能更早發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤，更及時(shí)得到治療，所以較普通甲狀腺患者分期更早，也是影響預(yù)后的一個(gè)重要因素。

由于合并Graves病是否影響甲狀腺乳頭狀癌患者的預(yù)后存在爭議，所以其治療方式，尤其是手術(shù)范圍也存在爭議[23]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為對這類患者應(yīng)該行甲狀腺全切加上區(qū)域淋巴結(jié)清掃，術(shù)后行放射性同位素治療[24]。然而最近越來越多的證據(jù)表明，應(yīng)該根據(jù)術(shù)前腫瘤分期來決定手術(shù)范圍[7，25]。我們認(rèn)為，由于目前沒有證據(jù)顯示擴(kuò)大手術(shù)范圍對預(yù)后有利，因此結(jié)合術(shù)前超聲及術(shù)中對腫瘤的檢查能有效地在手術(shù)時(shí)對腫瘤分期。根據(jù)腫瘤分期，按照普通甲狀腺乳頭狀癌治療原則來決定手術(shù)范圍是合適的，但對于TR- Ab增高患者，建議采取更加積極的手術(shù)方式和隨診。

本研究存在以下局限性：(1)相關(guān)病例數(shù)量有限，難以進(jìn)行前瞻性對照研究；(2)甲狀腺乳頭狀癌的自然病程緩慢，預(yù)后良好，所以需要更長的隨診時(shí)間以期待有更多的發(fā)現(xiàn)。

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Risk Factors of Lymphnode Metastasis in Patients with Thyroid Papillary Carcinoma Associated with Graves Disease

XIE Yong1，LIU Yue-wu1，WANG Meng-yi1，WANG Wen-ze2，LIU Hong-feng1，LI Xiao-yi1，GAO Wei-sheng1

1Department of General Surgery，2Department of Pathology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LIU Yue-wu Tel：010- 69152611，E-mail：liuyuewu615@vip.sina.com

Objective To summarize the characteristics of lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma accompanied with Graves disease，and to provide evidence for clinical treatment. Methods Totally 98 patients with papillary thyroid carcinoma and Graves disease who had been treated in Peking Union Medical College Hospital from January 2004 to December 2013 were divided into the lymph node metastasis positive group (n=34) and lymph node metastasis negative group (n=64). The general information，blood biochemical results，pathological results，and prognoses were compared between these two groups. Results These two groups showed no significant differences in gender (χ2=0.2113，P=0.6458)，age (t=1.7000，P=0.0922)，tumor diameter (t=1.2559，P=0.2122)，and multifocal tumors (χ2=1.9170，P=0.1661). The median level of thyrotropin receptor antibody (TR-Ab) value in the lymph node metastasis positive group was 4.84 U/L，which was significantly higher than that in the negative group which was 2.99 U/L (t=2.0169，P=0.0465). There were no significant differences in serum thyroid stimulating hormone (t=0.0257，P=0.9800)，free triiodothyronine (t=1.3610，P=0.1770)，free thyroxine (t=0.0082，P=0.9930)，thyroid peroxidase antibody (t=0.0177，P=0.9860)，and thyroglobulin antibody levels (t=1.1450，P=0.2550) between two groups. The postoperative pathological results showed that tumor capsular invasion rate (26.5%vs. 9.38%；χ2=5.006，P=0.0253) and lymph node recurrence rate (14.7%vs. 1.56%；χ2=4.583，P=0.0323) were significantly higher in the positive group than in the negative group. The distal metastasis rate in the positive group and negative group were 5.88% and 0，respectively. Conclusions There is no definite association between lymph node metastasis and tumor size in patients with thyroid papillary carcinoma associated with Graves disease. The risk factors for lymph node metastasis include TR-Ab and tumor capsular invasion，with a higher incidence of lymph nodes recurrence.

thyroid papillary carcinoma；Graves disease；lymph node metastasis；risk factor

劉躍武 電話：010- 69152611，電子郵件：liuyuewu615@vip.sina.com

R736.1

A

1000- 503X(2016)05- 0554- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.011

2015- 11- 23)