其它遺傳性心律失常的診斷及治療

張子川++白融

【中圖分類號】R541.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.17.0.02

1 兒茶酚胺敏感性多形性室速

兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一種高度惡性遺傳性心律失常疾病，以運動或情緒激動（腎上腺素）誘發(fā)的雙向性或多形性室速或猝死為特征，發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病，QT間期正常的青少年。

1.1 兒茶酚胺敏感性多形性室速臨床表現(xiàn)

兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是Coumel等在1978年首次描述的以體力活動或情緒激動誘發(fā)的多形性室性心律失常和暈厥、靜息心電圖和心臟結(jié)構(gòu)正常為特征的一種疾病。30%的病例有心臟性猝死的家族史，15%的患者以心搏驟停為首發(fā)表現(xiàn)。大多數(shù)情況下，患者的癥狀開始于兒童或青少年期，多見于兒童后期及少年早期，表現(xiàn)為用力后暈厥或心搏驟停。誘發(fā)暈厥或心搏驟停的常見誘因或場景包括運動、上臺展示、爭論或考試，典型過程是靜息時心電圖正?；虼嬖诟]性心動過緩，隨著運動負荷或緊張程度增加，室早越來越多，越來越復(fù)雜，由頻發(fā)室早到雙向性室速再到多形性室速，甚至?xí)炟?；誘因去除后心率下降，心律失常逐漸消失。一部分患者可能會直接出現(xiàn)多形性室速。雙向性室速是CPVT最具特征性的心律失常，即室速發(fā)作時逐次心跳QRS的電軸（極性）呈180度交替。

1.2 兒茶酚胺敏感性多形性室速的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

CPVT的遺傳模式有兩種：常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。前者的病變基因位于染色體1q42-4，該病變基因編碼RyR2。RyR2主要調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子流和興奮收縮偶聯(lián)，說明鈣離子功能異常在該病中起關(guān)鍵作用。存在RyR2缺陷的CPVT患者發(fā)病年齡較小，且男性患者年輕時心律失常事件發(fā)生率較高。后一種遺傳模式的病變基因位于染色體1p23-21上，該病變基因編碼CASQ2，編碼肌集鈣蛋白。肌集鈣蛋白是位于肌漿網(wǎng)上終末池鈣結(jié)合蛋白，在心肌鈣的釋放中起重要的調(diào)節(jié)作用。CASQ2相關(guān)的CPVT常表現(xiàn)為不規(guī)則的多形性室速。RyR2或CASQ2基因突變可見于約50-70%的CPVT患者，其它一部分CPVT病例的致病基因仍不清楚。

1.3 兒茶酚胺敏感性多形性室速的發(fā)生機制

延遲后除極（DAD）誘發(fā)的觸發(fā)活動是CPVT患者發(fā)生室速的機制。在CPVT時由于鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，在心肌細胞舒張期造成肌漿網(wǎng)鈣露，后者激活細胞膜上鈉鈣交換泵，產(chǎn)生凈內(nèi)向電流，導(dǎo)致細胞去極化，即DAD，當達到心肌細胞觸發(fā)閾值即可致觸發(fā)性活動；在兒茶酚胺刺激下，上述電生理的改變更加易化。

圖1 CPVT患者的運動心電圖

上圖：運動時非持續(xù)性多形室性心動過速（白箭頭），注意雙向的成對室性搏動（黑箭頭）。下圖：CPVT患者游泳時心搏驟停，復(fù)蘇中發(fā)生雙向性室性心動過速。

1.4 兒茶酚胺敏感性多形性室速的治療原則

CPVT患者應(yīng)首選β受體阻滯劑治療，同時建議限制體力活動和避免情緒激動。β受體阻滯劑可拮抗交感神經(jīng)的作用，減少室速發(fā)生的頻率和持續(xù)的事件。對于基因診斷明確但沒有癥狀的患者，也應(yīng)預(yù)防性使用β受體阻滯劑。對于心搏驟停的生還者和已經(jīng)使用了足量β受體阻滯劑但仍發(fā)生室速或暈厥的CPVT患者，應(yīng)在β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上同時采用ICD預(yù)防心臟性猝死。由于運動誘發(fā)CPVT具有重復(fù)性，因此可以通過運動試驗來觀察病情、評價療效及調(diào)節(jié)藥物劑量以求β受體阻滯劑達到足量。鈣通道阻滯劑曾用于部分CPVT患者但療效不佳。近年來氟卡胺對CPVT療效取得共識，患者心律失常發(fā)生減少，心臟事件發(fā)生率降低，但其治療機制還存在爭議[1]。

2 短QT間期綜合征

短QT間期綜合征（short QT syndrome，SQTS）一種具有遺傳性的心電失調(diào)臨床綜合征，以QT間期縮短、胸導(dǎo)聯(lián)T波高尖、陣發(fā)性房顫和/或室性心動過速、室顫以及反復(fù)發(fā)作暈厥或心源性猝死為特征的離子通道疾病，患者的心臟結(jié)構(gòu)多無明顯異常。

2.1 短QT間期綜合征的病因與發(fā)生機制

SQTS屬于遺傳性離子通道疾病，呈常染色體顯性遺傳，由于編碼心肌細胞膜離子通道蛋白質(zhì)基因突變，導(dǎo)致離子通道功能異常所致：復(fù)極時離子外流增加和（或）離子內(nèi)流減少，導(dǎo)致動作電位時程、不應(yīng)期和體表心電圖QT間期均縮短。

至今，已先后發(fā)現(xiàn)了SQTS的7個致病基因：KCNH2，KCNQ1，KCNJ2，CACNAlC，CACNB2b，CACNA2D1及SCN5A。按照基因發(fā)現(xiàn)的先后順序，分別將SQTS命名為SQTS1～7。前3個基因編碼心肌細胞膜上鉀離子通道（IKr，IKs，IK1）通過“功能獲得（Gain-of-function）”機制發(fā)揮作用。CACNA1C，CACNB2b，CACNA2D1基因編碼心肌細胞膜上鈣離子通道不同的亞單位，通過“功能喪失（Loss-of-function）”機制發(fā)揮作用。Hong等發(fā)現(xiàn)SQTS的第七個致病基因SCN5A，該基因負責編碼心肌細胞膜上鈉離子通道α亞單位，通過“Loss-of-function”機制發(fā)揮作用[2-5]。

2.2 短QT間期綜合征的臨床表現(xiàn)

SQTS的臨床表現(xiàn)取決于其伴發(fā)心律失常的嚴重程度。輕者無癥狀或僅有頭暈、心悸，重者可有暈厥及猝死。最為常見的臨床表現(xiàn)是：心電圖短QT間期、陣發(fā)性房顫和/或室性心動過速、暈厥及心源性猝死的家族史。24小時動態(tài)心電圖檢測?？砂l(fā)現(xiàn)SQTS的特征性改變：頻率適應(yīng)不良---QT間期與心率無關(guān)，甚至心率減慢時Q-T間期仍然縮短。此外，還可能發(fā)現(xiàn)一過性心律失常如房顫、室速等。常見的心律失常有：心搏停搏（發(fā)生率約34%）、心房顫動（發(fā)生率約24%）、家族性心源性猝死史（發(fā)生率約30%）。后者為多形性室性心動過速（室速）和心室顫動（室顫）所致，且在運動（44%）和休息（56%）時都可發(fā)生[6]。SQTS患者主要的危險是心源性猝死，其發(fā)生率較高，也可見于新生兒。另外，陣發(fā)性房顫有可能是SQTS的首發(fā)臨床表現(xiàn)，特別是對年輕的特發(fā)性房顫患者，應(yīng)當高度警惕。

2.3 短QT間期綜合征的診斷標準

目前關(guān)于SQTS的診斷標準還存在爭議。根據(jù)目前已發(fā)表的SQTS最大人群臨床報告[6]，我們推薦以下SQTS診斷標準：QTc≤340ms或341ms≤QTc≤360ms伴下列情況之一：暈厥或心搏驟停病史；家族史中不明原因的40歲以內(nèi)心搏驟停病史；家族SQTS病史。

在診斷SQTS之前，必須排除一些繼發(fā)性的QT間期縮短的情況，包括：洋地黃中毒、高鈣血癥、高鉀血癥、急性冠脈綜合征、低溫以及甲亢、腦血管意外、酸中毒、樂果中毒、高溫（熱）、服用某些激素類藥物和自主神經(jīng)張力失衡等。

2.4 短QT間期綜合征的治療

由于SQTS患者易發(fā)生快速室性心律失常并具有心臟猝死的高危性，因此治療的目的在于預(yù)防和終止心律失常發(fā)作，防止猝死。ICD植入是唯一有效預(yù)防猝死的治療措施。但需要注意的是由于患者心電圖上T波高尖可能會產(chǎn)生誤感知從而導(dǎo)致ICD不適當放電，需要調(diào)整好感知靈敏度和觸發(fā)閾值。

藥物治療作為ICD的輔助手段，旨在使縮短的QT間期恢復(fù)正常、減少室性心律失常和房顫發(fā)生。何種抗心律失常藥物對SQTs治療有效？從理論上推斷，Ⅰ類及Ⅲ類抗心律失常藥物，如奎尼丁、氟卡胺、索他洛爾、伊布利特和普羅帕酮都應(yīng)該有效，但基礎(chǔ)及臨床試驗表明，索他洛爾和伊布利特不能延長SQTS患者的QT間期，氟卡胺只能輕度延長QT間期，只有奎尼丁能有效地使SQTS患者的QT間期恢復(fù)正常，應(yīng)作為首選；其次還可選用普羅帕酮。

參考文獻

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