晚期或復(fù)發(fā)子宮頸癌治療進(jìn)展

吳星嬈　鄭潔　葉嵐　艾毅欽

【摘要】晚期或復(fù)發(fā)子宮頸癌是臨床治療的難點(diǎn)，盡管化療是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療，但患者的長(zhǎng)期生存沒(méi)有明顯提高，隨著分子靶向治療的研究深入，為這一類(lèi)患者帶來(lái)了一絲曙光，在這篇綜述中，我們總結(jié)了化療及分子靶向治療的最新進(jìn)展，希望對(duì)臨床有所幫助。

【關(guān)鍵詞】晚期或復(fù)發(fā)子宮頸癌；化療；分子靶向

【中圖分類(lèi)號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2016）04-0021-01

早期或局部進(jìn)展期宮頸癌可通過(guò)根治性手術(shù)、放化療或兩者聯(lián)合等綜合治療方式治愈，但對(duì)于以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的放化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期宮頸癌患者，則一直選擇甚少，5年生存率IVA期16%，IVB期15%【1】。在這篇綜述中，我們總結(jié)了化療和分子靶向治療的臨床運(yùn)用進(jìn)展。

（一）聯(lián)合化療：常見(jiàn)為順鉑與其他藥物的組合，包括異環(huán)磷酰胺、紫杉醇等。在這一節(jié)中，我們總結(jié)了GOG和日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG）的III期臨床實(shí)驗(yàn)【2】。

GOG169 ：GOG169III期研究了在264例符合條件的患者中，134例接受順鉑單藥治療，130例接受順鉑/紫杉醇聯(lián)合化療。單藥順鉑組ORR為19%（6%CR，13%PR）；順鉑/紫杉醇組ORR為36%（15%CR，21% PR）（P = 0.002）。中位PFS順鉑組為2.8個(gè)月，順鉑/紫杉醇組為4.8個(gè)月，（P<0.001）。中位總生存沒(méi)有區(qū)別，（8.8比9.7個(gè)月）。結(jié)論是順鉑/紫杉醇優(yōu)于順鉑單獨(dú)化療。

GOG179：比較了順鉑單藥與順鉑/拓?fù)涮婵祪山M療效，ORR順鉑組為27%，順鉑/拓?fù)涮婵到M為13%，P=0.004；OS聯(lián)合用藥與單藥相比（9.4vs6.5個(gè)月，P=0.017），這是第一個(gè)隨機(jī)III期試驗(yàn)證明聯(lián)合化療的生存優(yōu)勢(shì)。

JCOG0505：對(duì)于腎功能不全的病人，JCOG0505進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)III期研究，評(píng)價(jià)卡鉑/紫杉醇和順鉑/紫杉醇臨床效果。在246例可評(píng)價(jià)患者中，ORR卡鉑/紫杉醇是62%，順鉑/紫杉醇是60%。中位OS和PFS卡鉑/紫杉醇是17.5和6.2月；順鉑/紫杉醇是18.3和6.9月。療效相當(dāng)，卡鉑/紫杉醇在骨髓抑制、腎功能損傷和惡心嘔吐等方面要比順鉑毒性更低。有趣的是對(duì)于之前未接受過(guò)鉑類(lèi)治療的117例患者，順鉑/紫杉醇的OS要比卡鉑/紫杉醇的好：23.2vs13.0個(gè)月。（HR =1.57；95%CI，1.06–2.32）。

（三）分子靶向治療【3】

盡管和其它腫瘤治療相比，靶向治療的臨床試驗(yàn)很少，然而，貝伐單抗的臨床實(shí)驗(yàn)為抗血管生成治療在子宮頸癌中的運(yùn)用提供了新的思路。在本節(jié)中，我們總結(jié)了幾個(gè)與子宮頸癌活化途徑相關(guān)的分子靶向藥物，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和哺乳動(dòng)物靶蛋白雷帕霉素（mTOR）。

1 VEGF通路

VEGF是目前所知的最強(qiáng)的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。宮頸癌是血管生成豐富的腫瘤，由于人乳頭瘤病毒感染和持續(xù)缺氧，導(dǎo)致VEGF增加。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的過(guò)表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后差相關(guān)。目前已有一些針對(duì)VEGF通路的靶向治療藥物被開(kāi)發(fā)，包括抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗及小分子VEGFR-酪氨酸激酶抑制劑如帕唑帕尼。

1.1貝伐單抗（Bevacizumab， Avastin）

貝伐單抗是一種人源化單克隆抗體IgG1，通過(guò)拮抗VEGF-A發(fā)揮作用，其為FDA第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌及腎癌的抗血管生成藥物。一項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GOG240）研究了順鉑聯(lián)合紫杉醇+/-貝伐單抗與拓?fù)涮婵德?lián)合紫杉醇+/-貝伐單抗用于復(fù)發(fā)性、難治性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效及毒性反應(yīng)。研究納入患者452例，結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵德?lián)合紫杉醇治療與順鉑聯(lián)合紫杉醇治療相比，發(fā)生腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高，但OS類(lèi)似。化療聯(lián)合貝伐單抗治療與單純化療相比能延長(zhǎng)OS3.7個(gè)月（17.0個(gè)月vs 13.3個(gè)月，P=0.004）及無(wú)進(jìn)展生存期（8.2個(gè)月vs5.9個(gè)月），并能獲得更高的緩解率（48%vs36%，P=0.008）。GOG240被認(rèn)為是里程碑式的實(shí)驗(yàn)，NCCN指南也推薦貝伐單抗聯(lián)合順鉑、紫杉醇為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療方案。

1.2抗VEGF酪氨酸激酶抑制劑

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了帕唑帕尼單藥及拉帕替尼單藥以及兩藥聯(lián)合在ⅣB期耐藥性或復(fù)發(fā)性宮頸癌中作為二線或以上的治療效果。228例患者納入研究，研究結(jié)果顯示：帕唑帕尼組（n=74）較拉帕替尼組（n=78）獲得較長(zhǎng)的中位PFS（18.1周vs17.1周，P<0.05），帕唑帕尼組中位OS49.7周，拉帕替尼組44.1周，但兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要的3-4級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉，其中帕唑帕尼組發(fā)生率11%，拉帕替尼組13%，聯(lián)合治療組20%。由此可見(jiàn)，帕唑帕尼在晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌中具有較好的生物學(xué)活性和較低的毒性。

2 EGFR途徑

吉非替尼用于晚期宮頸癌：一個(gè)多中心II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了吉非替尼用于子宮頸癌臨床治療的結(jié)果。28例復(fù)發(fā)宮頸癌，吉非替尼500mg/天治療。6例（20%）的患者出現(xiàn)SD的時(shí)間為111.5天，中位進(jìn)展時(shí)間是37天，中位OS為107天。吉非替尼的耐受性良好，最常見(jiàn)的藥物相關(guān)的不良事件是皮膚和胃腸道反應(yīng)。20%的SD值得我們進(jìn)一步研究。

3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）

mTOR是磷脂酸肌醇（PI3K）/AKT信號(hào)通路中的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、細(xì)胞周期及增殖等方面起重要作用。研究表明，通過(guò)阻斷mTOR信號(hào)通路可以促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的凋亡。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在研究西羅莫司單藥治療在無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌中的療效及安全性。西羅莫司25mg靜注注射，在每周一次，4周為一療程。可評(píng)價(jià)的37例患者中33例有反應(yīng)。1例患者達(dá)到了PR（3.0%），19例達(dá)到SD（57.6%），中位PFS為3.52個(gè)月（95%CI，1.81-4.70）。這一結(jié)果可以和貝伐單抗媲美。結(jié)論是單藥西羅莫司在大約2/3的宮頸癌患者表現(xiàn)出SD。

結(jié)論

順鉑被視為治療復(fù)發(fā)宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，GOG204紫杉醇/順鉑的結(jié)果被認(rèn)為是目前宮頸癌患者推薦方案。另外，JCOG0505表明，之前沒(méi)有鉑類(lèi)治療的患者，順鉑/紫杉醇似乎是優(yōu)于卡鉑/紫杉醇；卡鉑/紫杉醇可能成為病情反復(fù)患者的選擇。GOG240結(jié)果揭示分子靶向治療的有效性。

參考文獻(xiàn)：

[1]KrishnansuS.Tewari，Michael W. Sill， Harry J.Long III，etal.Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer[J].NEnglJMed. 2014 Feb 20； 370（8）： 734–743.

[2]Naotake Tsuda1，Hidemichi Watari2 ， Kimio Ushijima1 Chemotherapy and molecular targeting therapy for recurrent cervical cancer，Chin J Cancer Res 2016；28（2）：241-253

[3]楊莉.宮頸癌分子靶向治療的研究進(jìn)展.中國(guó)癌癥雜志.2015，25（1）73-80.