FibroTouch無創(chuàng)診斷慢性HBV感染者肝纖維化程度的臨床價值

戴 雯，代 倩，李晶晶，郜玉峰，葉 珺，鄒桂舟

FibroTouch無創(chuàng)診斷慢性HBV感染者肝纖維化程度的臨床價值

戴 雯，代 倩，李晶晶，郜玉峰，葉 珺，鄒桂舟

目的 探討FibroTouch瞬時彈性檢測儀無創(chuàng)診斷慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者肝纖維化程度的臨床應(yīng)用價值。方法 選擇接受肝穿刺檢查的慢性HBV感染者187例，所有患者經(jīng)FibroTouch檢測肝臟硬度值（LSM），同時檢測肝功能和血常規(guī)等血清學(xué)指標(biāo)，以肝穿病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制肝臟硬度值受試者工作特征曲線（ROC），計算曲線下面積（AUC）。結(jié)果 LSM隨著肝纖維化程度的加重而增加，與肝纖維化分期呈正相關(guān)（rs=0.678，P＜0.01）。LSM與白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、血漿凝血酶原時間（PT）、血小板（PLT）和乙肝表面抗原（HBsAg）水平均有一定的相關(guān)性（P＜0.05）。在不排除ALT≥2×正常值上限（ULN）的病例組中，F(xiàn)ibroTouch診斷慢性HBV感染者顯著肝纖維化期、嚴(yán)重肝纖維化期和肝硬化期的受試者工作曲線下面積（AUROC）分別為0.815、0.884、0.920；對應(yīng)的最佳截斷值分別為7.55、10.15、15.25 kPa；靈敏度分別是79.2%、83.3%、90.5%；特異度分別為74.7%、87.2%、89.2%；符合率分別為77.0%、86.1%、89.3%。在ALT＜2×ULN的病例組中，F(xiàn)ibroTouch診斷慢性HBV感染者顯著肝纖維化期、嚴(yán)重肝纖維化期和肝硬化期的靈敏度和特異度與全部患者組相比無顯著差異。結(jié)論 FibroTouch瞬時彈性成像無創(chuàng)診斷肝纖維化程度具有很好的臨床應(yīng)用價值，值得臨床進(jìn)一步推廣。

乙型肝炎病毒；肝纖維化；瞬時彈性成像；無創(chuàng)診斷

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染在我國發(fā)病率高，但起病隱匿，不易早期發(fā)現(xiàn)。早期診斷及無創(chuàng)性、定量化診斷肝纖維化對及時干預(yù)和逆轉(zhuǎn)慢性HBV感染者的病情發(fā)展具有重要臨床意義［1］。瞬時彈性成像技術(shù)作為無創(chuàng)診斷肝纖維化的一項革命性進(jìn)展，對肝纖維化評估有較高的靈敏度及特異度，有助于定量評價肝臟疾病進(jìn)展情況［2］。法國Echosens公司研發(fā)的FibroScan瞬時彈性成像儀采用剪切波技術(shù)，通過測量肝臟硬度值對肝纖維化進(jìn)行無創(chuàng)定量診斷，在國內(nèi)已應(yīng)用于臨床。中國海斯凱爾公司研發(fā)的新一代瞬時彈性檢測儀FibroTouch是在二維影像技術(shù)定位的基礎(chǔ)上進(jìn)行肝臟硬度值測定，目前也開始投入臨床，其臨床價值仍需進(jìn)一步評估。FibroTouch評估肝纖維化的閾值主要是參考FibroScan的標(biāo)準(zhǔn)，且國內(nèi)外報道結(jié)果不一致。該研究通過對接受肝穿刺檢查的患者同時進(jìn)行FibroTouch瞬時彈性成像檢查，以評估其無創(chuàng)診斷肝纖維化的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料 選取2014年2月～2015年9月在肝病科住院接受肝穿刺檢查的慢性HBV感染者187例，其中男138例，女49例，年齡13～67（39.79 ±11.66）歲。所有入組患者符合2000年《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：① 未進(jìn)行抗病毒治療；②在進(jìn)行血生物化學(xué)檢測前1個月內(nèi)未服用各種降酶藥；③谷丙轉(zhuǎn)氨酶小于250 U/ L。受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病和遺傳代謝性肝病、酒精性肝病患者；②肝硬化失代償期的患者；③右上腹近期有創(chuàng)口未愈合者；④右肝有各種占位性腫瘤、巨大囊腫者。

1.2 血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查 所有患者在肝穿當(dāng)天早晨空腹采血送檢相關(guān)生化指標(biāo)。采用美國Beckman LH750血球分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢測；美國Beckman全自動生化儀及其試劑檢測肝功能。采用實時熒光定量PCR法檢測HBV-DNA（上海復(fù)興生物高科技有限公司試劑），最低下限為500 copies/ ml；采用羅氏化學(xué)發(fā)光法檢測乙肝五項定量（羅氏診斷有限公司試劑）；患者均接受肝膽胰B型超聲或CT檢查。

1.3 FibroTouch檢測及結(jié)果判定 FibroTouch購自無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司。患者取仰臥位，右手置于腦后，充分暴露肋間隙，選擇右腋中線與右腋前線間的7～9肋間隙進(jìn)行檢測，檢測時探頭需要保持與患者皮膚表面垂直，每位患者進(jìn)行10次有效測量，系統(tǒng)自動取中位數(shù)作為最終肝臟硬度測量（liver stiffness measurement，LSM）值，單位為kPa。操作成功率＜60%或偏差大于中位數(shù)1/3的檢測視為檢查無效。

1.4 病理結(jié)果判讀 肝穿組織標(biāo)本由兩名高年資的病理學(xué)醫(yī)師獨立讀片，按照2000年全國病毒性肝炎防治方案中的肝纖維化分期方法進(jìn)行纖維化分級（S分級），標(biāo)準(zhǔn)0～4級；S0：無纖維化，S1：門脈周圍纖維化但無纖維分隔，S2：門脈周圍纖維化但少量纖維分隔，S3：大量纖維分隔但無肝硬化，S4：肝硬化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料正態(tài)分布以表示，非正態(tài)資料采用中位數(shù)表示。相關(guān)性檢驗采用Spearman等級相關(guān)分析。以肝組織病理檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制Fibro-Touch無創(chuàng)診斷肝纖維化的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算其特異度（specificity，Sp）、靈敏度（sensitivity，Se）、截斷值（cut-off值）、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）和符合率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝臟硬度值與血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析 將187例慢性HBV感染患者分別根據(jù)年齡、性別、E抗原狀態(tài)、乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV DNA）、乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）定量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、血小板（platelet，PLT）水平分組進(jìn)行肝臟硬度值的比較，結(jié)果顯示ALT、AST、PLT和HBsAg定量不同水平分組的組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 LSM與肝纖維化分期的相關(guān)性分析Spearman等級相關(guān)分析顯示，肝臟LSM值與肝纖維化分期呈顯著正相關(guān)（rs=0.678，P＜0.01）。

2.3 FibroTouch診斷各期肝纖維化的ROC曲線所有患者根據(jù)肝纖維化程度高低被分為3組，即顯著肝纖維化組（≥S2）96例（51.3%），嚴(yán)重肝纖維化組（≥S3）54例（28.9%），肝硬化組（S4）21例（11.2%）。以肝穿病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制各組ROC曲線（圖1）。利用ROC曲線對FT檢測的肝臟硬度值進(jìn)行評價，并計算出各組對應(yīng)的截斷值。以7.55 kPa為截斷值，診斷顯著肝纖維化的 Se為79.2%，Sp為 74.7%，符合率為 77.0%；以 10.15 kPa為 cut-off值，診斷嚴(yán)重肝纖維化的 Se為83.3%，Sp為 87.2%，符合率為 86.1%；以 15.25 kPa為cut-off值，診斷肝硬化的Se為90.5%，Sp為90.1%，符合率為89.3%，見表2。

表1 慢性HBV感染者肝臟硬度值與血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4 FibroTouch診斷 ALT＜2倍正常值上限（ULN）慢性HBV感染者肝纖維化的ROC曲線在上述病例中選取ALT＜2倍ULN的慢性HBV感染者145例。再根據(jù)肝臟纖維化程度輕重將慢性HBV感染者分成4組，即S0-S1級組86例，≥S2級組59例，≥S3級組32例，S4級組11例。以肝穿病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制各組ROC曲線（圖2）。利用ROC曲線對FibroTouch檢測的肝臟硬度值進(jìn)行評價，并計算出各組對應(yīng)的截斷值。以7.55 kPa為截斷值，診斷顯著肝纖維化的Se為79.4%，SP為77.8%，符合率為78.5%；以10.10 kPa為截斷值，診斷嚴(yán)重肝纖維化的Se為83.5%，SP為89.6%，符合率為86.0%；以15.25 kPa為cut-off值，診斷肝硬化的Se為93.3%，SP為91.6%，符合率為91.9%，見表3。

表2 FibroTouch無創(chuàng)診斷慢性HBV感染者肝纖維化

3 討論

在慢性乙型病毒性肝炎患者中肝臟硬度和肝纖維化程度具有顯著的相關(guān)性，通過瞬時彈性成像無創(chuàng)評估肝纖維化程度是近年來的研究熱點，也是目前認(rèn)可度較高的無創(chuàng)診斷肝纖維化設(shè)備。研究［4］顯示采用瞬時彈性成像無創(chuàng)檢測肝纖維化可以使50%～60%的慢性乙型病毒性肝炎患者避免肝臟穿刺活檢。FibroScan自進(jìn)入臨床以來，在多個國家得到廣泛應(yīng)用，對各種病因引起的肝纖維化都具有較好的診斷價值［5］。中國作為肝病高發(fā)地區(qū)，推廣瞬時彈性成像無創(chuàng)檢測肝纖維化具有重要的臨床意義。國產(chǎn)的肝纖維化診斷儀FibroTouch剛開始投入臨床使用，臨床價值需要進(jìn)一步評估。在本研究中，F(xiàn)ibroTouch對187例慢性HBV感染患者的肝纖維化無創(chuàng)診斷顯示了良好的結(jié)果，與肝穿組織病理檢測相比較，肝纖維化程度≥S2、≥S3和≥S4期的ROC曲線下面積分別為0.815、0.884、0.920，對嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化的敏感度和特異度較好，其診斷符合率均在85%以上，這與以往報道FibroScan設(shè)備無創(chuàng)診斷慢性HBV感染者肝纖維化的準(zhǔn)確性是一致的［6-7］。另外，針對ALT進(jìn)行分層研究表明，ALT水平對Fibrotouch無創(chuàng)診斷肝纖維化程度準(zhǔn)確性的影響較小，當(dāng)然，這跟入組的患者多為低轉(zhuǎn)氨酶水平有關(guān)，高轉(zhuǎn)氨酶水平的患者是否會受到明顯影響，則需要擴大樣本量進(jìn)行確認(rèn)。因此初步推測FibroTouch無創(chuàng)檢測肝纖維化具有較好的臨床價值，可一定程度避免肝臟活組織病理學(xué)檢查。而且，F(xiàn)ibroTouch進(jìn)行檢測前均由影像探頭選擇組織相對均勻、厚度合適、無大血管的肝臟區(qū)域進(jìn)行彈性測定有助于結(jié)果的穩(wěn)定性。由于本研究樣本量尚不大，可能對結(jié)果會有一定影響。本研究中，根據(jù)肝穿刺結(jié)果得到的每一級纖維化的組織硬度臨界值同其它文獻(xiàn)相比有一定差異，尤其是≥S4的分界值，這可能是由于樣本統(tǒng)計量少所致，有待于擴大樣本量研究。本研究表明FibroTuch的影響因素與FibroScan有相似之處，可能受炎癥及腹水等的影響［8］。

圖1 FibroTouch診斷慢性HBV感染者不同纖維化程度ROC曲線

圖2 FibroTouch診斷ALT＜2倍ULN的慢性HBV感染患者肝纖維化的ROC曲線

表3 FibroTouch診斷ALT小于2倍ULN慢性HBV感染者肝纖維化

FibroTouch具有較高的檢測成功率和準(zhǔn)確性，與目前已經(jīng)上市的FibroScan相比相關(guān)性和一致性較好，且操作簡便，定位能力和重復(fù)性好，具有較低的變異系數(shù)，安全方便，因此該技術(shù)適合于普及使用。使用具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)和高性價比的國產(chǎn)肝纖維化診斷儀，將有助于為醫(yī)院節(jié)省成本，降低患者醫(yī)療費用，符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)要求。

［1］ Sharma S，Khalili K，Nguyen G C.Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis［J］.World J Gastroentero，2014，20 （45）：16820-30.

［2］ Chon Y E，Choi E H，Song K J，et al.Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B：a meta-analysis［J］.PLoS One，2012，7（9）：e44930.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-9.

［4］ Tsochatzis E A，Gurusamy K S，Ntaoula S，et al.Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease：a metaanalysis of diagnostic accuracy［J］.J Hepatol，2011，54（4）：650-9.

［5］ Cardoso A C，Carvalho-Filho R J，Marcellin P.Transient elastography in chronic viral hepatitis：a critical appraisal［J］.Gut，2011，60（6）：759-64.

［6］ Ferraioli G，Tinelli C，Dal Bello B，et al.Performance of liver stiffnessmeasurements by transient elastography in chronic hepatitis ［J］.World J Gastroenterol，2013，19（1）：49-56.

［7］ 歐曉娟，王曉明，吳曉寧，等.FibroTouch與FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纖維化評估中的比較［J］.中華肝臟病雜志，2015，23（2）：103-6.

［8］ 韓馥縵，傅妹伢，舒建昌.影響瞬時彈性成像術(shù)檢測肝纖維化的相關(guān)因素分析［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24（3）：264-6.

Clinical application value of FibroTouch noninvasive dignosis liver fibrosis in chronic HBV infection

Dai Wen，Dai Qian，Li Jingjing，et al
（Dept of Hepatopathy，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230601）

Objective To explore the clinical application value of FibroTouch instantaneous elasticity detector in noninvasively diagnosing the degree of liver fibrosis of patients with chronic HBV.Methods 187 patients with chronic HBV accepting liver biopsy were selected.The liver hardness value（LSM）was detected by FibroTouch，and liver function and blood routine examination were also detected；the liver-biopsy pathological result was the golden standard.Drew the curve of receiver operating characteristic（ROC）of subject，and calculated the area under the curve（AUC）.Results LSM increased with the exacerbation of the degree of liver fibrosis，positively related to the liver fibrosis stage（rs=0.678，P＜0.01）.LSM had certain correlation with ALB，GLB，ALT，AST，GGT，PT，PLT and HBsAg level（P＜0.05）.In the case group not excluding ALT≥2×upper limits of normal （ULN），AUROC of treating the significant liver fibrosis，serious liver fibrosis and liver cirrhosis of chronic HBV infection using FibroTouch was 0.815，0.884，0.920；the corresponding best cutoff value was 7.55 kPa，10.15 kPa，15.25 kPa；the sensitivity was 79.2%，83.3%，90.5%，respectively；the specificity was 74.7%，87.2%，89.2%；the coincidence rates was 77.0%，86.1%，89.3%，respectively.In the case group of ALT＜2×ULN，the sensitivity and specificity of treating the significant liver fibrosis，serious liver fibrosis and liver cirrhosisof chronic HBV infection using FibroTouch had no significant difference compared to the patient group.Conclusion FibroTouch instantaneous elasticity imaging has high clinical application value in noninvasively diagnosing the degree of liver fibrosis，worth further clinical promotion.

hepatitis B virus；liver fibrosis；FibroTouch；noninvasive diagnosis worth further clinical promotion

A

1000-1492（2016）09-1338-05

時間：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.046.html

2016-04-14接收

安徽省教育廳自然科學(xué)基金（編號：KJ2014A107）

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病科，合肥 230601

戴 雯，女，碩士研究生； 鄒桂舟，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：ayzouguizhou@sina.com

R 512.6