影響倫理審查速度的因素分析

白 樺，孫 燕，宋亞京，關(guān)淑霞，王煥玲

(北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)

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影響倫理審查速度的因素分析

白 樺，孫 燕，宋亞京，關(guān)淑霞，王煥玲

(北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)

目的 通過分析藥物臨床試驗項目倫理審查各環(huán)節(jié)的耗時情況，探討提高審查效率的可能途徑。方法 以在我院藥物臨床試驗倫理委員會審查并拿到批件的99個藥物臨床試驗項目為研究對象，針對會議審查和快速審查項目，分別采集審查各個環(huán)節(jié)所需時間進行分析。結(jié)果 會議審查及快速審查項目的平均審查時間分別為43.7和40天，在一個月內(nèi)完成審查的項目占40%，絕大多數(shù)項目在2個月內(nèi)完成倫理審查；在倫理審查的各個環(huán)節(jié)中，從上會到拿到批件耗時最長，約占審查總時長的53.6%。預(yù)審環(huán)節(jié)平均消耗時間為2.1～2.3天；倫理審查過程中，申辦方及研究者所用的時間明顯多于倫理委員會消耗的時間，在會議審查及快速審查中，申辦方及研究者與倫理委員會的耗時比分別為1.69及3.8。結(jié)論 在倫理審查的過程中，申辦方、研究者及倫理委員會須各盡其責(zé)、加強溝通，以提高倫理審查效率。

倫理審查；臨床試驗；創(chuàng)新藥研發(fā)；倫理委員會

隨著國家對創(chuàng)新藥研發(fā)的戰(zhàn)略調(diào)整以及跨國藥企對中國研發(fā)及應(yīng)用市場的日益重視，近年來，越來越多的藥物臨床試驗在中國大陸開展。同時，審批手續(xù)復(fù)雜，審批過程緩慢一直被國內(nèi)外制藥企業(yè)所詬病，加快創(chuàng)新藥審評速度的呼聲[1]，促使國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)通過改進審批程序提高審批效率[2]。藥物臨床試驗的另一個審批環(huán)節(jié)就是各個藥物臨床試驗機構(gòu)的倫理審批，是否正如國內(nèi)外藥企抱怨和很多業(yè)內(nèi)人士認為的，倫理審批的緩慢成為了制約臨床試驗進度的瓶頸[3-4],在倫理審批的環(huán)節(jié)中是否還有可以改進以提高審批效率的環(huán)節(jié)？

為了解答上述問題，筆者回顧并分析了2014年1月1日至2015年4月1日在我院藥物臨床試驗倫理委員會審查并拿到批件的99項藥物臨床試驗項目。

1 材料、對象與方法

1.1項目

2014年1月1日至2015年4月1日，在本倫理委員會審查并拿到批件的藥物臨床試驗項目共102項，其中一個項目，本倫理委員會的審查早于CFDA審查，故需要等待CFDA批件，另有兩個項目審查期間申辦方提出對方案進行重大修改，需重新審查。這三個項目因特殊原因延長了審查時間，從本研究中剔除，故本研究共回顧性分析了99項審查項目。

1.2 時間

根據(jù)我院的倫理審查流程(圖1)，從倫理審查的原始文件中分別提取了項目材料遞交立項的日期、預(yù)審期間兩名主審委員分別完成審查意見日期、修改后再次遞交日期及主審委員完成復(fù)審意見日期(需兩次以上預(yù)審的項目)、同意上會日期、會議審查日期、修改內(nèi)容遞交日期、修改內(nèi)容審查完成日期、倫理委員會批準日期等。根據(jù)收集到的日期信息，計算倫理審查各個環(huán)節(jié)的耗時情況。

圖1 倫理審查流程及耗時分布

審查總耗時：從項目遞交立項至頒發(fā)批件所需天數(shù)。

會議審查項目耗時包括三個部分：預(yù)審耗時(從項目立項至同意上會所需天數(shù))、等待上會耗時(從同意上會至?xí)h審查所需天數(shù))、會議批準耗時(會議審查至倫理委員會批準所需天數(shù))。

預(yù)審耗時：項目在預(yù)審階段所需的時間主要為兩位主審委員分別對項目進行審查的天數(shù)及申辦方與研究者針對預(yù)審意見進行修改的天數(shù)。

會議批準耗時：會議審查后審查結(jié)果為同意的項目可直接獲得批準件，會議批準耗時為0天。修改后同意的項目需等待申辦方與研究者進行修改，期間少數(shù)項目還可能需經(jīng)過多次修改，會議批準耗時為申辦方與研究者針對會議審查意見進行修改的天數(shù)及倫理委員會對修改內(nèi)容進行審查的天數(shù)。

快速審查項目耗時：從項目立項至獲得批準所需天數(shù)，包括倫理委員會審查耗時(兩位主審委員分別對項目進行審查的天數(shù))，申辦方修改耗時(申報方與研究者就審查意見進行修改所需天數(shù))。

各方耗時比例：會議審查項目的耗時中，倫理委員會所需的時間為兩位主審委員的初次預(yù)審、第二次以后的預(yù)審(如果需要)、等待上會及會議審查后對修改意見的審查所需時間的總和。申辦方所需的時間為每次預(yù)審意見的修改與會議審查意見的修改所需時間的總和。快審項目的耗時中，倫理委員會所需的時間為兩位主審委員的初次預(yù)審及第二次以后的預(yù)審(如果需要)，申辦方所需的時間為每次預(yù)審意見的修改時間。

本研究中所用時間均根據(jù)自然日計算。

2 結(jié)果

2.1 項目一般情況

類別：化學(xué)藥物76項，生物制品21項，中藥/天然藥物2項。期別：Ⅰ期試驗24項，Ⅱ期13項，Ⅲ期55項，Ⅳ期7項。創(chuàng)新藥：1.1類新藥20項，國際多中心35項。審查方式：會議審查76項，快速審查23項。

2.2 審查時間

2.2.1 基本耗時情況。

在99個項目中，審查總時間最短2天，最長217天，平均43.7天，中位數(shù)為35天。在一個月內(nèi)完成審查的項目占40%，80%項目在2個月內(nèi)完成倫理審查，僅有6項歷時超過3個月。

對于會議審查，上會后直至拿到批件所花費的時間最多，其次為預(yù)審，耗時分別占審查總耗時的53.6%和26.9%(表1)，而等待上會所需的時間最少，平均為8.7天(表2)。

表1 倫理審查耗時情況

表2 會議審查項目預(yù)審、等待上會、會議批準耗時分布

快速審查項目耗時最短2天，最長123天，平均40天拿到批件。

2.2.2 預(yù)審耗時。

我院實行兩名委員先后預(yù)審的制度，兩名委員用于審查的平均時間分別為2.3天和2.1天。倫理委員會在預(yù)審時耗時僅占審查總時間的1/10。

25個上會直接獲得批準的項目中有16個修改過預(yù)審意見，平均的意見數(shù)為3.5條。

2.2.3 反復(fù)修改項目耗時情況。

在我們分析的99個項目中，在預(yù)審環(huán)節(jié)，經(jīng)過兩次以上修改的項目，平均預(yù)審時間為33.56天，而僅有一次或無修改的項目平均預(yù)審時間為8.28天。在會議審查的76個項目中，經(jīng)過兩次以上修改的項目，在預(yù)審、會議批準及審查總耗時均明顯高于僅有一次或無修改的項目(表3)。

表3 反復(fù)修改對審查耗時的影響

所有項目包含會議審查及快速審查，快審無需會議審查，沒有會議批準耗時*p<0.05,**p<0.01

2.2.4 時間比：倫理委員會 vs.申辦方。

對于會議審查項目，倫理委員會耗時總和為1264天，申辦方及研究者耗時總和為2140天，兩者之間的比例為1∶1.69。對于快審項目，倫理委員會耗時總和為191天，申辦方及研究者耗時總和為728天，這兩者之間的比例為1∶3.8。綜合兩種審查方式，申辦方在倫理審查過程中所消耗的時間約占審查總耗時的2/3。而對于會議審查項目，一半以上的時間用于會議批準耗時中，其中倫理委員會審查的時間只占14.4%；在預(yù)審耗時中，36.9%為倫理委員會所消耗(包括其中9個項目進行了2次或2次以上的預(yù)審)，其余63.1%的時間是申辦方與研究者用于根據(jù)預(yù)審意見進行修改的時間。

3 討論

目前，國內(nèi)外均未有很好的量化指標(biāo)用于倫理委員會質(zhì)量的評估[5]，評價倫理委員會最常用的指標(biāo)是審查效率，即倫理審查的速度[6]。本研究顯示倫理審查總時間平均為43.7天，與國外的同類研究耗時相當(dāng)[7]。倫理審查環(huán)節(jié)眾多，涉及研究者、申辦方及倫理委員會。我們發(fā)現(xiàn)在各個環(huán)節(jié)中，上會進行審查直至拿到批件所需時間最長，等待上會的時間最短。預(yù)審是會前審查環(huán)節(jié)，通過有效的預(yù)審可以提高審查效率。由于申辦方需要大量時間就倫理委員會的審查意見進行方案和知情同意書的修改，因此，反復(fù)修改的項目耗時明顯高于一次性修改合格或不需修改的項目，故而，反復(fù)修改也是倫理審查耗時比較多的一個重要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)倫理審查速度緩慢并不單純是倫理委員會的責(zé)任，在審查的多個環(huán)節(jié)中，申辦方用時遠遠大于倫理委員會用時。在新藥審批的眾多環(huán)節(jié)中，申辦方和研究者常常會認為倫理委員會審批速度緩慢制約藥物臨床試驗的進度[8]。我們的研究結(jié)果提示，在倫理委員會審查的各個環(huán)節(jié)中，會議審查后至拿到批件所需的時間最長，超過倫理審查的其他環(huán)節(jié)耗時的總和。而在這一環(huán)節(jié)中，85.6%的時間并不是被倫理委員會消耗的，而是申辦方及研究者根據(jù)審查意見進行修改所需的時間?？傮w而言，在倫理審查的總時間中，申辦方及研究者所占比例是倫理委員會的1.69～3.8倍，說明提高審查效率不單純是倫理委員會的職責(zé)，申辦方和研究者也須采取措施。

減少反復(fù)修改將有助于提高倫理審查效率。在倫理審查的各個環(huán)節(jié)中，預(yù)審和上會后至拿到批件所消耗的時間最多，而在這兩個主要的耗時環(huán)節(jié)中，都存在一些項目需要反復(fù)多次修改才能獲得通過，從而大大增加了審查所需的時間。因此從這一環(huán)節(jié)入手進行改進有可能成倍地提高審查效率，減少項目的反復(fù)修改無疑可以使得倫理審查的程序更加省時、高效，但需要倫理審查的各參與方共同努力。

有效的預(yù)審，將通過會前修改的方式，最大限度地減少會后修改，從而縮短審查時間。既往的經(jīng)驗顯示倫理審查時增加了預(yù)審的環(huán)節(jié)，并不會影響審查的效率反而是加快審查的途徑之一[9]，我們的研究顯示，每位主審委員審查所用的時間平均約為2天，倫理委員會在這個環(huán)節(jié)耗時僅占所有審查耗時的1/10。同時，通過預(yù)審，可以在等待上會的時間內(nèi)根據(jù)主審委員的意見進行修改，大大提高上會的一次通過率，節(jié)省會議批準時間，說明有效的預(yù)審可以提高審查效率。

國內(nèi)大多數(shù)有例行會議審查制度的倫理委員會，會議審查通常為每月一次[10]，我們的調(diào)查顯示等待上會時間平均8.7天，最長為30天，表明在我院預(yù)審?fù)ㄟ^的項目都能安排在最近的一次會議上進行審查，不存在項目積壓的問題。

基于本研究中發(fā)現(xiàn)的影響倫理審查速度的因素，目前可能幫助提高倫理審查效率的對策與方法也無疑涵蓋倫理審查的不同階段、涉及倫理委員會、研究者和申辦方。首先，針對倫理委員會，在預(yù)審階段參與預(yù)審工作的主審委員的審查經(jīng)驗非常重要，這需要倫理委員會不斷加強自身建設(shè)，提高委員的審查能力。另外，倫理委員會應(yīng)合理安排審查工作，特別是在預(yù)審階段，兩名主審委員如果能同時審查而不是先后審查，則可以進一步縮短預(yù)審階段的審查時間，從而提高審查效率。

對于會議審查，倫理委員會應(yīng)盡可能做到：①及時安排會議，不要出現(xiàn)項目積壓。會后及時反饋審查意見。②利用好會上主要研究者答辯的環(huán)節(jié)，與主要研究者進行充分的溝通與交流，明確告知倫理委員會的疑問，仔細傾聽研究者對這些疑問的回答，以期通過在會上有效的溝通杜絕不必要的修改意見。

為了減少反復(fù)修改，倫理委員會應(yīng)該做到：①在給出書面意見時應(yīng)該盡可能的詳盡、清晰、一次性提出所有修改意見，多提出建設(shè)性的意見以利于申辦方及研究者進行及時、準確的修改；②當(dāng)審查意見多且復(fù)雜，或是主審委員對較多內(nèi)容存在疑問時，不妨同研究者進行當(dāng)面交流，完整、準確地將修改意見傳達給研究者同時也能及時通過面談解決一些疑問，避免書面的文件往來。

另一方面，研究者與申辦方也應(yīng)更為積極地配合倫理委員會的工作，應(yīng)該做到：①及時查閱審查意見，②對審查意見充分理解后再做修改或說明，③研究者與申辦方之間加強溝通，避免不必要的時間耽擱，④申辦方在遞交之前做好充分準備，不要因文件準備的不充分或文字上的低級錯誤無謂地增加審查次數(shù)。盡量減少人員流動性、強化經(jīng)辦人員的責(zé)任心、還應(yīng)盡可能優(yōu)化內(nèi)部的辦事流程，以減少在申辦方內(nèi)部的時間消耗。加強與研究者及倫理委員會的溝通，明確倫理委員會的要求，減少不必要的反復(fù)修改，⑤申辦方需要以更積極的態(tài)度對待倫理委員會的意見，不能敷衍倫理委員會，當(dāng)面對倫理委員會的審查意見時，應(yīng)當(dāng)慎重考慮，可以遵照意見修改的及時修改，不能修改的意見應(yīng)說明理由。

綜上所述，倫理審查的過程存在多個環(huán)節(jié)，倫理委員會、研究者和申辦方在倫理審查的過程中各自承擔(dān)著不同的職責(zé)，對倫理審查耗時有著不同的影響。因此，只有各方各盡其責(zé)、加強溝通，才能真正有效地提高倫理審查效率、促進創(chuàng)新藥的研發(fā)，使新藥盡早惠及廣大患者。

[1] 高軍，許方霄. 國內(nèi)藥品審評速度亟待加快[J].首都醫(yī)藥, 2014(7):31.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告(2015年第230號) [A/OL].(2015-11-11)[2016-02-16]. http://www.sfda.gov.cn.

[3] 梁偉雄.藥物臨床試驗中不同倫理審查模式的比較[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2014, 27(3): 330-332.

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[10] 蔡昱，張金鐘，陸于宏，等.天津市倫理委員會現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2013, 34(5A): 29-32.

〔修回日期 2016-02-20〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Analysis of Factors Affecting the Speed of Ethic Review

BAIHua,SUNYan,SONGYajing,GUANShuxia,WANGHuanling

(ClinicalPharmacologyResearchCenter,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100032,China,E-mail:baih@pumch.cn)

Objective：To explore the possible methods to improve the efficiency of ethical review by analysis of the time consumptions about the drug clinical trials program in different sections of ethical review. Methods: Time consumption data in the review procession were collected from 99 trials that were approved by the Clinical Trial Ethical Review Committee of Peking Union Medical College Hospital (PUMCH). The review included both convened meeting and expedited review. Results: The average time of review for convened meeting and expedited review were 43.7 and 40 days, respectively. 40% of the reviews completed in 1 month, most reviews were done in 2 months. Among all the sections of review, the longest part which took 53.6% of the whole review time was from convened meeting until getting the approval. The average review time for the pre-reviews was 2.1 to 2.3 days. During the ethical review, sponsors and investigators consumed much longer time than ethics committee. For convened meeting and expedited review, the time consumed by sponsors was 1.69 and 3.8 times to the time consumed by ethic committee, respectively. Conclusion: During the ethical review, each one of sponsor, investigator and ethical committee should take its responsibility to enhance the communication and improve the efficiency of ethical review.

Ethical Review; Clinical Trials; Researchand Development of Innovative Drugs; Ethics Committee

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.03.30

R-052

A

1001-8565(2016)03-0465-04

2015-12-31〕